Тактика терапии при острых кишечных инфекциях у детей

Острые кишечные инфекции (ОКИ) — актуальная проблема педиатрической практики. Приведены результаты сравнительного исследования по оценке эффективности и безопасности пробиотика метаболического типа у детей с ОКИ, в том числе у пациентов с отягощенным прем

Acute intestinal infections (AII) is a topical issue of pediatric practice. The results of comparative study on estimation of efficiency and safety of metabolic type probiotic in children with AII were given, including patients with aggravated pre-morbid background of allergic pathology.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) по-прежнему являются актуальной проблемой педиатрической практики. Ежегодные отчеты Роспотребнадзора об инфекционных и паразитарных заболеваниях, зарегистрированных в Российской Федерации, наглядно демонстрируют, что среди острых кишечных инфекций как установленной, так и неустановленной этиологии на долю пациентов детского возраста приходится от 59% до 80% всех выявленных случаев инфекции [1].

Базисная терапия ОКИ включает в себя диетотерапию, проведение регидратации (оральной или парентеральной в зависимости состояния пациента), назначение сорбентов, противовирусных или антибактериальных препаратов по показаниям. При этом как в отечественной, так и в зарубежной литературе неоднократно подчеркивалось значение пробиотических лекарственных средств при ОКИ, применение которых патогенетически и клинически оправдано в как можно более ранние сроки. В представленном в 2010 году метаанализе приведены результаты 63 рандомизированных контролируемых клинических исследований и наглядно продемонстрировано, что использование пробиотиков достоверное уменьшает продолжительность диареи и сокращает частоту стула. Следует подчеркнуть, что ни в одном из приведенных исследований не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с исследуемыми пробиотическими препаратами [2]. Поэтому применение пробиотиков при ОКИ у детей в настоящее время не вызывает сомнений у большинства специалистов, а в соответствии с принципами доказательной медицины относится к самому высокому уровню доказательности — А [3].

Однако проблема выбора собственно препарата, с доказанной эффективностью при ОКИ у детей, остается актуальной до настоящего времени. Это было подчеркнуто и в Меморандуме рабочей группы ESPGHAN в 2014 г., когда большинство специалистов сошлось во мнении, что оценивать нужно штамм-специфичные эффекты, а не коммерческие формы пробиотических лекарственных средств. В ходе работы данной рабочей группы был проведен анализ рандомизированных клинических, в том числе плацебо-контролируемых, исследований различных штаммов пробиотиков, которые использовались в терапии ОКИ у детей, и было проведено разделение всех изученных пробиотических штаммов на три группы.

1. Пробиотики с положительной рекомендацией.
2. Пробиотики с недостаточными доказательствами об их эффективности.
3. Пробиотики с отрицательной рекомендацией [4].

Пробиотическими штаммами, которые рекомендованы рабочей группой ESPGHAN в составе комплексной терапии ОКИ у детей, являются: Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri штамм DSM 17938 (исходный штамм ATCC 55730).

В группу пробиотиков с недостаточными доказательствами об их эффективности при ОКИ у детей отнесены Bifidobacterium lactis Bb12, Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus acidophilus, Bacillus clausii. При этом специалисты рабочей группы ESPGHAN считают целесообразным продолжение изучения данных штаммов, так как отсутствие достаточной доказательной базы по их эффективности в настоящее время не исключает, что в будущем клинические исследования позволят отнести их к первой группе пробиотических штаммов.

В группу не рекомендованных к применению в педиатрической практике пробиотических штаммов относен Enterococcus faecium (штамм SF68). Следует отметить, что в данном меморандуме была показана эффективность данного штамма при ОКИ, подтвержденная клиническими исследованиями (4 рандомизированных контролируемых клинических исследования с общим число участников 333 человека). Но проведенные in vitro исследования показали, что штамм Enterococcus faecium SF68 может быть реципиентом генов устойчивости к ванкомицину [5], что было расценено специалистами ESPGHAN как низкий уровень безопасности [4].

