Системная терапия онихомикозов пособие для врачей

грибковые инфекции ногтей

"ГЭОТАР МЕДИЦИНА" 1998

УДК 616.596-002.828 (035.5)

Ю.В. Сергеев - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач Российской Федерации, заведующий дерматологическим отделением Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации;

А.Ю. Сергеев - ординатор кафедры кожных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Рецензент и автор предисловия - акад. МАИ, проф. В.М. Лещенко, руководитель Московского городского микологического центра.

Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. С 32 - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. - ISBN 5-88816-040-7

Книга представляет собой современное руководство по диагностике и лечению онихомикозов - грибковых инфекций ногтей. Впервые подробно изложены вопросы этиологии и патогенеза, дана современная клиническая классификация онихомикозов. В книге изложены принципы терапии онихомикозов, описаны все существующие препараты и схемы их применения. Представлены традиционные методы лечения, а также сведения о корригирующей терапии и профилактике.

Для дерматологов и врачей других специальностей, микологов, фармацевтов, студентов медицинских институтов.

Глава 1. Ноготь

1.1. Анатомия ногтя

1.3. Симптомы болезней ногтей

Глава 2. Грибковые инфекции ногтей

2.1. Этиология онихомикозов

2.2. Эпидемиология онихомикозов

2.3. Патогенез онихомикозов

Глава 3. Диагностика онихомикозов

3.1. Клинические проявления онихомикозов

3.2. Лабораторная диагностика онихомикозов

Глава 4. Лечение онихомикозов

4.1. Принципы терапии онихомикозов

4.2. Системная терапия онихомикозов

4.3. Местная терапия онихомикозов

4.4. Комбинированная терапия онихомикозов

4.5. Корригирующая терапия

Глава 5. Профилактика онихомикозов

Напечатано в Российской Федерации

Права на данное издание принадлежат издательству "ГЭОТАР МЕДИЦИНА". Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не могут быть осуществлены без письменного разрешения издательства.

(c) Ю.В. Сергеев, А.Ю. Сергеев, 1998 (c) "ГЭОТАР МЕДИЦИНА", 1998

Онихомикозы - грибковые инфекции ногтей - в настоящее время привлекают возрастающее внимание не только дерматологов, но и врачей других специальностей, а в части создания средств их терапии - химиков и фармацевтов.

Это объясняется значительным распространением онихомикозов во всех странах мира: ими страдают от 5 до 10% населения.

Вот почему проблема борьбы с онихомикозами актуальна не только для дерматологов, но и для врачей всех других профилей. В своей практике они постоянно встречают, но не могут эффективно лечить больных онихомикозом, поскольку не располагают сведениями об этом заболевании и его терапии.

Вопросам диагностики, терапии и профилактики онихомикозов посвящена большая зарубежная и отечественная медицинская литература: монографии, главы в специальных руководствах, атласах, статьи в многочисленных журналах. Проблема онихомикозов неоднократно обсуждалась на международных дерматологических конгрессах и съездах.

Однако практическому врачу, который первым встречается с больным онихомикозом, не всегда доступны эти материалы. К тому же многие сведения уже устарели, появились новые данные об этиологии и патогенезе онихомикозов, а в терапию входят все новые и новые противогрибковые средства.

Восполнить эти пробелы и дать врачу новейшие сведения о проблеме онихомикозов - цель монографии Ю.В. Сергеева и А.Ю. Сергеева "Онихомикозы", в которой обобщены большой личный опыт авторов и обширная информация из отечественной и зарубежной литературы.

Эта оригинальная монография станет настольным справочником - пособием по диагностике и лечению онихомикозов для дерматологов, инфекционистов, эпидемиологов, врачей общего профиля, гигиенистов, персонала фармацевтических фирм.

