Современные представления об инфекции clostridium difficile

Современные представления о clostridium difficile-ассоциированной диарее у детей

Статья посвящена проблемам диагностики, клиники, терапии и профилактики Clostridium difficile-ассоциированной диареи у детей в современных условиях и основана на данных мировой литературы, опыте госпиталя, в котором работает автор, и ее личных наблюдениях.

C.difficile, диарея, дети, пробиотики.

C.difficile-ассоциированная инфекция вызывает­ ди­арею, псевдомембранозный колит, антибиотикоассо­ции­ро­ванную диарею и часто наблюдается у детей, которые не находились на антибактериальной терапии [1,12]. Этиологическим фактором заболеваний является микроорганизм Clostridium difficile, который распространен повсеместно. Он грамположителен, анаэробен, образует споры. C.difficile продуцирует два токсина — А (энтеротоксин — активен в отношении слизистой кишечника и вызывает водянистую диарею) и В (цитотоксин — повышает проницаемость сосудов кишечника в малых дозах, а в больших способен приводить к летальности в эксперименте на животных) [9, 12]. По последним данным, обнаружен более вирулентный штамм C.difficile NAP I (North American pulsed-field gel electrophoresis assay), токсин которого в 16 раз активнее токсина А и в 23 раза — токсина В [22].

C.difficile-ассоциированная диарея возникает у пациентов с нарушенной микрофлорой кишечника, чаще во время антибактериальной терапии или после ее прекращения. Интересен тот факт, что C.difficile относится к сапрофитной флоре кишечника и чрезмерный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микробиоты приводит к повышенной чувствительности энтероцитов к токсинам C.difficile [9, 14]. По данным литературы, диарею чаще вызывают ампициллин, цефалоспорины 2-го и 3-го поколения, клиндамицин. Исследования J. Pepin, N. Saheb, M.A. Coulombe et al. предполагают, что использование фторхинолонов в схемах лечения создает высокий риск развития нового штамма NAP I [24]. По нашим данным, любой антибиотик способен вызвать диарею, ассоциированную с C.difficile. Так, интенсивная и в большинстве случаев комбинированная терапия полусинтетическими пенициллинами, аминогликозидами и цефалоспоринами 3-го поколения в условиях ОРИТ приводит к тому, что у 23 % детей в течение 3 недель наблюдения возникают симптомы антибиотико-ассоциированной диареи (8 % — тяжелые, 67 % — среднетяжелые и 15 % легкие диареи) [8]. Особую группу составляют дети, длительно принимающие рифампицин и другие противотуберкулезные препараты (изониазид, стрептомицин, этамбутол, пиразинамид и др.). У данной категории больных часто встречаются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые регистрируются у 22 % всех больных. К ним относятся глоссит, стоматит, нарушение вкуса (металлический привкус во рту), снижение (отсутствие или извращение) аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, диарея. В большинстве случаев диарея характеризовалась легким течением, тяжелых форм нами не было зафиксировано [3, 4]. Другими факторами риска возникновения C.difficile-диареи являются гастроинтестинальные оперативные вмешательства, химиотерапия, зондовое питание, эндоскопические (особенно ректальные) исследования, лечебные клизмы [23]. С другой стороны, все больше описывается случаев, когда антимикробные препараты не провоцируют развитие диареи [26], что значительно осложняет понимание эпидемиологии этой инфекции.

Микрофлора кишечника здорового организма проявляет защитные свойства, а нормальная кислотность желудка разрушает споры патогенных C.difficile. Прием антибиотиков подавляет рост нормальной микрофлоры, но не C.difficile [3, 12]. Кроме того, такие события, как отлучение от груди младенца, химиотерапия, воспалительные заболевания, непроходимость кишечника, возможно, предрасполагают к C.difficile-ассоциированной диарее [23]. Механизм воздействия энтеротоксина А основывается на связи со специфическими рецепторами щеточной каймы кишечника. Рецепторы цитотоксина В пока не найдены. Известно, что вызванная обоими клостридиальными токсинами модификация белков энтероцитов приводит к гибели клеток. Воспаление в кишечнике вызывает развитие диареи и образование псевдомембран. Антитела к токсинам способны предотвратить присоединение последних к клеткам и гибель энтероцитов или предупредить развитие клинической картины заболевания [12, 16].