Приведенный специалистами ESPGHAN анализ эффективности пробиотической терапии ОКИ включал в себя и изучение данных клинических исследований термически инактивированного штамма Lactobacillus acidophilus LB, который к собственно пробиотикам, как живым микроорганизмам с заданными полезными свойствами, формально отнесен быть не может. Данный тип препаратов нельзя расценивать и как пребиотики — препараты немикробного происхождения, способные оказывать позитивный эффект на организм хозяина через селективную стимуляцию роста или усиления метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника [6], но их можно отнести к пробиотическим лекарственным средствам метаболитного типа.

Эффективность термически инактивированного штамма Lactobacillus acidophilus LB была подтверждена систематическим обзором, в котором были проанализированы результаты четырех рандомизированных клинических исследований у 305 детей с ОКИ в возрасте от 1 до 48 месяцев, которые получали данный вид препарата в дозах минимум по 5 × 10 10 КОЕ/сут в течение 48 часов и максимум по 9 × 10 10 КОЕ/сут в течение 4–5 дней [7]. Одно исследование было выполнено в Европе (Франция), остальные были выполнены за пределами Европы (Эквадор, Перу и Таиланд). Данные исследования показали, что использование в составе комплексной терапии термически инактивированного штамма Lactobacillus acidophilus достоверно сокращает продолжительность диареи по сравнению с плацебо. Это позволило авторам отнести данный тип пробиотического лекарственного средства — термически инактивированный штамм Lactobacillus acidophilus LB — к группе пробиотиков с положительной рекомендацией [4].

К пробиотикам метаболического типа, зарегистрированным в нашей стране, относится препарат Хилак форте, который содержит беззародышевые водные субстраты продуктов обмена веществ таких штаммов, как Escherichia coli DSM 4087, Streptococcus faecalis DSM 4086, Lactobacillus helveticus DSM 4183, Lactobacillus acidophilus DSM 4149.

Проведенные ранее многочисленные исследования препарата Хилак форте убедительно показали его высокую эффективность в терапии ОКИ: купирование интоксикации, диспепсии, нормализацию стула, восстановление микрофлоры желудочно-кишечного тракта, уменьшение выраженности воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки [8, 9]. Однако вопросы тактики терапии ОКИ с использованием пробиотиков метаболитного типа остаются дискутабельными.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность и безопасность препарата Хилак форте в терапии острых кишечных инфекций у детей, в том числе у пациентов с отягощенным по аллергической патологии фоном.

Под наблюдением находилось 175 детей в возрасте от 1 месяца до 7 лет, больных ОКИ и госпитализированных в профильный стационар (Детская инфекционная больница № 5 г. Москвы) в 2009–2011 гг. Критериями включения пациентов в исследование были установленный диагноз ОКИ, ранние сроки поступления в стационар (в первые 72 часа от начала заболевания), а также подписание родителями добровольного информированного согласия.

Пациенты с отягощенным преморбидным фоном по соматическим заболеваниям центральной нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной, иммунной, мочевыводящей и других систем, а также ВИЧ-инфекцией, туберкулезом в исследовании не участвовали.

Выборка пациентов осуществлялась методом сплошного скрининга среди пациентов, госпитализированных в стационар, имевших характерные проявления ОКИ (лихорадка ≥ 37,5 °С, частый, жидкий стул, рвота, боли в животе, урчание по ходу кишечника и т. п.).

Рандомизация всех пациентов осуществлялась случайным образом. Все дети были разделены на 6 групп (табл. 1).

В группах 2а и 3а основными аллергическими заболеваниями были атопический дерматит (86,7 ± 3,4% и 85,7 ± 3,5% соответственно), а также бронхиальная астма (13,3 ± 3,4% и 14,3 ± 3,5% соответственно).

Группы были сопоставимы между собой по всем основным характеристикам: по полу (соотношение мальчики/девочки в группе 1 16/11 человек, в группе 2 — 21/15 детей, в группе 3 — 20/24 больных, в группе 1а — 10/8, в группе 2а — 9/6, в группе 3а — 19/16 пациентов, возрасту пациентов, срокам поступления в стационар (2,6 ± 0,5; 2,9 ± 0,3; 2,2 ± 0,3; 2,6 ± 0,5; 2,4 ± 0,3; 2,7 ± 0,2 суток соответственно), а также проводимой комплексной терапии (энтеросорбенты, растворы для пероральной регидратации, по показаниям парентеральная регидратация, антибактериальные препараты и симптоматические средства).