Пособие посвящено методам наружной и комбинированной терапии грибковых инфекций ногтей. В работе дается анализ применяемых в настоящее время методик терапии онихомикозов. Приведены подробные рекомендации по назначению противогрибковых препаратов. Предложены методики, позволяющие повысить эффективность лечения. Разработаны алгоритмы совершенствования комбинированной терапии онихомикозов. Пособие предназначено для дерматологов, врачей общей практики, косметологов, фармацевтов, подологов, мастеров педикюра.

Издано в рамках программы и по рекомендации Ученого совета
Национальной академии микологии (www.mycology.ru).

Онихомикоз остается одним из наиболее распространенных заболеваний в практике современной дерматологии. В последние годы в России и за рубежом было проведено немало исследований, посвященных эпидемиологии, клиническим особенностям и факторам, имеющим значение в терапии онихомикозов. В частности, в 1997-2002 гг. были проведены международное исследование "Ахиллес" [1], многолетнее исследование эпидемиологии дерматофитии [2], проекты "Горячая линия" [3] и "Онихоиндекс" [4], вместе охватившие более 10 000 обследованных больных.

Проведенные исследования показали, что онихомикозам и микозам стоп принадлежит, по крайней мере, 3/4 всех регистрируемых форм дерматофитии. Онихомикозы, как правило, регистрируются чаще, несмотря на то, что протекают совместно с микозами стоп, гладкой кожи и кистей. Представляется несомненным, что онихомикозы - наиболее стойкий резервуар дерматофитной инфекции в силу трудностей их лечения и частых рецидивов. Онихомикозы, по современным представлениям, составляют основу так называемого синдрома хронической руброфитии, когда первичное инфицирование сменяется микозом стоп, а затем онихомикозом, который, в свою очередь, служит источником инфекции, а после лечения - и реинфекции гладкой кожи, стоп и кистей.

Распространенность онихомикозов остается высокой, поражая все слои населения. Наиболее высока она у пожилых лиц, неуклонно возрастая с 50-летнего возраста. Современный больной онихомикозом, как правило, имеет один, а зачастую несколько диагнозов сопутствующей патологии. Это заставляет принимать в расчет сопутствующие заболевания при лечении дерматомикозов и, тем более, онихомикозов, когда требуются длительные курсы назначения системных антимикотиков.

Значительная часть больных, обращающихся в медицинские центры по поводу онихомикозов, ранее проходила лечение микоза стоп или онихомикоза. Около 30% больных имеет другого больного в семье. Это указывает на нелеченных или неизлеченных больных, избегающих визита к врачу, как на основной фактор роста заболеваемости онихомикозом. Неудачное лечение и рецидивы после системной терапии подрывают уверенность пациента в возможности излечения, создают у него впечатление о напрасных усилиях и затратах на лечение, снижают актуальность онихомикоза как личной проблемы.

В современных условиях доминирования руброфитии стоп и ногтей как разновидности дерматофитии эффективное лечение онихомикоза представляется необходимым условием для победы над дерматомикозами вообще. Поэтому оптимизация терапии онихомикозов должна стать одним из основных звеньев эффективной профилактики этого заболевания и дерматофитии в целом.

Существует немало средств терапии оникс-микозов - заболеваний, в принципе признаваемых излечимыми. Однако на практике лечение их сталкивается с большим числом трудностей, обусловленных ошибками лечения или особенностями пациентов.

Цели и задачи терапии онихомикозов на современном этапе включают: достижение клинического выздоровления; микологическое излечение по результатам микроскопии; излечение сопутствующего микоза кожи стоп; отсутствие существенных побочных эффектов; исключение вероятности рецидива после лечения.

Варианты терапии онихомикозов в настоящее время сводятся к назначению системных или местных противогрибковых препаратов, иногда в сочетании с удалением ногтевых пластин или их пораженных частей. Около 10 лет назад местные и системные препараты расценивались как эффективные для монотерапии онихомикозов, причем утверждалось, что для излечения достаточно лишь 2-3 мес лечения.