Диагноз основывается на определении C.difficile или их токсинов в стуле пациентов с диареей или колитом, связанным с приемом антибиотиков. Токсины могут быть определены несколькими методами. Экспресс-диагностика занимает 24–48 часов. Во многих клинических лабораториях используют метод иммуноферментного анализа (ELISA) для определения токсина А или токсинов А+В. Большинство фирм-производителей, использующих метод ELISA, считают диагностическим порогом 1 нг/мл токсинов в стуле [12, 22]. Превышение уровня токсина в стуле свидетельствует об опасности возникновения C.difficile-ассоциированной диареи. Нахождение обоих токсинов подтверждает положительный результат, поэтому рекомендуем определять токсины А+В одновременно. Культуральный метод по выявлению бацилл C.difficile в стуле не способен дифференцировать штаммы, продуцирующие токсины, от непродуцирующих. Интерпретация положительных результатов (выявление бацилл C.difficile или их токсинов) у детей должна дополняться клиническими симптомами диареи и связью ее с приемом антибиотика при отсутствии других значимых этиологических факторов. При колоноскопии и сигмоскопии обнаруживают инфильтративные изменения стенки кишечника и мембраны, что свидетельствует о токсическом колите. Лейкоциты в фекалиях находят приблизительно у половины обследованных, скрытая или явная кровь также частое явление [16, 22, 23].

Терапия C.difficile-ассоциированной диареи включает отмену антибиотика или его замену, если это возможно. Нерешенной проблемой является продолжение антибактериальной терапии по жизненным показаниям. Одновременно необходимо восполнять жидкость и электролиты. Возврат симптомов, неэффективность отмены антибиотиков, наличие тяжелого заболевания требуют назначения метронидазола как специфического противомикробного средства в дозе 20–40 мг/кг/сутки в 3–4 приема или ванкомицина (25–40 мг/кг/сутки) в течение 7–10 дней [9, 12]. Использование метронидазола у детей предпочтительнее, так как он недорогой и не вызывает формирования ванкомицин-резистентных штаммов Enterococcus, которые особенно опасны для госпитализированных пациентов [1, 3, 23].

В 1987 г . в письме в журнал Lancet появилось сообщение, в котором S.L. Gorbach и соавт. рекомендуют использовать с целью лечения пробиотики [18]. Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в организм в достаточном количестве способны улучшать состояние здоровья человека [6, 15, 17]. К ним относят пробиотические штаммы рода Lactobacillus, Saccharomyces и некоторые другие. Данные о применении Bifidobacterium bifidum недостаточны и противоречивы. Пробиотики способны занимать места адгезии бактерий на энтероцитах, тем самым осуществляют защиту слизистой оболочки кишечника от патогенных бактерий, вырабатывать антибактериальные субстанции и разрушать токсины [19, 25, 27]. Взаимодействие молочной кислоты и лимфоидных образований кишечника активирует защитные свойства слизистой кишечника, в том числе выработку защитного секреторного IgA против патогенных клостридий [20].

Профилактика C.difficile-инфекции, которая часто связана с пребыванием пациента в стационаре или в детских интернатах, должна быть направлена на деконтаминацию спорами. Они устойчивы в окружающей среде, нечувствительны к высокой температуре, к некоторым дезинфицирующим (спиртсодержащим) растворам. Обнаруживается контаминация спорами кроватей, постельного белья, ванн, рук медперсонала. Обсемененные спорами электронные термометры, стетоскопы, эндоскопы легко могут вызывать вспышки инфекционной диареи в лечебных заведениях [13, 22]. Таким образом, профилактика C.difficile-ассоциированной диареи требует таких мероприятий, как общая гигиена и гигиена рук медперсонала, изоляция больных с положительными результатами исследований на токсины, поддержание чистоты в медицинских заведениях и использование высокоспецифичных дезинфицирующих антимикробных агентов на основе гипохлорита. Опыт нашей клиники свидетельствует, что длительное назначение пробиотических препаратов на основе штаммов Lactobacillus rhamnosus R0011 с первых часов антибактериальной терапии и одновременно с антибиотиком снижает риск развития C.difficile-ассоциированной диареи как в условиях ОРИТ, так и в обычном стационаре в 6 раз [11, 20].

Заболевают C.difficile-ассоциированной диареей дети вы­со­кого риска, в частности принимающие антибиотики, однако, как показали наши наблюдения, даже в условиях кон­такта с большим числом токсин-позитивных больных в ус­ловиях противотуберкулезного отделения медицинский пер­со­нал (врачи, медсестры, санитарки) остается интактным и активные либо субклинические формы инфекции не развиваются.

Таким образом, C.difficile-ассоциированная диарея является в настоящее время одной из распространенных в развитых странах бактериальных диарей, и роль ее в формировании заболеваемости и смертности взрослого и детского населения, вероятно, будет возрастать в ближайшие годы. Перспективными направлениями борьбы с инфекцией являются антибактериальная терапия, бактериотерапия и бактериопрофилактика с помощью современных пробиотических препаратов, разработка вакцины, средств дезинфекции. Уточнение эпидемиологии заболевания позволит разработать новые методы профилактического контроля инфекции.

1. Бабаян М.Л. Современные методы профилактики антибиотикоассоциированных диарей у детей // Детская гастроэнтерология и нутрициология. — 2005. — Том 13, № 18. — С. 1206-1207.