Также группы были сопоставимы между собой по формам тяжести основного заболевания (рис. 1 и 2).

Все пациенты сравниваемых групп находились под ежедневным врачебным наблюдением. Критериями эффективности были средние длительности симптомов основного заболевания в сутках (лихорадка, интоксикация, рвота, диарея), частота развития патологии сердечно-сосудистой системы (инфекционная кардиомиопатия), аллергических реакций, патологии мочевыводящей системы, ЛОР-органов, органов гепатобилиарной системы (стаж желчи в желчном пузыре, реактивные изменения стенки желчного пузыря по данным УЗИ) и поджелудочной железы (реактивные изменения паренхимы, реактивные панкреатиты по данным УЗИ), а также расчет индекса аллергизации на основании данных гемограммы [9].

Математическую обработку данных осуществляли с помощью программы Microsoft Excel, которая включала в себя определение процентного выражения ряда данных (%), средней арифметической (М), стандартной ошибки среднего арифметического (m), медианы выборки, разброса выборки (максимальное и минимальное значения). Достоверность разности между показателями проводилась с использованием t-критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при р 0,05.

Среди основных симптомов острой кишечной инфекции во всех группах сравнения при манифестации болезни наиболее часто отмечали повышение температуры тела, наличие симптомов интоксикации, рвоты и жидкого стула.

Длительность лихорадочной реакции и интоксикационного синдрома в основных группах сравнения (рис. 3) и группах сравнения у пациентов с отягощенным преморбидным фоном по аллергической патологии (рис. 4) достоверно не отличалась.

Однако скорость купирования таких симптомов, как рвота и диарея, была достоверно меньше у пациентов, в терапии которых пробиотики (метаболитный пробиотик Хилак форте и живые штаммы) не использовались (группа 2). При этом достоверных различий по длительности данных клинических симптомов между группами 1 и 3, т. е. получавших пробиотики разных классов, получено не было.

Как видно из рис. 4, аналогичные данные были получены по срокам купирования диареи у пациентов с аллергической патологией. В группе 3а (дети с аллергической патологией, в терапии которых Хилак форте не использовался) зарегистрировано достоверно более длительное сохранение диарейного синдрома. Следует отметить, что достоверных различий по длительности рвоты у пациентов с аллергическими заболеваниями, как получавших, так и не получавших Хилак форте, получено не было. Однако сроки купирования данного симптома у пациентов без аллергических заболеваний были более продолжительными (рис. 4).

Эксикоз является одним из ведущих патогенетических синдромов, развивающихся при ОКИ у детей, и может представлять серьезную угрозу для них. Достоверных различий по частоте и степени выраженности эксикоза между основными группами получено не было (табл. 2).

Однако у пациентов с аллергической патологией, у которых дегидратация развивалась достоверно чаще, чем у пациентов без аллергии (р р > 0,05) к большей частоте в группе пациентов с аллергической патологией, которым Хилак форте не назначался, по сравнению с теми, в терапии которых данный препарат использовался.

Сравнительная оценка частоты развития патологии сердечно-сосудистой системы (инфекционная кардиомиопатия), патологии мочевыводящей системы достоверных различий в группах 1а–3а не выявила (табл. 4).

Оценка безопасности (не было выявлено нежелательных явлений, изменений показателей жизнедеятельности, уровень развития аллергических реакций не превышал популяционный и проч.) показала высокий профиль безопасности использования исследуемого препарата Хилак форте.

Таким образом, проведенное нами исследование наглядно продемонстрировало, что использование в составе комплексной терапии пробиотика метаболитного типа Хилак форте позволяет купировать в более ранние сроки основные симптомы острых кишечных инфекций у детей (рвота, диарея), снижает риск развития таких тяжелых проявлений ОКИ, как эксикоз, у пациентов с отягощенным по аллергической патологии фоном и снижает риск развития аллергических реакций не только в общей популяции, но и избирательно у пациентов с хронической аллергической патологией. Полученные данные позволяют говорить о целесообразности использования метаболического пробиотика Хилак форте в комплексной терапии ОКИ у детей.

