Стимфорте при герпесвирусной инфекции

При острой герпесвирусной инфекции в пораженных вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) органах мышей при введении Стимфорте (100 или 250 мкг/мышь) наблюдается усиление протеазной активности и появляются значительные количества гранзима B, следовательно, действие препарата направлено на активацию клеток-киллеров, играющих чрезвычайно важную роль в подавлении инфекции ВПГ-1. Несмотря на то что введение Стимфорте (100 мкг/мышь) интактным мышам индуцирует продукцию интерферона β (ИФН-β) и не влияет на продукцию ИФН-λ, у зараженных ВПГ-1 животных после введения Стимфорте продукция ИФН-β в сыворотке крови, головном мозге и лёгких падает, а продукция ИФН-λ при введении 100 мкг/мышь Стимфорте достоверно растёт.

Борисова А.М., Алкеева А.Б., Саидов М.З. Роль системы естественной цитотоксичности в иммунопатогенезе рецидивирующей герпетической инфекции и влияние иммуномодуляторов на клинико-иммунологический статус. Иммунология. 1991; 12(6): 60-3

Melchjorsen J., Matikainen S., Paludan S.R. Activation and evasion of innate antiviral immunity by herpes simplex virus. Viruses. 2009; 1(3): 737-59.

Mossman K.L., Ashkar A.A. Herpesviruses and the innate immune response. Viral. Immunol. 2005; 18(2): 267-81.

Paladino P., Mossman K. L. Mechanisms Employed by Herpes Simplex Virus 1 to Inhibit the Interferon Response. J. Interferon Citokine Res. 2009; 29(9): 599-608.

Su C., Zhan G., Zheng C. Evasion of host antiviral innate immunity by HSV-1, an update. Virol. J. 2016; 13(1): 38.

Нестерова И.В., Ковалева С.В., Ломтатидзе Л.В., Кокова Л.Н. Интерферон альфа-2 в комплексной иммунотерапии хронического упорно рецидивирующего орофациального герпеса. Лечащий врач. 2011; (4): 22-5.

Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Нижний Новгород; 1997.

Ritz U., Seliger B. The transporter associated with antigen processing (TAP): structural integrity, expression, function, and its clinical relevance. Mol. Med. 2001; 7(3): 149-58

Хахалин Л.Н. Герпес: неизвестная эпидемия (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Смоленск: Фармаграфикс; 1997.

Мальдов Д.Г., Андронова В.Л., Балакина А.А., Ильичев А.В., Галегов Г.А. Влияние иммуномодулирующего препарата Стимфорте на гуморальный иммунный ответ при экспериментальной герпесвирусной инфекции. Вопросы вирусологии. 2016; 61(4): 172-5.

Мальдов Д.Г., Ильичев А.В., Лебединская Е.А., Фадеева Е.В., Лебединская О.В., Ахматова Н.К. и др. Действие Стимфорте на мононуклеарные лейкоциты и лимфоидные органы мышей на фоне введения циклофосфана. Медицинская иммунология. 2011; 13(2-3): 133-8.

Ступина Т.С., Пархоменко И.И., Балалаева И.В., Костюк Г.В., Санина Н.А., Терентьев А.А. Цитотоксические свойства нитрозильного комплекса железа сфенилтиилом. Известия Академии наук. Серия химическая. 2011; 60(7): 1464-9.

Melchjorsen J., Sirén J., Julkunen I., Paludan S.R., Matikainen S. Induction of cytokine expression by herpes simplex virus in human monocyte-derived macrophages and dendritic cells is dependent on virus replication and is counteracted by ICP27 targeting NF-kappaB and IRF-3. J. Gen. Virol. 2006; 87(Pt. 5): 1099-108.

Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections. J. Interferon Cytokine Res. 2004; 24(8): 439-54.

Levin S., Hahn T. Evaluation of the human interferon system in viral disease. Clin. Exp. Immunol. 1981; 46(3): 475-83.

Zhang X., Ye Z., Pei Y., Qiu G., Wang Q., Xu Y., et al. Neddylation is required for herpes simplex virus type I (HSV-1)-induced early phase interferon-beta production. Cell. Mol. Immunol. 2016; 13(5): 578-83.

Melroe G.T., Silva L., Schaffer P.A., Knipe D.M. Recruitment of activated IRF-3 and CBP/p300 to herpes simplex virus ICP0 nuclear foci: Potential role in blocking IFN-beta induction. Virology. 2007; 360(2): 305-21.

Zhang M., Liu Y., Wang P., Guan X., He S., Luo S., et al. HSV-2 immediate-early protein US1 inhibits IFN-β production by suppressing association of IRF-3 with IFN-β promoter. J. Immunol. 2015; 194(7): 3102-15.