2. Всемирная организация здравоохранения: Реализация новых рекомендаций по клиническому ведению диареи. — 2006. — С. 26-36.

3. Іванько О.Г., Пацера М.В. Антибіотико-асоційована діарея у дітей в умовах неможливості відміни антибіотиків // Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією. — Харків, 2008. — С. 47-48.

4. Іванько О.Г., Пацера М.В., Чернишова Л.І., Радутна О.А. Ви­значення токсинів А+В Clostridium difficile у випорожненнях дітей, які отримували лікування з приводу туберкульозу // Медико-соціальні проблеми дитячого віку. — Тернопіль, 2007. — С. 50-51.

5. Иванько О.Г., Пацера М.В., Чернышова Л.И., Радутная Е.А. Использование пробиотиков для профилактики осложнений противотуберкулезной терапии у детей // Сучасні проблеми фтизіатрії та пульмонології в умовах промислового міста. — Запоріжжя, 2007. — С. 6-7.

6. Лацидофил — пробиотик высокого качества. — Институт Розелл, 2005. — 31 с.

8. Радутна О.А. ААД у дітей, обумовлена Clostridium difficile // Перінатологія та педіатрія. — 2008. — № 2(34). — С. 71-73.

9. Чернишова Л.І., Самарін Д.В., Крамарєв С.О. Гострі кишкові інфекції у дітей. — К., 2006. — 163 с.

10. Шальмин А.С., Иванько О.Г, Пацера М.В, Радутная Е.А. Патогенетическое обоснование применения современных пробиотиков у детей, больных легочным туберкулезом // Актуальные проблемы медицины и биологии. — Киев, 2007. — С. 135-144.

11. Aas J., Gessert C.E., Bakken J.S. Recurrent Clostridium difficile colitis: Case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube // Clin. Infect. Dis. — 2003. — 36. — 580-585.

12. Bortlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea // NTJM. — 2002. — 346. — 334-9.

14. Corther G. Microbial ecology of the human digestive tract and probiotic impact: Annual Scientific Exchange 2005. Institut Rosell. — Rome . — Р . 8-10.

15. Cremoni F., di Caro S., Nista E.C. et al. Meta-analisis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhea // Alimentation, Pharmacology&Therapy. — 2002. — 16. — Р . 1461-1467.

16. Delmee M. The Clostridium difficile epidemic in Europe: difficulties and diagnosis. Abstract booklet 2007. Clostridium difficile: an old bug with new tricks? — Р . 12-19.

17. Dial S., Jayaraman D., Tompkins T., Menzies D. Evaluation of the effectiveness of the probiotic lacidofil in the prevention of antibiotic associated diarrhea: pilot study for a randomized controlled trial. Annual Scientific Exchange 2003. Summary of probiotic Presentations&Poster abstracts. Institut Rosell — Lallemand Nutrition Group. — Р . 31-33.

18. Gorbach S.L., Shang T.W., Goldin B.R. Successful treatment of relapsing Clostridium difficile colitis with Lactobacillus GG // Lancet. — 1987. — 26. — Р . 1519.

20. Hidding I., Koning K. Probiotics in the prevention and treatment of antibiotic assotiated diarrhea //Agro Food industry hi-tech. — July — August 2005. — Anno 16, № 4. — Р . 18-20.

21. Johnson S. The Clostridium difficile epidemic in US and Canada: implications and strategies. Abstract booklet 2007. Clostridium difficile: an old bug with new tricks? — Р . 4-11.

22. Pelleschi M.E. Clostridium difficile — Associated Disease // Critical Care Nurse. — February 2008. — Vol. 28(1). — Р . 27-35.

24. Pepin J., Saheb N., Coulombe M.A. et al. Emergence of floroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a corhort study during an epidemic in Quebec // Clin. Infect. Dis. — 2005. — 41(9). — 1254-1260.

26. Rabatsky T. et al. Mor. Mortal. Wkly Rep. CDC Surveill Summ. — 2008. — 57. — 340-343.

27. Szajewska H., Mrucowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea // Alimentation, Pharmacology&Therapy. — 2005. — 22. — Р . 365-372.

Полный текст:

1. Алексеечкина О.А., Дубров Э.Я., Владимирова Е.С., Пинчук Т.П., Титова Г.П. Возможности ультразвукового исследования в диагностике псевдомембранозного колита у хирургических больных // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2012. - № 2. - С. 29-35

2. Алёшкин В.А., Селькова Е.П., Миронов А.Ю., Гренкова Т.А., Шелыгин Ю.А., Сухина М.А., Ачкасов С.И., Сафин А.Л. Лабораторная диагностика Clostridium difficile-ассоциированных диарей. Федеральные клинические рекомендации. - М., 2017. - 24 с

3. Волчкова Е.В., Белоусова Е.А., Макарчук П.А., Русанова Э.В., Великанов Е.В. Частота выявления инфекции Clostridium difficile в больничных условиях // Альманах клинической медицины. - 2014. № 33. - С. 71-76