Опыт лечения онихомикозов убеждает нас, что унифицированный подход к нему по минимальным схемам не представляется обоснованным и едва ли подходит для лечения большинства пациентов. Частое поражение медленно растущих ногтей стоп, длительный анамнез заболевания, выраженный гиперкератоз делают неэффективным краткосрочное лечение как местными, так и системными препаратами. Внедрение дифференциальных алгоритмов диагностики и лечения онихомикоза (индекс КИОТОС) обещает повысить эффективность лечения, как показано сравнительными исследованиями [5, 6].
Системная терапия

Системная терапия обеспечивает проникновение препаратов в ногти через кровь. Хотя она не позволяет сразу создавать в ногте такие высокие концентрации, как при местном нанесении, поступление препарата в ногтевое ложе и в матрикс при системной терапии гарантировано. Кроме того, многие системные препараты накапливаются в матриксе ногтя в концентрациях, намного превосходящих минимальные подавляющие концентрации (МПК), и способны сохраняться там после окончания лечения.

Ограничением к применению системной терапии является риск побочных, иногда токсических, явлений, связанный с длительным, многомесячным приемом препаратов. Поэтому беременным и кормящим матерям, лицам с заболеваниями печени или лекарственной аллергией системная терапия не показана. С появлением современных противогрибковых препаратов (например, Орунгал - итраконазол) и прогрессивных методик их применения риск развития побочных и токсических эффектов значительно сократился [8].

Местная терапия

Местная терапия позволяет создавать на поверхности ногтя очень высокие концентрации противогрибкового препарата. Такие концентрации, фунгицидные для большинства возбудителей онихомикоза, невозможно создать при системном назначении, поскольку это было бы сопряжено с токсическим действием на организм больного. При местном же нанесении препарат не всасывается в системный кровоток, поэтому такое лечение безопасно. Главное преимущество местной терапии - отсутствие побочных и токсических эффектов, наблюдаемых при применении системных препаратов. Второе преимущество - заведомо широкий спектр применения практически любого местного антимикотика вследствие того, что его концентрация превосходит концентрацию системных средств на 3-4 порядка.

Недостатком местной терапии является то, что при нанесении препарата на поверхность ногтя он не всегда достигает возбудителя - гриба, расположенного в ногтевом ложе, и, тем более, в матриксе. Чтобы провести препарат к зараженному ногтевому ложу при явлениях гиперкератоза прибегают к вспомогательным средствам - кератолитикам, удалению ногтевой пластинки, чисткам ложа. Если затронут матрикс, лечение местными средствами заведомо неэффективно. Кроме того, местная терапия более трудоемка. При поражении многих или всех ногтей целесообразно назначение системных препаратов.

Комбинированная терапия

О комбинированной терапии мы говорим, когда местное лечение сочетают с системным. Цели применения комбинированной терапии могут быть различными. Чаще всего местное лечение сочетают с системным, чтобы сократить дозировки и сроки назначения системного препарата, тем самым сокращая и риск побочных эффектов. Кроме того, местные препараты можно использовать для противорецидивной профилактики после лечения системным препаратом. Наконец, назначение местного препарата может расширять этиологические показания к применению системного препарата более узкого спектра действия.

1.2. Клиническая оценка онихомикозов и принципы терапии

Как показано данными мировой литературы и нашими исследованиями, при выборе и определении длительности лечения онихомикоза необходимо учитывать клиническую форму заболевания, выраженность подногтевого гиперкератоза при его дистальной форме, а также степень вовлечения ногтя, т.е. длину пораженной дистальной части ногтя от свободного края (1/3, 2/3 ногтевой пластинки и тотальное поражение). Выраженный гиперкератоз препятствует как доступу местных средств к ногтевому ложу, так и поступлению системных средств через ложе в ногтевую пластинку. Важность гиперкератоза как фактора, в значительной степени определяющего тактику лечения, неоднократно рассматривалась нами ранее. В частности, для подтверждения наличия проводника и устойчивого резервуара инфекции, т.е. полостей в кератотических массах и ногтевом ложе при выраженном гиперкератозе, нами было проведено исследование у больных онихомикозом с выраженными явлениями гиперкератоза при помощи системы видеодер-матоскопии "VideoScan". Данным методом нами были получены фотографии при достаточно большом увеличении фронтальной стороны пораженного ногтя с видимым просветом крупных полостей (рис. 1).