Li J., Hu Sh., Zhou L., Ye L., Wang X., Ho J., et al. Interferon Lambda Inhibits Herpes Simplex Virus Type I Infection of Human Astrocytes and Neurons. Glia. 2011; 59(1): 58-67.

Lopušná K., Režuchová I., Kabát P., Kúdelová M. Interferon lambda induces antiviral response to herpes simplex virus 1 infection. Acta Virol. 2014; 58(4): 325-32.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Мальдов Д.Г., Галегов Г.А., Андронова В.Л., Ильичев А.В., Бельков А.П.

Действие препарата Стимфорте на основные проявления воспаления при заражении экспериментальных животных вирусов простого герпеса I

Д. Г. МАЛЬДОВ', Г. А. ГАЛЕГОВ2, В. Л. АНДРОНОВА2, А. В. ИЛЬИЧЕВ', А. П. БЕЛЬКОВ'

2 ФГБУ Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского МЗ, Москва

Stimforte Action on the Main Inflammation Characteristics in Experimental Animals Contaminated by Herpes simplex-1

D. G. MALDOV, G. A. GALEGOV, V. L. ANDRONOVA, A. V. ILICHEV, A. P. BELKOV Sky Co., Ltd, Moscow

D. I. Ivanovsky Institute of Virology, Moscow

При заражении мышей вирусом простого герпеса (ВПГ-1) в мозгу и лёгких инфицированных животных наблюдается резкое увеличение количества окрашиваемых тиобарбитуровой кислотой продуктов окисления липидов и проте-олитической активности, что свидетельствует о протекании воспалительного процесса. Препарат Стимфорте снижает эти показатели воспаления до уровня, близкого таковому в мозгу незаражённых животных. Вместе с тем препарат вызывает снижение титра вируса в мозгу, лёгких и сыворотке крови у инфицированных животных и купирует инфекционный процесс благодаря стимуляции иммунной системы. Обсуждается механизм ингибирования воспалительного процесса.

Ключевые слова: экспериментальные животные, вирус простого герпеса, Стимфорте.

In the brain and lungs of the experimental animals contaminated by Herpes simplex-1 there were detected much higher levels of the thiobarbituric acid-stained lipid oxidation products and proteolytic activity, evident of the inflammation process. Stimforte lowered the inflammation indices to the level, close to that in the brain of the noninfected animals. Yet the drug provided lower titers of the virus in the brain, lungs and serum in the contaminated animals and arrested the infection process by stimulation of the immune system. The mechanism of the inflammation suppression is discussed.

Key words: experimental animals, Herpes simplex, Stimforte.

При заражении вирусами экспериментальных животных, как правило, в области развития инфекционного процесса наблюдается воспаление, которое сопровождается оксидативным стрессом [1]. Такого рода реакция характерна для инфекций, вызванных всеми типами ДНК-содержащих и РНК-содержащих вирусов [1]

Сильный оксидативный стресс характеризуется возрастанием количества активных соединений кислорода и нитросоединений. Данные соединения определяют чувствительность клеток к вирусной репликации, регулируют воспалительный процесс, иммунный ответ и поражают как вирус, так и клетки хозяина [2]. Богатая липида-ми нервная система наиболее чувствительна к образованию липидных перекисей. Её поражение

Адрес для корреспонденции: 123098, Москва, ул. Гамалеи, 16. Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского

активным кислородом наиболее характерно для остропротекающего энцефалита, вызываемого вирусом простого герпеса типа I (ВПГ-1) и рео-вирусами. Причём продукция активного кислорода происходит в самих клетках нервной системы. При определении оксидативных процессов, происходящих в нервных клетках (эмбриональной карциномы Р19), методом детекции флюоресцирующих продуктов перекисей липидов было установлено, что заражение ВПГ-1 вызывает в этих клетках оксидативный стресс [3].

Другой непременный признак воспаления — повышенная протеазная активность в зоне воспаления. Для ВПГ-1 показана активация металло-протеаз [4]. Главным образом в этом процессе участвуют сериновые протеазы гранул нейтрофилов.

Ранее нами было показано, что препарат Стимфорте является иммуностимулятором и активирует как НАДФН-оксигеназу нейтрофилов, так и экскрецию материала гранул этих клеток [5, 6]. Целью данного исследования было изучение

влияния герпесвирусной инфекции на развитие оксидативного стресса и протеолитической активности в различных органах и тканях инфицированных животных, а также влияние на эти процессы препарата Стимфорте. Ингибирование этих процессов в данном случае может служить маркёром подавления репродукции вируса в поражённых органах.