4. Дмитриева Н.В., Ключникова И.А., Шильникова И.И. Clostridium difficile-ассоциированная диарея (обзор литературы) // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 1 (61). - С. 46-53

5. Захарова Н.В., Филь Т.С. Микробиологические и клинические особенности инфекции Clostridium difficile // Инфекционные болезни. - 2015. - Т. 13, № 3. - С. 81-86

6. Захарова Н.В., Филь Т.С. С. difficile и микробиота: как предупредить, диагностировать и лечить инфекцию // Дневник казанской медицинской школы. - 2014. - Т. 3, № 6. - С. 53-58

7. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маев И.В., Лапина Т.Л., Полуэктова Я.А., Шифрин О.С., Тертычный А.С., Трухманов А.С., Шептулин А.А., Баранская Е.К., Ляшенко О.С., Ивашкин К.В. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. - 2016. - № 26 (5). - С. 56-65

8. Карпов И.А., Горбич Ю.Л., Соловей Н.В., Стома И.О. Инфекции, вызванные Clostridium difficile: подходы к диагностике и лечению: учебно-методическое пособие. - Минск: БГМУ, 2014. - 35 с

9. Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. - 2007. - Т. 17, № 3. - С. 65-70

10. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. - 2002. - Т. 4, № 3. - С. 200-232

11. Пинчук Т.П., Савельева Н.С., Титова Г.П., Черненькая Т.В., Аванесова В.А., Ярцев П.А. Эндоскопическая диагностика псевдомембранозного колита у реанимационных больных // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - № 10. - С. 13-16

12. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей; 2-е изд., испр. и доп. / Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. - М.: Литтерра, 2011. - 848 с

13. Aldrete S.M., Magee M.J., Friedman-Monaco R., Kraft C.S., Chan A., Hutcherson D., Langston A.A., Greenwell B.I., Burd E.M. (2015) Characteristics and antibiotic use associated with short-term risk of Clostridium difficile infection among hospitalized patients. Am J Clin Pathol, 143 (6), 895-900.

14. Bartlett J.C. (2006). Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficile-associated enteric disease. Ann Intern Med, 145 (10), 758-764.

15. Bauer M.P., Notermans D.W., van Benthem B.H., Brazier J.S., Wilcox M.H., Rupnik M., Monnet D.L., van Dissel J.T., Kuijper E.J., ECDIS Study Group. (2011). Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey. Lancet, 377, 63-73. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61266-4.

16. Benedek O., Podbielski A., Warnke P. (2016). Laboratory experience with the liaison analyzer in the diagnosis of Clostridium difficile-associated diarrhea. Eur J Microbiol Immunol, 6 (3), 215-218.

17. Benes J., Husa P., Nyc O. Diagnosis and therapy of Clostridium difficile infection: Czech national guidelines. Klin Mikrobiol Infekc Lek, 20 (2), 56-66.

18. Bobo L.D., Dubberke E.R., Kollef M. (2016). Clostridium difficile in the ICU: the struggle continues. Chest, 140 (6), 1643-1653.

19. Brien J.A., Caro J.J. (2007). The emerging infectious challenge of Clostridium difficile-associated disease in Massachusetts hospitals: clinical and economic consequences. Infect Control Hosp Epidemiol, 28 (11), 1219-1227.

20. Burnham C.A. (2013). Carroll diagnosis of Clostridium difficile infection: an ongoing conundrum for clinicians and for clinical laboratories. KCClin Microbiol Rev, 26 (3), 604-630.

21. Chang J.Y., Antonopoulos D.A., Kalra A., Tonelli A., Khalife W.T., Schmidt T.M., Young V.B. (2008). Decreased diversity of the fecal microbiome in recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea. J Infect Dis, 197 (3), 435-438. doi: 10.1086/525047.

22. Chitnis A.S., Holzbauer S.M., Belflower R.M., Winston L.G., Bamberg W.M., Lyons C., Farley M.M., Dumyati G.K., Wilson L.E., Beldavs Z.G., Dunn J.R., Gould L.H., MacCannell D.R., Gerding D.N., McDonald L.C., Lessa F.C. (2011). Epidemiology of community associated Clostridium difficile infection 2009 through. JAMA Intern Med, 173, 1359-1367.

23. Cohen S.H., Gerding D.N., Johnson S., Kelly C.P., Loo V.G., McDonald L.C., Pepin J., Wilcox M.H. (2010) Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol, 31 (5), 431-455. doi: 10.1086/651706.

24. Debast S.B., Bauer M.P. (2014). European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect, 20 (2), 45-48.

25. Gerding D.N., Johnson S., Rupnik M., Aktories K. (2014). Clostridium difficile binary toxin CDT: Mechanism, epidemiology, and potential clinical importance. Gut Microbes, 5, 1-13.