Рис. 1.
Видеодерматоскопическая картина гиперкератотических изменений при онихомикозе.

Таким образом, нам удалось получить наглядное свидетельство существования полостей под ногтевой пластинкой на клиническом материале без необходимости выполнять биопсию ногтя. Подобные полости под ногтевой пластинкой зачастую недоступны для действия противогрибковых средств. Это делает кератолитическую терапию - устранение подногтевого гиперкератоза - непременным условием излечения многих случаев онихомикоза.

Длина поражения указывает на его давность и возможность вовлечения в него матрикса. Эти параметры - клиническая форма, длина пораженной части и степень гиперкератоза - были использованы при разработке индекса для клинической оценки онихомикозов - КИОТОС.

Индекс представляет собой универсальную систему принятия терапевтических решений при онихомикозе. Каждой клинической форме онихомикоза, длине пораженной части ногтя и степени подногтевого гиперкератоза соответствует балл единой трехбалльной шкалы градации. Эти факторы оцениваются совместно с факторами, определяющими скорость роста ногтя: локализацией поражения и возрастом пациента. Совокупность указанных параметров составляет особую математическую формулу индекса КИОТОС, дающую диапазон значений. Терапевтический подход вырабатывается соответственно полученным значениям КИОТОС.

Для выбора метода терапии и расчета продолжительности системной терапии наиболее удобно определять индекс КИОТОС не с помощью расчетной формулы или таблицы значений, а по специально разработанной линейке (рис. 2).

Рис. 2.
Внешний вид линейки для расчета индекса КИОТОС.

Вращая круги линейки, врач сопоставляет имеющиеся клиническую форму поражения, длину вовлечения и степень гиперкератоза с локализацией поражения и возрастом больного и в прорези линейки получает значение КИО-ТОС. Схема и продолжительность лечения подбирается в зависимости от полученного значения (табл. 1).

Таблица 1.
Схемы системной противогрибковой терапии, определяемые по индексу КИОТОС [9]

Способ определения продолжительности системной терапии, а также принципы выбора и назначения тех или иных системных препаратов приведены в пособии по системной терапии и вышедших ранее монографиях [5,6,8].

1.3. Потребность в местной, системной и комбинированной терапии

Распределение показаний к терапии по классам на основе КИОТОС, т.е. на основе оценки тяжести заболевания, дало возможность оценить потребности в тех или иных подходах к терапии онихомикозов. Перспектива оценки структуры тяжести онихомикозов у населения"была реализована в специальных социально-эпидемиологических проектах с использованием КИОТОС.

Многоцентровое исследование "Онихоиндекс", проводившееся в 1999-2000 гг. в Национальной академии микологии под нашим руководством, имело целью изучение распределения тяжести онихомикозов. Клиническая оценка онихомикоза и расчет КИОТОС проводились практикующими врачами Москвы и анализировались на базе Института аллергологии и клинической иммунологии. Всего было получено 669 карт обследования пациентов, из них 633 после проверки были подвергнуты статистической обработке. Средний возраст больных составил 45,8±13,6 лет, среднее значение КИОТОС было равно 15,7±7. Распределение значений КИОТОС по классам представлено на рис. 3.

Рис. 3.
Результаты оценки тяжести онихомикоза по данным проекта "Онихоиндекс".