Материал и методы

Стимфорте — иммуномодулирующий препарат животного происхождения, являющийся природным конгломератом из 20 веществ. По данным гель- и ультрафильтрации, а также масс-спектрометрии молекулярная масса составляет 800-1300 Да. Препарат стимулирует выделение активного кислорода нейтрофилами, экскрецию гранул, фагоцитоз и Т- клеточный иммунный ответ [5, 6].

Вирусы. В работе использовали эталонный штамм вируса герпеса простого тип 1 (ВПГ-1) штамм L2, полученный из Государственной коллекции вирусов НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, адаптированный к мозгу мышей.

Защитное действие препарата in vivo оценивали по снижению смертности животных и увеличению средней продолжительности жизни (СПЖ) в опытных группах по сравнению с контрольной. Срок наблюдения за животными составлял 14 суток.

Определение величины инфекционного титра вируса в органном материале. По 3 мыши из каждой группы забивали на 4-е сутки после заражения, органный материал (головной мозг, лёгкие) гомогенизировали при температуре 4°С и готовили 10% суспензию в изотоническом растворе хлорида натрия. Инфекционный титр в супернатанте (условия центрифугирования: 5000 об/мин в течение 10 мин, 4°С) и сыворотке крови инфицированных животных определяли путём титрования в культуре клеток в соответствии с методом бляшкооб-разования [7].

Активность протеаз. 10% суспензии органного материала в фосфатном буфере (рН 7,2) центрифугировали при 6000 об/мин. 20 мкл супернатанта смешивали с 20 мкл субстрата, добавляли 2 мкл 100 мМ раствора NN3 и инкубировали в течение 3 суток при 37°С. Определение протеазной активности производилось флуоресцентным методом по S. S. Twining [8], как описано ранее [5]. Использовали казеин, флуоресцеин изотиоцианат фирмы Sigma (Германия), спектрофлуориметр Shimadzu RF-1501 (Япония). Для калибровочной кривой использовали полностью лизированный трипсином казеин, меченный флуоресцеин изотиоцианатом.

Ингибиторный анализ. При некрозе тканей мозга, вызванном собственными протеазами, этот процесс осуществляется в основном тиоловыми (катепсины B и L) и аспарги-новыми протеазами (катепсин D), а при атаке клеток протеазами гранул клеток иммунной системы — сериновыми и металлопротеазами. Поэтому для выявления специфичности процесса некроза был проведён ингибиторный анализ. Для проведения анализа к препаратам, указанным выше, добавлялись: фенилметилсульфонила фторид (ФМСФ) фирмы Sigma — до концентрации 1 мМ в 2 мкл 96% этанола; лейпеп-тид фирмы Sigma — до концентрации 1 мМ в 2 мкл воды; пеп-статин фирмы Sigma — до концентрации 1 мМ в 2 мкл воды,

Рис. 1. Количество ТБК-окрашенных продуктов в мозгу мышей, заражённых ВПП и леченных Стимфорте.

этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) фирмы Sigma — до концентрации 50 мМ. Ингибирование протеаз определялось по стандартным методикам [9].

Оксвдативный стресс. Образование реактивных продуктов тиобарбитуровой кислоты (ТБК) выявляли в гомогенатах мозга методом [10] в модификации [11]. 1 мл гомогенатов тканей головного мозга с 0,5 мг белка смешивали с 1 мл смеси, содержавшей 0,67% тиобарбитуровую и 30% трихлоруксусную кислоты (в соотношении 1:1). Образцы нагревали в течение 20 мин при 100° и затем 15 мин центрифугировали при 5000 об/мин. Поглощение супернатанта определяли при 535 нм на спектрофотометре. Для вычислений использовали молярный коэффициент поглощения 8, равный 1,56 * 105 М-1 *см-1.

Результаты и обсуждение

Конечными стабильными (в течение нескольких суток) продуктами окисления липидов являются малоновый альдегид и сходные с ним продукты, окрашиваемые тиобарбитуровой кислотой (ТБК-окрашиваемые продукты). Заражение мышей ВПГ-1 вызывало резкое увеличение количества ТБК-окрашиваемых продуктов в мозге животных (9,46±3,86 нМ/ мг белка по малоновому альдегиду) во время пика заболевания (на 6-е сутки) по сравнению с соответствующим показателем для группы неинфицированных животных — 3,49+0,11 нМ/мг белка, принятым в наших исследованиях за норму (рис. 1). Это указывает на значительный оксидативный стресс в тканях заражённых животных, приведший к образованию большого количества окисленных продуктов. В группе животных, получавших иммуностимулятор Стимфорте, количество ТБК-окрашиваемых продуктов в мозгу мышей не превышало нормы — 3,26+0,08.