26. Gerding D.N., Muto C.A., Owens R.C. (2008). Treatment of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis, 46 (1), 32-42.

27. Gupta A., Khanna S. (2014). Community-acquired Clostridium difficile infection: an increasing public health threat. Infect Drug Resist, 7, 63-72.

28. Johal S.S., Hammond J., Solomon K., James P.D., Mahida Y.R. (2004). Clostridium difficile associated diarrhoea in hospitalised patients: onset in the community and hospital and role of flexible sigmoidoscopy. Gut, 53 (5), 673-677.

29. Kazanowski M., Smolarek S., Kinnarney F., Grzebieniak Z. (2014). Clostridium difficile: Epidemiology, diagnostic and therapeutic possibilities - A systematic review. Tech Coloproctol, 18 (3), 223-232.

30. Kelly C.P., La Mont J.T. (2008). Clostridium difficile -more difficult than ever. N Engl J Med, 359 (18), 1932-1940.

31. Khanna S., Pardi D.S. (2014). Clostridium difficile infection: management strategies for a difficult disease. Ther Adv Gastroenterol, 7 (2), 72-86.

32. Knight D.R., Elliott B., Chang B.J., Perkins T.T., Riley T.V. (2015). Diversity and evolution in the genome of clostridium difficile. Clin Microbiol Rev, 28 (3), 721-741. doi: 10.1128/CMR.00127-14.

33. Korman T.M. (2015). Diagnosis and management of Clostridium difficile infection. Semin Respir Crit Care Med, 36 (1), 31-43.

34. Kostic A.D., Xavier R.J., Gevers D. (2015). The microbiome in iflammatory bowel diseases: current status and the future ahead. Gastroenterology, 146 (6), 1489-1499.

35. Kurti Z., Lovasz B.D., Mandel M.D., Csima Z., Golovics P.A., Csako B.D., Mohas A., Gönczi L., Gecse K.B., Kiss L.S., Szathmari M., Lakatos P.L. (2015). Burden of Clostridium difficile infection between 2010 and 2013: Trends and outcomes from an academic center in Eastern Europe. World J Gastroenterol, 21 (21), 6728-6735.

36. Lowy I., Molrine D., Leav B. (2010). Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med, 362, 197-205.

37. Lupse M., Flonta M., Cioara A. (2013). Predictors of first recurrence in Clostridium diffcile-associated disease. A study of 306 patients hospitalized in a Romanian tertiary referral center. J Gastrointestin Liver Dis, 22 (4), 397-403.

38. McFarland L.V. (2006). Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol, 101, 812-822.

39. Miller M.A. (2007). Clinical management of Clostridium difficile-associated disease. Clin Infect Dis, 45, Suppl 2, 122-128.

41. Norman J.M., Handley S.A., Baldridge M.T., Droit L., Liu C.Y., Keller B.C., Kambal A., Monaco C.L., Zhao G., Fleshner P., Stappenbeck T.S., McGovern D.P., Keshavarzian A., Mutlu E.A., Sauk J., Gevers D., Xavier R.J., Wang D., Parkes M., Virgin H.W. (2016). Disease-specific alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease. NIH Public Access, 160 (3), 447-460. doi: 10.1016/j.cell.2015.01.002.

42. Qin J., Li Y., Cai Z., Li S., Zhu J., Zhang F., Liang S., Zhang W., Guan Y., Shen D., Peng Y., Zhang D., Jie Z., Wu W., Qin Y., Xue W., Li J., Han L., Lu D., Wu P., Dai Y., Sun X., Li Z., Tang A., Zhong S., Li X., Chen W., Xu R., Wang M., Feng Q., Gong M., Yu J., Zhang Y., Zhang M., Hansen T., Sanchez G., Raes J., Falony G., Okuda S., Almeida M., LeChatelier E., Renault P., Pons N., Batto J.M., Zhang Z., Chen H., Yang R., Zheng W., Li S., Yang H., Wang J., Ehrlich S.D., Nielsen R., Pedersen O., Kristiansen K., Wang J. (2012). A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature, 490 (7418), 55-60.

43. Russello G., Russo A., Sisto F., Scaltrito M.M., Farina C. (2012). Laboratory diagnosis of Clostridium difficile associated diarrhoea and molecular characterization of clinical isolates. New Microbiol, 35, 307-316.

44. Semenyuk E.G., Laning M.L., Foley J., Johnston P.F., Knight K.L., Gerding D.N., Driks A. (2014). Spore formation and toxin production in Clostridium difficile biofilms. PLoS One, 9 (1), 1-14. doi: 10.1371/journal.pone.0087757

45. Seo G.S. (2013). Clostridium difficile infection: what’s new? In test Res, (11), 1-13.

46. Shah D.N., Aitken S.L., Barragan L.F., Bozorgui S., Goddu S., Navarro M.E., Xie Y., DuPont H.L., Garey K.W. (2016). Economic burden of primary compared with recurrent Clostridium difficile infection in hospitalized patients: a prospective cohort study. J Hosp Infect Elsevier, 93 (3), 286-289. doi: 10.1016/j.jhin.2016.04.004.