Дальнейшее изучение современных клинических особенностей онихомикозов во взаимосвязи с социально-эпидемиологическими факторами и качеством жизни больных было осуществлено в рамках проекта "Горячая линия" Национальной академии микологии (2001-2002 гг.). При анализе первых 1233 карт обратившихся в медицинские центры больных (средний возраст 45,6 лет), участвовавших в проекте, было установлено распределение тяжести онихомикоза по КИОТОС и его причины, т.е. конкретные клинические характеристики. В частности, было показано, что при среднем числе пораженных ногтей, равном 6, и 83-процентном вовлечении I пальцев стоп дистальная форма онихомикоза наблюдалась в 89,9% всех случаев, причем 30,5% больных этой формой имели поражения, охватывающие более 1/3 длины ногтя, а 51,5% - более 2/3. Умеренный гиперкератоз был отмечен у 38,3% больных, а выраженный - у 37,5%. Среднее значение КИОТОС составило 16,4±8,4. Процентное распределение значений КИОТОС по классам было следующим: до 3 - 6,4; 3-6 - 9,8; 6-9 -4,7; 9-12 - 7,6; 12-16 - 23; 16-20 -16,1; 20-30 - 32,4%.

Таким образом, в современной структуре тяжести онихомикозов преобладают поражения, которым соответствуют показания к системной терапии, причем к терапии продолжительной, превышающей стандартные курсы. Подобная клиническая картина в настоящее время наблюдается почти в 1/4 всех случаев онихомикоза. Это неудивительно, если учесть, что более чем у половины больных имеются распространенные поражения ногтей I пальцев стоп, а средняя продолжительность заболевания составляет около 10 лет. Вообще, локализация подавляющего большинства случаев онихомикоза -это, за редкими исключениями, медленно растущие ногти стоп, изначально требующие продолжительной терапии. Полученные данные позволили также рассчитывать примерные затраты на лечение больных на современном этапе [10].

Тем самым установлено, что только местная терапия, а также и монотерапия короткими курсами системных антимикотиков не являются самыми востребованными методами лечения онихомикозов. Они годятся скорее для ранних стадий онихомикоза и у пациентов, сразу обращающихся к врачу и хорошо ориентирующихся в терапии. Однако такие лица, по результатам проведенных нами исследований, в наше время составляют меньшинство больных.

Реалистичный подход, удовлетворяющий потребностям больных- это системная терапия достаточной продолжительности, - например, лечение Орунгалом (итраконазолом) по 4-пульсовой схеме.

Преобладание умеренного или выраженного гиперкератоза у современного больного онихомикозом объясняет его в целом тяжелое течение. Частая встречаемость гиперкератоза заставляет выбирать комбинированную терапию с добавлением кератрлитиков. Не менее 1/3 заболеваний требует частичного или полного удаления ногтевой пластинки с последующими чистками ногтевого ложа.

Таким образом, комбинированная противогрибково-кератолитическая терапия является одним из наиболее востребованных методов лечения онихо-микозов в целом.

проф. А.Ю. Сергеев, засл. врач РФ, акад. Ю.В. Сергеев, В.И. Лысенко, М.О. Тарасова, Н.В. Савченко, Е.В. Кудрявцева

3. Комбинированная терапия онихомикозов

В комбинированной терапии стараются сочетать преимущества местной и системной терапии, избегая недостатков каждого из этих методов. Чаще всего средства местной и системной терапии сочетаются по желанию изобретательного врача, стремящегося повысить эффективность доступных ему методов лечения или сделать лечение более безопасным и удобным (табл. 9).

Таблица 9.
Факторы, влияющие на выбор комбинированной терапии

Категория

Факторы

Объективные клинические характеристики онихомикоза

Значения КИОТОС >16

Течение заболевания

Поражение отдельных медленно растущих ногтей. Безуспешная или недостаточно эффективная монотерапия системными или местными препаратами

Сопутствующие заболевания

Любые состояния, вынуждающие отменить системную терапию в дальнейшем

Особенности пациента

Возраст > 50 лет. Медленно растущие ногти

Субъективные характеристики

Несогласие пациента на длительную местную или системную терапию. Социально-экономические особенности, делающие невозможной полноценную системную или местную монотерапию