Рекомендуемой схемой терапии пробиотиком метаболитного типа Хилак форте является назначение его до или во время приема пищи, разбавляя небольшим количеством жидкости (за исключением молока), 3 раза в сутки в дозах для взрослых по 40–60 капель на 1 прием, детям — по 20–40 капель, детям первого года жизни — по 15–30 капель.

Литература

А. А. Плоскирева 1 , кандидат медицинских наук
Е. А. Горелова

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Острые кишечные инфекции (ОКИ) сохраняют свою значимость для клинической практики. Ведущими патогенетическими синдромами при ОКИ являются обезвоживание, дестабилизация системы микробиоценоза и снижение протективных свойств муцинового слоя слизистой оболочки кишки. В статье представлены основные подходы к оценке степени выраженности дегидратации и ее коррекции, показаны место пробиотиков в терапевтической тактике и критерии выбора штаммов. Наиболее оправданным в терапии синдрома дегидратации у детей является использование растворов со сниженной осмолярностью. Пробиотическая терапия должна начинаться в как можно более ранние сроки от начала заболевания и включать в себя рекомендованные международным сообществом штаммы пробиотиков. Цитомукопротективная терапия с использованием препарата желатина таннат (Адиарин ® ) показала свои эффективность и безопасность и может быть рекомендована в составе комплексной патогенетической терапии ОКИ у детей.

Ключевые слова: острые кишечные инфекции, диарея, дегидратация, пробиотик, цитомукопротективная терапия, желатина таннат, Адиарин ® .

Для цитирования: Плоскирева А.А., Горелов А.В. Патогенетическая терапия острых кишечных инфекций у детей: комплексный подход. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;8(II):79-82.

Pathogenetic therapy of acute intestinal infections in children: integrated approach
A.A. Ploskireva 1 , A.V. Gorelov 1,2

1 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow
2 Sechenov University, Moscow

Acute intestinal infections (AII) remain important for clinical practice. The leading pathogenetic syndromes in AII are: dehydration, destabilization of the microbiocenosis system and reduction of the protective properties of the intestinal mucosa mucin layer. The article presents the main approaches of evaluation of the dehydration severity and its correction, it shows the place of probiotics in therapeutic tactics and the selection criteria of strains. The most justified in the treatment of dehydration syndrome in children is the use of solutions with reduced osmolarity. Probiotic therapy should begin as early as possible after the onset of the disease and include strains of probiotics recommended by the international community. Cytomucoprotective therapy with the use of gelatin tannate (Adiarin ® ) has shown its efficacy and safety and can be recommended as part of an integrated pathogenetic therapy of acute intestinal infections in children.

Key words: acute intestinal infections, diarrhea, dehydration, probiotics, cytomucoprotective therapy, gelatin tannate, Adiarin ® .
For citation: Ploskireva A.A., Gorelov A.V. Pathogenetic therapy of acute intestinal infections in children: integrated
approach // RMJ. Medical Review. 2018. № 8(II). P. 79–82.

Статья посвящена особенностям патогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей. Наиболее оправданным в терапии синдрома дегидратации у детей является использование растворов со сниженной осмолярностью. Пробиотическая терапия должна начинаться в как можно более ранние сроки от начала заболевания и включать в себя рекомендованные международным сообществом штаммы пробиотиков.

Синдром обезвоживания является ведущим патогенетическим синдромом при ОКИ у детей, играющим определяющую роль в тяжести заболевания и угрожающим развитием неблагоприятного исхода. Поэтому особую значимость для практического здравоохранения приобретают оперативность и правильность оценки степени дегидратации у ребенка, больного ОКИ [1].
Развитие синдрома дегидратации требует от врача принятия незамедлительных мер по возмещению потерь жидкости, солей и увеличению буферной емкости крови. Наиболее физиологичной и менее травматичной для ребенка терапевтической тактикой в педиатрической практике является проведение оральной регидратации [2], которую необходимо организовать в как можно более ранние сроки от момента заболевания ребенка и проводить двухэтапно:
1-й этап — восполнение водно-электролитных потерь, произошедших до момента обращения за медицинской помощью (назначение суммарного количества жидкости 50–80 мл/кг в течение 6 ч);
2-й этап — текущая регидратация, задачей которой является восполнение потерь жидкости и электролитов в ходе течения инфекционного процесса (назначение 80–100 мл/кг жидкости); длительность 2-го этапа — до момента выздоровления или появления показаний для парентеральной коррекции обезвоживания [3].