Аналогичные результаты были получены при изучении лёгких мышей (рис. 2). При этом усиление образования продуктов окисления липидов у инфицированых мышей было менее выражено, по сравнению с неинфицированными, чем в головном мозге — всего в 1,5 раза. При введении

Таблица 1. Влияние Стимфорте на репродукцию ВПГ-1 в различных органах и тканях белых мышей BALB/c

Препарат Инфекционный титр вируса, ^ БОЕ/мл

головной мозг лёгкие кровь

Контроль вируса (п=3) 3,40 2,30 1,65

Тср 3,51+0,01 Тср 2,06+0,40 Тср 1,65+0,06

Стимфорте старый (п=3) 2,30 0,70 0,70

Тср 2,10+0,20 Тср 1,00+0,22 Тср 0,80+0,10

Стимфорте новый (п=3) 2,30 0,70 0

Тср 2,29+0,06 Тср 1,03+0,20 Тср 0,57+0,30

Рис. 2. Количество ТБК-окрашенных продуктов в лёгких мышей, заражённых ВПГ-1 и леченных Стимфорте.

Рис. 4. Количество лизированного белка при протео-лизе в лёгких мышей, зараженных ВПГ-1 и леченных Стимфорте.

Рис. 3. Количество лизированного белка при протео-лизе в мозге мышей, заражённых ВПГ-1 и леченных Стимфорте.

Стимфорте количество ТБК-окрашиваемых продуктов также не превышало норму. Полученные данные согласуются с результатами изучения репродукции ВПГ в мозге и лёгких инфицированных животных (табл. 1). В мозге репродукция ви-

руса протекает эффективнее, о чем свидетельствует величина инфекционного титра.

Протеолиз казеина в мозге заражённых мышей во время пика заболевания (на 6-е сутки) почти в 2.5 раза выше, чем в мозге контрольных мышей (рис. 3): 3,0±0,835 и 7,15±0,35 нг/мкг го-могената в 1 час соответственно. При введении им Стимфорте протеолитическая активность значительно снижается и достигает нормы (2,85+1,65). В лёгких мышей, которые также поражаются при герпесвирусной инфекции, наблюдаемое усиление протеолиза значительно слабее, чем в мозге (рис. 4). При введении Стимфорте количество ТБК-окрашенных продуктов также снижается до нормы. Таким образом, Стимфорте оказывает противовоспалительное действие, понижая в мозге заражённых мышей как окислительные процессы, так и протеолитическую активность.

Таблица 2. Результаты ингибиторного анализа протеазной активности (в %) в лёгких мышей

Показатель Контроль ВПГ-1 ВПГ-1 + Стимфорте

Без ингибиторов 0 0 0

Лейпептин 20 29 26

Пепстатин 20 33 27

Таблица 3. Влияние препаратов Стимфорте на развитие инфекционного процесса ВПГ-1 в различных орга-

нах и тканях белых мышей BALB/c

Препараты Смертность Защита в % от контроля СПЖ, сутки

отношение числа погибших животных % погибших

к общему числу животных в группе животных

Контроль вируса 8/15 53,33 — 12,07+2,24

Стимфорте * 6/15 40,00 13,33 15,00+1,97

Стимфорте ** 7/15 46,67 6,66 14,27+1,94

Примечание. * - опытно-промышленная партия V; ** - опытно-промышленная партия !Х. Партия !Х проходит по всем критериям (индукция фактора некроза опухолей и интерлейкина 1в [12], стимуляция активности 1\1Д0РН-зависи-мой оксигеназы нейтрофилов[6], торможение роста миеломы) по минимуму, наиболее активная по тем же критериям из полученных партий - партия V.

Изменяются и типы протеаз: кроме ингиби-руемых ФМСФ и ЭДТА сериновых и металло-протеаз, активация которых наблюдается при воспалительных процессах при заражении ВПГ-1 под влиянием иммунной системы, выявляются характерные для лизосом тиоловые протеазы, ин-гибируемые лейпептином, и ингибируемые пеп-статином аспарагиновые протеазы (табл. 2). Следовательно, поражение мозга и лёгких ВПГ-1 сопровождается некрозом ткани. Добавление Стимфорте значительно снижает выраженность некротического процесса.

Так как Стимфорте снимает признаки воспаления, можно было ожидать и усиления инфекционного процесса. Однако при введении Стимфорте наблюдалось ингибирование репродукции вируса (статистически значимое снижение титра в мозге, лёгких и сыворотке крови) по сравнению с контрольной группой (см. табл. 1) и соответственно увеличение как продолжительности жизни, так и количества выживших животных (табл. 3), что указывает на подавление инфекционного процесса.