Само понятие "комбинированная терапия онихомикоза" воспринимается по-разному. Одни вслед за A. Polak-Wyss и др. зарубежными авторами подразумевают под этим сочетание местных и системных препаратов, вообще разных антимикотиков, как в комбинированной терапии глубоких микозов. Другие понимают комбинированную терапию как сочетание системной противогрибковой терапии с любыми приемами местной терапии онихомикозов (местные антимикотики и антисептики, кератолитики, удаление ногтя). Мы склоняемся к последнему определению, не включая в него, впрочем, механического удаления пораженных частей ногтевой пластинки, которое может производить сам пациент во время системной монотерапии.

3.1. Обоснование комбинированной этиотропной терапии

Теоретическими предпосылками сочетания различных антимикотиков являются возможный синергизм и расширение спектра их противогрибкового действия.

Синергизм действия проявляется в повышении эффективности от сочетания противогрибковых препаратов, обладающих разным механизмом действия. Как правило, это сочетание антимикотика - ингибитора синтеза эргостерола (из группы аллиламинов, азолов, или аморолфина) - с антимикотиком иного механизма действия (гризеофульвином или циклопироксом). Возможно сочетание 2 ингибиторов синтеза эргостерола, действующих на разных стадиях этого синтеза (например азолов или аморолфина с тербинафином). Большой выбор местных и системных противогрибковых средств - ингибиторов синтеза эргостерола делает возможным множество вариантов сочетания препаратов. В настоящее время доказан синергизм действия аморолфина с гризеофульвином, кетоконазолом и другими системными препаратами.

Расширения спектра действия системных препаратов, не обладающих его достаточной широтой, можно достичь за счет назначения местных средств. Те концентрации, которые создаются при нанесении местных средств, превосходят МПК в тысячи раз и губительны для большинства возбудителей. Кроме того, нами в 1998 г. была показана возможность последовательного назначения 2 системных препаратов разной широты спектра применения: тербинафина и итраконазола, позднее подтвержденная Gupta и соавт. (2001). Комбинации с расширением спектра действия препаратов целесообразно назначать при инфекциях смешанной или неизвестной этиологии.

3.2. Виды и возможности комбинированной этиотропной терапии

Мы выделяем 2 разновидности комбинированной этиотропной терапии: параллельную и последовательную. При параллельной комбинированной терапии оба препарата, системный и местный, применяют одновременно. Продолжительность лечения ими может быть одинаковой или различной. В последнем случае системный препарат дают на ограниченное время, а местный назначают и после его отмены. Большинство изученных комбинированных схем (табл. 10) относятся именно к параллельной терапии [5].

Эффективность комбинированной терапии, по сообщениям разных авторов, оказывалась более высокой, чем монотерапия системными или местными препаратами, входившими в изучаемую комбинацию. Так, в одной из последних работ Вагап и соавт. (2000) сообщают о повышении эффективности лечения на 5% при комбинации с лаком "Лоцерил" и сокращении использования системного антимикотика в 2 раза, а при комбинации без сокращения - на 35%. Несмотря на то, что результаты большинства зарубежных сравнительных исследований поддаются оценке с трудом, в связи с включением в группы сравнения поражений разной степени тяжести, преимущество комбинированной терапии - кумулятивное повышение эффективности лечения - представляется очевидным.

Внедрение методик комбинированного лечения возродило к жизни гризео-фульвин и кетоконазол, которые с появлением современных препаратов были исключены из списка средств выбора при онихомикозах. Несмотря на то,

что использование указанных препаратов в наши дни резко сократилось, их сочетание с готовыми или экстемпоральными местными формами антими-котиков либо антисептиков может стать выходом для той части пациентов, которой недоступны современные средства.