47. Slimings C., Riley T.V. (2014). Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile infection: update of systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother, 69, 881-891

48. Surawicz C.M., Brandt L.J., Binion D.G., Ananthakrishnan A.N., Curry S.R., Gilligan P.H., McFarland L.V., Mellow M., Zuckerbraun B.S. (2013). Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol, 108 (4), 478-498. doi: 10.1038/ajg.2013.4.

49. Turgeon D.K., Novicki T.J., Quick J., Carlson L., Miller P., Ulness B., Cent A., Ashley R., Larson A., Coyle M., Limaye A.P., Cookson B.T., Fritsche T.R. (2003) Six rapid tests for direct detection of Clostridium difficile and its toxins in fecal samples compared with the fibroblast cytotoxicity assay. J Clin Microbiol, 41 (2), 667-670.

50. Videlock E., Cremonini F. (2012) Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhea. Aliment Pharmacol Ther, 35 (12), 1355-1369.

51. Yoldaş Ö., Altindiş M., Cufali D., Aşik G., Keşli RAu. (2016). A diagnostic algorithm for the detection of Clostridium difficile-associated diarrhea. Balkan Med J, 33 (1), 80-86. doi: 10.5152/balkanmedj.2015.15159.

52. Zhang S., Palazuelos-Munoz S., Balsells E.M., Nair H., Chit A., Kyaw M.H. (2016). Cost of hospital management of Clostridium difficile infection in the United States - a meta-analysis and modelling study. BMC Infect Dis, 16, 1-18.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Полный текст:

1. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: Литтерра, 2011; 522-6

2. Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2007; 17(3):65-70

3. Goudarzi M., Seyedjavadi S.S., Goudarzi H., Mehdizadeh Aghdam E., Nazeri S. Clostridium difficile infection: Epidemiology, pathogenesis, risk factors, and therapeutic options. Scientifica 2014; 2014:916826.

4. Culligan E.P., Sleator R.D. Advances in the microbiome: Applications to Clostridium difficile infection. Article ID 916826. J Clin Med 2016; 5(9).

5. Ивашкин В.Т., Шифрин О.С., Тертычный А.С., Полуэктова Е.А., Лапина Т.Л., Ляшенко О.С., Ивашкин К.В. Clostridium difficile-ассоциированная болезнь Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2015; 25(6):5-17.

6. Шептулин А.А. Рефрактерные и рецидивирующие формы колита, ассоциированного с Clostridium difficile. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2011; 21(2):50-3

7. Lessa F.C., Gould C.V., McDonald L.C. Current status of Clostridium difficile infection epidemiology. Clin Infect Dis 2012; 55:65-70.

8. DePestel D., Aronoff D.M. Epidemiology of Clostridium difficile infection. J Pharm Pract 2013; 26(5):464-75.

9. Redelings M.D., Sorvillo F., Mascola L. Increase in Clostridium difficile-related mortality rates, United States 1999-2004. Emerg Infect Dis 2007; 13:1417-9.

10. Lessa F.C., Mu Y., Bamberg W.M., Beldavs Z.G., Dumyati G.K., Dunn J.R., Farley M.M., Holzbauer S.M., Meek J.I., Phipps E.C., et al. Burden of Clostridium difficile infection in the united states. N Engl J Med 2015; 372:825-34.

11. Davies K.A., Longshaw C.M., Davis G.L., Bouza E., et al. Underdiagnosis of Clostridium difficile across Europe: the European, multicentre, prospective, biannual, pointprevalence study of Clostridium difficile infection in hospitalised patients with diarrhoea (EUCLID). Lancet Infect Dis 2014; 14(12):1208-19.

12. Gupta A., Khanna S. Community-acquired Clostridium difficile infection: an increasing public health threat. Infect Drug Resist 2014; 7:63-72.

13. Захарова Н.В., Филь Т.С. Микробиологические и клинические особенности инфекции Clostridium difficile. Инфекционные болезни 2015; 13(3):81-6.

14. Furuya-Kanamori L., Marquess J., Yakob L., et al. Asymptomatic Clostridium difficile colonization: epidemiology and clinical implications BMC Infect Dis 2015; 15:516.

15. Surawicz С.M., Brandt L.J., Binion D.G., Ananthakrishnan A.N., Curry S.R., Gilligan P.H., McFarland L.V., Mellow M., Zuckerbraun B.S. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections Am J Gastroenterol 2013; 108(4):478-98.

16. Paredes-Sabja D., Shen A., Sorg J.A. Clostridium difficile spore biology: sporulation, germination, and spore structural proteins. Trends Microbiol 2014; 22:406-416.