Если благотворное действие Стимфорте на остроту течения заболевания можно объяснить ослаблением воспалительных процессов, то снижение титра вируса в органном материале инфицированных животных может быть результатом иммуностимулирующего действия препарата, так как собственным этиотропным противовирусным действием Стимфорте не обладает. При пассировании ВПГ-1 на клетках vero, ингибирование процесса репликации этого вируса (по показателю БОЕ/мл) в присутствии Стимфорте (100 мкг/мл) не превышает 15%. Таким образом, Стимфорте действует одновременно как иммуностимулятор и как противовоспалительное

средство. Естественно, действия эти обуславливаются различными механизмами.

В самых общих чертах механизм токсического действия ВПГ-1 in vivo состоит в следующем. В мозге инфицированных экспериментальных животных активизируется синтез хинолиновой кислоты, под действием которой поражается гипо-камп [13]. Непосредственное введение животным антиоксидантов (мелатонина и изопренила) [14], одновременно с хинолиновой кислотой препятствует этому токсическому действию, причём авторами доказан нерецепторный путь действия обоих препаратов. Поражающее действие ВПГ ослабляется при высоком содержании в питании мышей обладающего антиоксидантным действием витамина Е и значительно усиливается при дефиците этого витамина [15], что также указывает на то, что основным поражающим действием обладают в данном случае кислородные радикалы.

Кроме антиоксидантов, токсическое действие ВПГ-1 снимается препаратом ацикловир (Зови-ракс), оказывающего этиотропное противовирусное действие (непосредственно ингибирует репликацию вирусной ДНК). Действие ацикловира носит дозозависимый характер [16] и проявляется в блокировании процессов разрушения гипо-кампа, что указывает на то, что воздействие на репликацию ВПГ не менее эффективно, чем на сам процесс оксидативного стресса.

Другой возможный механизм действия Стим-форте может быть связан с TLR 4 (основа действия Стимфорте [11]), как это показано для TLR 2 и TLR 4 в эпителии поджелудочной железы [17].

Причиной снижения выраженности воспалительных процессов и снижения риска их развития может быть активность ряда цитокинов, таких как IL5 [18] и IL10 [19]. Стимфорте явля-

ется индуктором не только провоспалительных цитокинов, но и IL10. Кроме того, при клинических испытаниях Стимфорте было показано быстрое снятие воспаления в группе пациентов с рецидивирующим герпесом, получавших препарат [20]. Таким образом, применение Стим-

1. Schwarz KB. Oxidative stress during viral infection. Free Radic Biol Med 1996; 21: 5: 641-649.

2. Valyi-Nagy T., Dermody T.S. Role of oxidative damage in the pathogenesis of viral infections of the nervous system. Histol Histopathol 2005; 20: 3: 957-967.

3. Kavouras J.H., Prandovszky E, Valyi-Nagy K, Kovacs S.K., Tiwari V., Kovacs M., Shukla D, Valyi-Nagy T. Herpes simplex virus type 1 infection induces oxidative stress and the release of bioactive lipid peroxidation by-products in mouse P19N neural cell cultures. J Neurovirol 2007; 13: 5: 416-425.

4. Pham C. T. N. Neutrophil serine proteases fine-tune the inflammatory response. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40: 6-7: 1317-1333.

7. Sarisky R.T., Nguyen T.T., Duffy K.E., Wittrock R.J., Leary J.J. Difference in incidence of spontaneous mutations between Herpes simplex virus types 1 and 2. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 6: 1524-1529.

8. Twining S.S. Fluorescent isothiocyanate-labeled casein assay for proteolytic enzymes. Anal Biochem 1984; 143: 1: 30—34.

9. Ramachandran R, Hollenberg M.D. Proteinases and signalling: patho-physiological and therapeutic implications via PARs and more. Br J Pharmacol 2008; 153: S1: S263-S282.

10. Buege J.A., Aust S.D. Microsomal lipid peroxidation. Methods Enzymol 1978; 52: 302-310.

форте, особенно с учётом чрезвычайно широкого распространения герпесвирусных инфекций и лёгкости развития их хронизации, обеспечивает не только непосредственный лечебный эффект, но и предотвращает развитие тяжёлых осложнений.

Комплексная помощь больным

- Татьяна Ивановна, расскажите о структуре данного подразделения? Почему возникла потребность в его открытии?

Основной задачей ЦГВИ является повышение эффективности медицинской помощи и улучшение качества жизни больных, страдающих различными формами герпеса, папилломавирусной инфекцией и нарушениями репродуктивной функции. Центр осуществляет оказание консультативно-диагностической, специализированной медпомощи больным с этой патологией. Структура учреждения обеспечивает системный и комплексный подход к лечению вирусных инфекций.