В настоящее время рекомендованными для оральной регидратации при ОКИ у детей являются растворы со сниженной осмолярностью (245 мОсм/л; 75 мэкв/л натрия и 75 мэкв/л глюкозы). Принципиальным отличием гипоосмолярных формул для оральной регидратации является то, что у предыдущих растворов осмолярность была выше по сравнению с плазмой крови, что не способствовало уменьшению объема каловых масс при диарее и могло приводить к развитию гипернатриемии. В 2001 г. Seokyung Hahn провел метаанализ 15 рандомизированных клинических исследований (РКИ), выполненных в различных странах мира, который показал, что применение растворов для оральной регидратации со сниженной осмолярностью оптимизирует всасывание воды и электролитов в кишечнике в большей степени, чем использование гиперосмолярных растворов, и является безопасным [4].
Применение гипоосмолярных формул входит в рекомендации международного уровня и основывается на многочисленных исследованиях, подтверждающих их безопасность и эффективность, в т. ч. у детей раннего возраста [5–8].
Проведение оральной регидратации наиболее целесообразно с использованием готовых форм растворов, что позволяет избежать ошибок в процессе приготовления растворов и обеспечить quantum satis в зависимости от конкретной клинической ситуации.

К числу новых патогенетических подходов к терапии ОКИ относится использование препаратов, обладающих цитомукопротективным действием. Одним из таких препаратов является желатина таннат (Адиарин ® ). В ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора было проведено исследование цитомукопротективных свойств желатина танната на примере биологической модели (мыши).
В исследовании было показано, что желатина таннат значительно уменьшает выраженность деструкции муцинового слоя, вызванной ОКИ, что свидетельствует о его цитомукопротективных свойствах. Так, анализ отпечатков слизистой оболочки кишки подопытных животных на стекле, выполненных на 7-е сут наблюдения, продемонстрировал наличие выраженной дестабилизации муцинового слоя на фоне вирусной ОКИ у животных опытной группы (рис. 1).


Как видно из рисунка 1, у интактных животных отпечаток является однородным, у животных группы вирусного контроля (LD70), которым не проводилось никаких лечебных мероприятий, отпечаток слизистой оболочки кишечника характеризуется деструкцией муцинового слоя, у животных экспериментальных групп, в терапии которых использовались желатина таннат и диоктаэдрический смектит, отпечатки слизистой оболочки демонстрируют сходные c данными интактных животных результаты (сохранение сплошного характера слизистого слоя), что свидетельствует о наличии цитомукопротективного действия у изучаемых лекарственных средств [17, 18].