17. Britton R.A., Young V.B. Role of the intestinal microbiota in resistance to colonization by Clostridium difficile. Gastroenterology 2014; 146:1547-53.

18. Sarker M.R., Paredes-Sabja D. Molecular basis of early stages of Clostridium difficile infection: germination and colonization. Future Microbiol 2002; 7:933-43.

19. Sun X., Savidge T., Feng H. The enterotoxicity of Clostridium difficile toxins. Toxins (Basel) 2010; 2(7):1848-80.

20. Warny M., Pepin J., Fang A., Killgore G., Thompson A., Brazier J., Frost E., McDonald L.C. Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet 2005; 366(9491):1079-84.

21. McDonald L.C., Killgore G.E., Thompson A., Owens R.C.Jr., Kazakova S.V., Sambol S.P., Johnson S., Gerding D.N. An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 2005; 353(23):243341.

22. Geric B., Rupnik M., Gerding D.N., Grabnar M., Johnson S. Distribution of Clostridium difficile variant toxinotypes and strains with binary toxin genes among clinical isolates in an American hospital. J Med Microbiol 2004; 53(Pt 9):887-94.

23. Sartelli M., Malangoni M.A., Abu-Zidan F.M., Griffiths E.A., di Bella S., et al. WSES guidelines for management of Clostridium difficile infection in surgical patients World J Emerg Surg 2015; 10:38.

25. Hensgens M.P., Goorhuis A., Dekkers O.M., Kuijper E.J. Time interval of increased risk for Clostridium difficile infection after exposure to antibiotics. J Antimicrob Chemother 2012; 67:742-8.

26. Spigaglia P. Recent advances in the understanding of antibiotic resistance in Clostridium difficile infection Ther Adv Infect Dis 2016; 3(1):23-42.

27. Keller J.M., Surawicz C.M. Clostridium difficile infection in eldery. Clin Geriatr Med 2014; 30:79-93.

28. Vecchio A.L., Zacur G.M. Clostridium difficile infection: an update on epidemiology, risk factors, and therapeutic options. Curr Opin Gastroenterol 2012; 28:1-9.

29. Furuya-Kanamori L., Stone J.C., Clark J., McKenzie S.J., Yakob L., Paterson D.L., et al. Comorbidities, exposure to medications, and the risk of community-acquired Clostridium difficile infection: A systematic review and meta-analysis. Infect Control Hosp Epidemiol 2015; 36(2):132-41.

30. Haines C.F., Moore R.D., Bartlett J.G., Sears C.L., Cosgrove S.E., Carroll K., et al. Clostridium difficile in a HIV-infected cohort: incidence, risk factors, and clinical outcomes. AIDS2013; 27(17):2799-807.

31. Rodemann J.F., Dubberke E.R., Reske K.A., et al. Incidence of Clostridium difficile infection in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:339-44.

32. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Абдулганиева Д.И., Абдулхак Р.А., Алексеева О.П., Ачкасов С.И., Барановский А.Ю., Белоусова Е.А., Головенко О.В., Григорьев Е.Г., Костенко Н.В., Лапина Т.Л., Маев И.В., Москалев А.И., Низов А.И., Николаева Н.Н., Осипенко М.Ф., Павленко В.В., Парфенов А.И., Полуэктова Е.А., Румянцев В.Г., Тимербулатов В.М., Тертычный А.С., Ткачев А.В., Трухманов А.С., Халиф И.Л., Хубезов Д.А., Чашкова Е.Ю., Шифрин О.С., Щукина О.Б. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2015; 25(1):48-65.

34. Thibault R., Graf S., Clerc A., Delieuvin N., Heidegger C.P., Pichard C. Diarrhoea in the ICU: respective contribution of feeding and antibiotics. Crit Care 2013; 17(4):153.

35. Bavishi C., DuPont H.L. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34:1269-81.

36. Deshpande A., Pant C., Pasupuleti V., et al. Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile infection in a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10:225-33.

37. Stevens V., Dumyati G., Brown J., Wijngaarden E. Differential risk of Clostridium difficile infection with proton pump inhibitor use by level of antibiotic exposure. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:1035-42.

38. Tleyjeh I.M., Bin Abdulhak A.A., Riaz M., et al. Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile infection: a contemporary systematic review and meta-analysis. PLoS ONE2012; 7(12):e50836.

39. Albright J.B., Bonatti H., Mendez J., Kramer D., Stauffer J., Hinder R., et al. Early and late onset Clostridium difficile-associated colitis following liver transplantation. Transpl Int 2007; 20(10):856-66.

40. Chopra T., Alangaden G.J., Chandrasekar P. Clostridium difficile infection in cancer patients and hematopoietic stem cell transplant recipients. Expert Rev Anti Infect Ther 2010; 8(10):1113-9.