У нас работают подготовленные специалисты по всем необходимым профилям - акушерству-гинекологии, урологии-андрологии, дерматовенерологии, дерматоонкологии, педиатрии, аллергологии-иммунологии, функциональной и лабораторной диагностике. Врачи Центра герпес вирусных инфекций успешно помогают больным со следующими заболеваниями: различные формы герпеса и цитомегаловирусной инфекции; инфекции, передаваемые половым путем (хламидиоз, гарднереллез, уреаплазмоз, микоплазмоз, остроконечные кондиломы, контагиозный моллюск); хронические воспалительные заболевания органов мочеполовой системы, ведущие к нарушению детородной функции у женщин и мужчин; патологии беременности, обусловленные вирусными и бактериальными инфекциями (самопроизвольные аборты, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды); вторичные иммунодефициты (частые ОРВИ, синдром хронической усталости); кожные болезни (бородавки, папилломы, гнойничковые заболевания кожи); заболевания шейки матки (лейкоплакия, эрозия, дисплазия); обследование и лечение инфекций половой сферы у беременных и пр.

- Вирус папилломы человека - самый распространенный вирус, передаваемый половым путем, который вызывает рак шейки матки (РШМ). В РФ ежегодно регистрируется более 6 000 смертей и почти 15 тысяч случаев заболеваний РШМ. Рак шейки матки – это 31% злокачественных новообразований женских половых органов и 5% всех злокачественных опухолей. Это главная причина смерти пациенток с онкологической патологией (в том числе в репродуктивном возрасте). Рак вульвы, влагалища, анального канала – все это следствие инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ). Аногенитальные кондиломы/бородавки - их распространенность среди женщин и мужчин в РФ составляет – 9,2%.

В Приморье заболеваемость в 2017 г. составила: аногенитальный герпес – 6,4 на 100 тысяч населения; с удельным весом 5,6 в структуре ИППП, с преобладанием мужчин (70%) перед женщинами (56,9%). Наиболее часто инфицируются аногенитальным герпесом в возрасте 15-17 лет (около 50% населения) и в возрасте 18-29 лет – каждый третий. По ВПЧ инфекции картина иная: инфицированность в 15-17 лет – 65,5%, в 18-29 лет – 17,9%. Именно в связи с этим в центре особое внимание уделяется ВПЧ-инфекции, для этого также создан кабинет иммунопрофилактики по работе с подростками и их родителями.Наиболее распространенными типами ВПЧ, вызывающими поражения шейки матки, являются 16 и 18 типы вируса.

Что касается герпеса, то ему принадлежит преобладающая роль в этиологии спонтанных абортов и преждевременных родов, врожденной патологии новорожденных. Частые рецидивы этой инфекции сильно сказываются на качестве жизни пациента. С генитальным герпесом связаны особые проблемы для семьи. В Приморском крае немало семейных пар с бесплодием, женщин с невынашиваемой и замершей беременностью. При этом доказана связь между герпесвирусными инфекциями и репродуктивным здоровьем, особенно у представителей сильного пола. Герпесвирусные инфекции влияют на сперматогенез, ухудшая подвижность и качество сперматозоидов. Если мы убираем этот причинный фактор, то, как правило, долгожданная беременность благополучно наступает.

По данным ВОЗ, смертность от герпетической инфекции составляет около 16% и находится на втором месте после гепатита среди вирусных заболеваний. В целом же - вирусом простого герпеса заражено 90% населения, вирусом папилломы человека – до 60%.

Защищая иммунную систему

- А можно ли полностью избавиться от герпетической инфекции и ВПЧ? Какие эффективные методики лечения вы можете предложить пациентам?

- Целью лечения герпетической инфекции является купирование клинических симптомов герпеса, уменьшение частоты рецидивов, предупреждение развития осложнений и снижение риска инфицирования полового партнера или новорожденного. Если герпетическая инфекция проявляется чаще 5-6 раз в год, требуется пролонгированная противовирусная супрессивная терапия, при ее недостаточной эффективности и возникновении регулярных рецидивов, в обязательном порядке подключается иммунолог, который исследует иммунный статус пациента и дополнительно назначает соответствующее лечение. С целью повышения иммунитета используем современный иммуностимулирующий препарат стимфорте, который активирует различные звенья иммунитета и способствует длительной ремиссии.

Архивные статьи (2015 год и ранее) доступны для ознакомления бесплатно, для скачивания их необходимо приобрести.

Чтобы приобрести доступ к материалу для юридического лица, пожалуйста, свяжитесь с администрацией портала с помощью формы обратной связи либо по электронному адресу libnauka@naukaran.com.