В ходе проспективного открытого сравнительного РКИ эффективности и безопасности противодиарейного средства желатина танната 250 мг (Адиарин ® ) у детей, больных ОКИ, по сравнению со стандартной терапией было показано, что начиная со 2 сут болезни (через 24 ч от начала терапии) и до 5-го дня болезни в основной группе (желатина таннат 250 мг) отмечалось достоверное снижение интегрального индекса клинических симптомов — показателя, позволяющего комплексно оценить состояние больного и учитывающего наличие и степень выраженности всех основных клинических проявлений ОКИ у детей. Клиническая эффективность желатина танната выражалась в сокращении сроков и частоты диареи, уменьшении длительности и выраженности лихорадки, купировании симптомов поражения нервной системы и явлений дизурии, достоверно значимом сокращении сроков купирования симптомов эксикоза [18].
В зарубежных клинических исследованиях желатина таннат также доказал свою эффективность, в т. ч. и в педиатрической практике [19, 20]. В частности, в Испании было проведено исследование, включавшее 239 пациентов с ОКИ.
В исследование были включены дети в возрасте от 3 мес. до 12 лет, больные ОКИ в течение не более 72 ч и имеющие частый жидкий стул более 3 раз в сутки. Все пациенты были разделены на две группы: основную группу составили дети, в терапии которых наряду с оральной регидратацией применялся желатина таннат (97 детей), группу сравнения – больные, в лечении которых использовалась только оральная регидратация (114 детей). В ходе исследования были получены статистически значимое уменьшение частоты и улучшение характера стула у пациентов основной группы. Индекс уменьшения частоты стула (SDI) через 12 ч терапии снижался на 18% в группе сравнения и на 60% в основной группе (различия статистически значимы) [20].
Принцип действия желатина танната заключается в механической защите слизистой оболочки кишечника за счет образования пленки на поверхности слизистой оболочки кишки.
С фармакологической точки зрения данное средство обладает вяжущим, противовоспалительным и цитомукопротективным действием, при этом не оказывая влияния на микрофлору ЖКТ и моторику кишечника, что делает его препаратом выбора у детей, больных ОКИ.
Входящая в состав дубильная кислота (танин) — фенольное соединение растительного происхождения. Водные растворы танина образуют осадки с солями алкалоидов, растворами желатина и белков, солями тяжелых металлов, окислителями и кислотами. Вяжущее действие танина обусловлено способностью осаждать белки с образованием плотных альбуминатов, что при контакте со слизистой оболочкой проявляется образованием пленки. Патоморфологически при этом отмечаются локальный спазм сосудов, уменьшение секреции, уплотнение клеточных мембран, что проявляется снижением интенсивности воспалительного процесса. Действие танина на белки слизистой оболочки обратимо [21].
Проведенные исследования показали, что помимо механического вяжущего эффекта желатина таннат значительно уменьшает выраженность воспалительных процессов в кишке путем ингибирования высвобождения провоспалительных цитокинов: была показана способность подавлять in vitro высвобождение интерлейкина-8 и фактора некроза опухоли α из клеток кишечного эпителия, стимулированных липопротеидными комплексами, при этом не оказывая цитотоксического действия на данные клетки [22, 23].
В эксперименте желатина таннат при внесении его в среду эпителиальных клеток клеточной линии Caco-2, представляющих собой морфологические и биохимические аналоги энтероцитов в кишечнике и широко используемых для изучения функции ЖКТ, уменьшал адгезию E. coli и инвазию S. typhimurium [24].
Было показано, что, в отличие от лоперамида, применение желатина танната более безопасно, т. к. он не оказывает влияния на центральную нервную систему и моторику ЖКТ, не вызывает таких нежелательных явлений, как реактивный запор [25].
Комплексно подойти к патогенетической терапии ОКИ у детей позволяет серия препаратов Адиарин ® : Адиарин ® (желатина таннат), Адиарин ® Регидро, Адиарин ® Пробио. Первый содержит желатина таннат, оказывающий цитомукопротективное действие; второй является раствором для оральной регидратации, отвечающим всем современным требованиям к составу и осмолярности и в то же время характеризующимся оптимальными органолептическими свойствами, что является принципиально важным для педиатрической практики; а третий представляет собой пробиотический комплекс Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) и Bifidobacterium lactis (BB-12). Штамм LGG рекомендован при ОКИ у детей, а ВВ-12 ранее в клинических исследованиях демонстрировал эффективность не только при ОКИ, но и для профилактики антибиотик-ассоциированной диареи. Основными преимуществами данной серии препаратов являются возможность их использования у пациентов первого года жизни, наличие лекарственных форм, предназначенных для педиатрического применения (оптимальный объем, нейтральный вкус, формы в виде жидкости). Клиническая эффективность и безопасность препаратов Адиарин ® доказана исследованиями, проведенными как в нашей стране, так и за рубежом. Данные факты позволяют рассматривать серию препаратов Адиарин ® как комплексное решение для коррекции основных патогенетических нарушений при ОКИ у детей начиная с первых дней болезни.

Только для зарегистрированных пользователей

1Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва; 2Краевая детская инфекционная больница, Краснодар

1. Миндлина А.Я. Заболеваемость кишечными инфекциями в России. Вестник РАМН 2010; (11): 30–33.

2. Покровский В.И., Творогова М.Г., Шипулин Г.А. (ред.). Лабораторная диагностика инфекционных болезней. Справочник. М.: Бином, 2013. 648 с.

5. Szajewska H., Guarino A., Hojsak I., Indrio F. Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014; 58(4): 531–539.

6. Осидак Л.В., Дондурей. Е.А., Дриневский В.П. Острые вирусные инфекции с сочетанным поражением респираторного и желудочно-кишечного тракта у детей. Пособие для врачей. СПб, 2007. 90 с.