41. Rodríguez Garzotto A., Mérida García A., Muñoz Unceta N., Galera Lopez M.M., Orellana-Miguel M.A., Díaz-García C.V., et al. Risk factors associated with Clostridium difficile infection in adult oncology patients. Support Care Cancer 2015; 23(6):1569-77.

42. Debast S.B., Bauer M.P., Kuijper E.J. on behalf of the Committee. European society of clinical microbiology and infectious diseases: Update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 2):1-26.

43. Abou Chakra C.N., Pepin J., Valiquette L. Prediction tools for unfavourable outcomes in Clostridium difficile infection: a systematic review. PLoS ONE2012; 7:e30258.

44. Kociolek L.K., Gerding D.N. Clinical utility of laboratory detection of Clostridium difficile strain BI/ NAP1/027. J Clin Microbiol 2016; 54(1):19-24.

45. Vardakas K.Z., Konstantelias A.A., Loizidis G., Rafailidis P.I., Falagas M.E. Risk factors for development of Clostridium difficile infection due to BI/NAP1/027 strain: a meta-analysis. Int J Infect Dis 2012; 16(11):768-73.

46. Eyre D.W., Walker A.S., Wyllie D., Dingle K.E., Griffiths D., Finney J., et al. Predictors of first recurrence of Clostridium difficile infection: Implications for initial management. Clin Infect Dis 2012; 55(Suppl. 2):77-87.

47. Hu M.Y., Katchar K., Kyne L., Maroo S., Tummala S., Dreisbach V., et al. Prospective derivation and validation of a clinical prediction rule for recurrent Clostiridium difficle infection. Gastroenterology 2009; 136:1206-14.

48. Kelly J.P. Can we identify patients at high risk of recurrent Clostridium difficile infection? Clin Microbiol Infect 2012; 18(Suppl. 6):21-7.

49. Fekety R., McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N., Elmer G.W., Mulligan M.E. Recurrent Clostridium difficile diarrhea: Characteristics of and the risk factors for patients enrolled in a prospective, randomized, double-blinded trial. Clin Infect Dis 1997; 24(3):324-33.

50. Samie A.A., Traub M., Bachmann K., Kopischke K., Theilmann L. Risk factors for recurrence of Clostridium difficile-associated diarrhea. Hepatogastroenterology. 2013; 60(126):1351-4.

51. Planche T., Aghaizu A., Holliman R., et al. Diagnosis of Clostridium difficile infection by toxin detection kits: A systematic review. Lancet Infect Dis 2008; 8:777-84.

52. Crobach M.J.T., Planche T., Eckert C., Barbut F., et al.

53. European society of clinical microbiology and infectious diseases: Update of the diagnostic guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2016; 22:63-81.

54. Luo R.F., Banaei N. Is repeat PCR needed for diagnosis of Clostridium difficile infection? J Clin Microbiol 2010; 48:3738-41.

55. Cerilli L.A., Greenson J.K. The differential diagnosis of colitis in endoscopic biopsy specimens: a review article. Arch Pathol Lab Med 2012; 136:854-64.

56. Cohen S.H., Gerding D.N., Johnson S., Kelly C.P., Loo V.G., McDonald L.C., et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):431-55.

57. Dinh A., Bouchand F., le Monnier A. Current treatment and epidemiology of Clostridium difficile infections. Rev Med Interne 2015; 36(9):596-602.

58. Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R., et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 307:1959-69.

59. Johnston B.C., Ma S.S.Y., Goldenberg J.Z., et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile associated diarrhea. Ann Intern Med 2012; 157:878-88.

60. Шрайнер Е.В., Курилович С.А., Осипенко М.Ф., Власов В.В. Трансплантация кишечной микробиоты: терапевтический потенциал при болезнях органов пищеварения Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2014;24(5):63-8.

61. Chapman B.C., Moore H.B., Overbey D.M., Morton A.P. Fecal microbiota transplant in patients with Clostridium difficile infection: A systematic review. J Trauma Acute Care Surg 2016; 81(4):756-64.

62. Lofmark S., Edlund C., Nord C.E. Metronidazole is still the drug of choice for treatment of anaerobic infections. Clin Infect Dis 2010; 50 (suppl 1):16-23.

63. Aradhyula S., Manian F.A., Hafidh S.A.S., Bhutto S.S., Alpert M.A. Significant absorption of oral vancomycin in a patient with Clostridium difficile colitis and normal renal function. South Med J 2006; 99:518-20.

64. Martirosian G., Rouyan G., Zalewski T., MeiselMikołajczyk F. Dioctahedral smectite neutralization activity of Clostridium difficile and Bacteroides fragilis toxins in vitro. Acta Microbiol Pol 1998; 47(2):177-83.

65. McFarland L.V., Elmer G.W., Surawicz C.M. Breaking the cycle: treatment strategies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2002; 97:1769-75.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 License.