Действия с материалами доступны только авторизованным пользователям.

Выберите этот пункт, если Вы являетесь организацией и хотите получить доступ сразу для нескольких пользователей.

После выбора Вы перейдете на страницу регистрации "Организация", зарегистрируетесь и наш менеджер вскоре свяжется с Вами по вопросам подписки и заключения договора. После всех формальностей, мы предоставим доступ к выбранным изданиям всем Вашим пользователям.

Выберите этот пункт, если Вы являетесь индивидуальным читателем и хотели бы получить личный доступ к изданиям библиотеки. После выбора Вы сможете продолжить и зарегистрируетесь непосредственно перед оформлением заказа.

Если Вы являетесь читателем организации и хотели бы получить коллективный доступ - закройте это меню и сообщите администрации Вашего учреждения о необходимости получения доступа.

Договор, в соответствии со статьей 435 и частью 2 статьи 437 Гражданского кодекса Российской Федерации, является публичной офертой (предложением) в адрес неограниченного числа лиц, пользователей сети Интернет.

В соответствии со статьей 438 Гражданского Кодекса Российской Федерации, полным и безоговорочным акцептом (принятием) Договора является подтверждение Пользователем своего согласия с условиями Договора или осуществление им добровольного платежа.

1. Термины, используемые в Договоре

1.3.Каталог– совокупность Произведений.

1.4.Логин и Пароль– два уникальных набора символов, идентифицирующих Пользователя.

1.6.Скачивание– запись Пользователем Произведений в память ЭВМ.

1.7.Биллинг– система учета платежей.

2. Предмет Договора

2.2. Пользователем может быть оформлена и оплачена предварительная годовая (неполная годовая) подписка на возможность просмотра, чтения и скачивания электронных версий Произведений, а также предварительная подписка на возможность получения коллекции Произведений, не размещенных в Каталоге в момент оформления и оплаты.

3. Обязанности сторон

3.1.1. Предоставлять Пользователю возможность просмотра, чтения и скачивания Произведения не позднее 24 часов с момента подтверждения Биллингом произведенной оплаты и идентификации Пользователя как плательщика произведенного платежа. В случае оформления и оплаты Пользователем предварительной подписки в соответствии с п.2.2. Договора, предоставлять Пользователю возможность просмотра, чтения и скачивания Произведения не позднее 24 часов с момента их размещения в Каталоге при условии подтверждения Биллингом произведенной ранее оплаты и идентификации Пользователя как плательщика произведенного платежа.

3.1.2. Не разглашать третьим лицам Логин и Пароль, адрес электронной почты Пользователя, а также прочие сведения, полученные от Пользователя при регистрации.

3.2.2. Производить оплату получения возможности просмотра, чтения и скачивания Произведений согласно п.4 Договора.

3.2.3. Обеспечивать конфиденциальность Логина и Пароля, сообщенного при регистрации.

3.2.4. Использовать скачанные Произведения исключительно в личных целях.

При этом Пользователю предоставляются следующие права на использование Произведений:

3.2.5.Пользователь не имеет право:

Несоблюдение требований п.3.2.5. Договора является нарушением законодательства об авторском праве и карается по закону!

4. Условия оплаты

5.1. Пользователь принимает на себя полную ответственность и риски, связанные с использованием Каталога.

5.2. Пользователь полностью несет ответственность за использование третьими лицами Логина и Пароля.

6. Срок действия Договора

6.1. Договор вступает в силу с момента принятия Пользователем условий Договора (каждое Приложение к Договору вступает в силу с момента принятия Пользователем условий этого Приложения) и действует до полного исполнения Сторонами своих обязательств.

7. Обстоятельства непреодолимой силы

7.1. Стороны освобождаются от ответственности за частичное или полное неисполнение обязательств по настоящему Договору в случае, если такое неисполнение явилось прямым следствием обстоятельств непреодолимой силы (форс-мажорных обстоятельств), возникших после заключения Договора, в результате событий чрезвычайного характера, а именно: пожара, наводнения, урагана и землетрясения или наложения органами государственной власти ограничений на деятельность любой из Сторон, и если эти обстоятельства Стороны не могли ни предвидеть, ни предотвратить разумными мерами.

8. Прочие условия

8.1. В случае, если какое-либо положение или какая-либо часть положения Договора признаны недействительными или не имеющими юридической силы, остальные положения и части положений Договора остаются в полной силе и действии.

8.2. Все Приложения к настоящему Договору являются его неотъемлемой частью.

8.3. Во всем остальном Стороны договорились руководствоваться действующим законодательством Российской Федерации.