7. Горелов А.В., Усенко Д.В. Ротавирусная инфекция у детей (обзор литературы). Вопросы современной педиатрии 2008; 7(6): 78–84.

8. Michel A., FitzGerald R., Whyte D., Fitzgerald A., Beggan E., O'Connell N., Greally T. Norovirus outbreak associated with a hotel in the west of Ireland. Eurosurveillance 2007; 12 (Issue 7): 475–488.

9. Troeger H., Loddenkemper C., Schneider T., Schreier E., Epple H.J., Zeitz M. Structural and functional changes of the duodenum in human norovirus infection. Gut 2009; 58(8): 1070–1077.

10. Goodgame R. Norovirus gastroenteritis. Curr. Gastroenterol. 2006; 8(5): 401–418.

11. Donaldson E.F., Lindesmith L.C., Lobue A.D., Baric R.S. Norovirus pathogenesis: mechanisms of persistence and immune evasion in human populations. Immunol. Rev. 2008; 225: 190–211.

12. Горелов А.В., Усенко Д.В., Елезова Л.И. Комплексная терапия острых кишечных инфекций у детей. Лечащий врач 2008; (4): 94–95.

13. Vesicari T., Uhari M., Renko M. Impact and effectiveness of RotaTeq® vaccine based on 3 years of surveillance following introduction of a rotavirus immunization program in Finland. Pediatr. Inf. Dis. J. 2013; 32(12): 1365–1337.

14. Подколзин А.Т. Эпидемиологическая и клиническая характеристика острых кишечных инфекций вирусной этиологии в Российской Федерации. Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М., 2015.

15. Rockx B., De Wit M., Vennema H. Natural history of human calicivirus infection: a prospective cohort study. Clin. Infect. Dis. 2002; 35(3): 246–253.

16. Lopman B.A., Reacher M.H., Van Duijnhoven Y. Viral gastroenteritis outbreaks in Europe, 1995–2000. Emerg. Infect. Dis. 2003; 9(1): 90–96.

17. Горелов А.В., Дорошина Е.А., Подколзин А.Т. Место норовирусной инфекции в этиологической структуре острых кишечных инфекций у детей госпитализированных в стационар Москвы. Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М., 2009; 59–60.

18. Беляев Д.Л., Долгина Е.Н., Бабаянц А.А. Участие хронических микст-инфекций с вирусами группы герпеса в формировании тяжелого синдрома смешанных инфекций микробно-вирусной этиологии. Российский аллергологический журнал 2008; (4) вып. 1: 41–42.

19. Гюлазян Н.М. Клинико-патогенетическое значение бактериальных токсинов в развитии особенностей течения острых кишечных инфекций. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2009.

20. Мескина Е.Р. Оптимизация тактики применения иммунобиологических препаратов в лечении острых кишечных инфекций у детей. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2013.

21. Бабик Р.К. Клинико-иммунологические особенности острых кишечных инфекций у детей. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М, 2013.

22. Григорович М.С. Исходы острых кишечных инфекций у детей, факторы их определяющие, и оптимизация путей реабилитации. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2012.

23. Blutt S.E., Kirkwood C.D., Parreno V. Rotavirus antigenemia and viremia: a common event? Lancet 2003; 362: 1445–1449.

24. Fischer T.K., Ashley D., Kerin T. Rotavirus antigenemia in patients with acute gastroenteritis. J. Infect. Dis. 2005; 192: 913–919.

25. Тихомирова О.В., Бехтерева М.К., Раздьяконова И.В., Ныркова О.И. Вирусные диареи у детей: особенности клинической картины и тактика диетической коррекции. Вопросы современной педиатрии 2009; 8(1): 98–103.

26. Ramig R.F. Systemic rotavirus infection. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2007; 5(4): 591–612.

27. Усенко Д.В. Острые кишечные инфекции у детей с атопическим дерматитом: клинико-иммунологические особенности, тактика терапии и реабилитации. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2013.

28. Ющук Н.Д., Мартынов Ю.В., Кухтевич Е.В., Гришина Ю.Ю. Эпидемиология инфекционных болезней. Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 495с.