9. Разрешение споров

10. Уведомление о конфиденциальности

1. Общие положения

1.4. Настоящее соглашение в соответствии со статьей 435 и пунктом 2 статьи 437 Гражданского кодекса Российской Федерации, является публичной офертой в адрес неограниченного числа лиц, пользователей сети Интернет.

1.5. В соответствии со статьей 438 Гражданского Кодекса Российской Федерации, полным и безоговорочным акцептом (принятием) Соглашения является:

• подтверждение Пользователем своего согласия с условиями Соглашения;
• осуществление им авансового платежа;
• начало использования любого Произведения;
• начало пользования любыми услугами Сайта на условиях Соглашения.

1.6. Администрация сайта оставляет за собой право в любое время изменять, добавлять или удалять пункты настоящего Соглашения без уведомления Пользователя.

1.7. Продолжение использования Сайта Пользователем означает принятие Соглашения и изменений, внесенных в настоящее Соглашение.

1.8. Пользователь несет персональную ответственность за проверку настоящего Соглашения на наличие изменений в нем.

2. Термины, используемые в Соглашение

2.1. Пользователь – пользователь сети Интернет, любое физическое или юридическое лицо (представитель юридического лица), добровольно прошедшее Регистрацию и/или начавший пользоваться любыми услугами Сайта.

2.3. Каталог – совокупность Произведений.

2.4. Логин и Пароль – два уникальных набора символов, идентифицирующих Пользователя.

2.7. Скачивание – запись Пользователем Произведений в память ЭВМ.

2.8. Биллинг – система учета платежей.

3. Предмет Соглашения

3.2. Пользователем может быть оформлена и оплачена предварительная годовая (неполная годовая) подписка на возможность просмотра, чтения и скачивания электронных версий Произведений, а также предварительная подписка на возможность получения коллекции Произведений, не размещенных в Каталоге в момент оформления и оплаты.

4. Обязанности сторон

4.1.1. Предоставлять Пользователю возможность просмотра, чтения и скачивания Произведения на Сайте не позднее 24 часов с момента подтверждения Биллингом произведенной оплаты и идентификации Пользователя как плательщика произведенного платежа. В случае оформления и оплаты Пользователем предварительной подписки в соответствии с п.3.2. Соглашения, предоставлять Пользователю возможность просмотра, чтения и скачивания Произведения не позднее 24 часов с момента их размещения в Каталоге при условии подтверждения Биллингом произведенной ранее оплаты и идентификации Пользователя как плательщика произведенного платежа.

4.1.2. Не разглашать третьим лицам Логин и Пароль, адрес электронной почты Пользователя, а также прочие сведения, полученные от Пользователя при регистрации.

4.2. Обязанности Пользователя:

4.2.2. Производить оплату получения возможности просмотра, чтения и скачивания Произведений согласно п.4 Соглашения.

4.2.3. Обеспечивать конфиденциальность Логина и Пароля, сообщенного при регистрации.

4.2.4. Использовать скачанные Произведения исключительно в личных целях. При этом Пользователю предоставляются следующие права на использование Произведений:

4.2.5. Пользователь не имеет право:

5. Условия оплаты

6.1. Пользователь принимает на себя полную ответственность и риски, связанные с использованием Каталога.

6.2. Пользователь полностью несет ответственность за использование третьими лицами Логина и Пароля.

7. Срок действия Соглашения

7.1. Соглашение вступает в силу с момента принятия Пользователем условий Соглашения (каждое Приложение к Соглашению вступает в силу с момента принятия Пользователем условий этого Приложения) и действует до полного исполнения Сторонами своих обязательств.

8. Обстоятельства непреодолимой силы

8.1. Стороны освобождаются от ответственности за частичное или полное неисполнение обязательств по настоящему Соглашение в случае, если такое неисполнение явилось прямым следствием обстоятельств непреодолимой силы (форс-мажорных обстоятельств), возникших после заключения Соглашение, в результате событий чрезвычайного характера, а именно: пожара, наводнения, урагана и землетрясения или наложения органами государственной власти ограничений на деятельность любой из Сторон, и если эти обстоятельства Стороны не могли ни предвидеть, ни предотвратить разумными мерами.

9. Прочие условия

9.1. В случае, если какое-либо положение или какая-либо часть Соглашения признаны недействительными или не имеющими юридической силы, остальные положения и части Соглашения остаются в полной силе и действии.

9.2. Во всем остальном Стороны Соглашения согласились руководствоваться действующим законодательством Российской Федерации.

10. Разрешение споров

11. Уведомление о конфиденциальности

11.1. Согласие Пользователя на предоставление персональной информации, определяется согласием с настоящей публичной офертой, происходящей автоматически при прохождении Пользователем процедуры регистрации на Сайте.