Таблица 10.
Исследования эффективности комбинированной этиотропной терапии онихомикоза

Авторы, год

Системный препарат, доза, схема назначения

Местный препарат, доза, схема назначения

Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 1998

Флуконазол (Дифлюкан), 150 мг/сут, 1 раз в неделю в течение 3 мес

Аморолфин 5% (Лоцерил), 1 раз в неделю в течение 6 мес

Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., 1998

Тербинафин (Ламизил), 250 мг/сут, 1 0 дней с последующим 10-дневным интервалом в течение 3 мес

Аморолфин 5% (Лоцерил), 1 раз в неделю в течение 4-5 мес

Сергеев Ю.В., Владимиров В. В., 1996

Тербинафин (Ламизил), 250 мг/сут, 10 дней с последующим 10-дневным интервалом в течение 10 нед (3 мес)

Циклопирокс 8% (Батрафен), 1 раз в неделю в течение 3-5 мес

Вагап с соавт., 2000

Тербинафин (Ламизил), 250 мг/сут, ежедневно в течение 1 ,5 или 3 мес

Аморолфин 5% (Лоцерил), 1 раз в неделю в течение 15 мес

Комбинированная терапия позволит повысить эффективность и ряда генериков современных системных противогрибковых средств, использование которых при онихомикозе было изучено недостаточно.

Следующим преимуществом комбинированного лечения является сокращение его сроков при сохранении эффективности лечения. Это делает системную терапию онихомикозов более безопасной и удобной. Назначение местных препаратов во время и после приема системных средств позволяет, во-первых, сократить продолжительность любых схем и, во-вторых, повысить эффективность укороченных и прерывистых схем.

Комбинированные схемы позволяют на 6-8 мес сократить срок лечения гризеофульвином и кетоконазолом.

Возможность сокращения продолжительности терапии современными системными антимикотиками за счет их комбинации с местными средствами изучена недостаточно. Так, при использовании тербинафина это не удалось [Вагап с соавт, 2000]. На основании собственного опыта мы можем заключить, что этот эффект может быть достигнут только при поражении относительно быстро растущих ногтей. В прочих случаях эффективной может оказаться интермиттирующая терапия (например, использование тербинафина 7-, 10- или 14-дневными циклами с промежутками аналогичной продолжительности). В связи с исключительно долгим сохранением итраконазола в ногтях мы не считаем целесообразным использование данного препарата в схемах параллельной комбинированной терапии. Широкий спектр действия и особенности фармакокинетики обусловливают высокую эффективность итраконазола уже при монотерапии.

3.3. Последовательная комбинированная терапия на основе КИОТОС

Последовательная комбинированная терапия онихомикоза заключается в том, что местный препарат назначается не одновременно с системным средством, а после него, так что процесс является двухфазным. Преимущество последовательной комбинированной терапии представляется нам очевидным, поскольку отпадает необходимость назначения местного препарата в начале лечения, на фазе системной терапии. Принцип последовательной комбинированной терапии - сохранение эффекта системных препаратов после их отмены до отрастания здоровой ногтевой пластинки за счет назначения местных средств. Однако в этом случае возникает вопрос: когда следует начинать местную терапию? Неясным и в данном случае, и при параллельной комбинированной терапии остается срок, в течение которого следует назначать местный антимикотик.

С внедрением индекса КИОТОС как средства для принятия терапевтического решения при онихомикозе стало возможным рассчитывать последовательные комбинации системных и местных препаратов. Сначала с помощью КИОТОС или его клинической части (КИ) врач определяет необходимый принцип лечения. Если требуется комбинированная противогрибковая терапия (значение КИ равно 3 или 4, значение КИОТОС - от 12 до 20), назначают системный противогрибковый препарат по стандартной схеме, например 3 цикла пульс-терапии или 3 мес укороченной схемы с тербинафином. Через 9-12 мес, в зависимости от значения КИОТОС, т.е. скорости роста ногтя, врач снова оценивает состояние ногтей. Если наступает клиническое улучшение и сохраняющиеся изменения соответствуют значениям КИ 1-2 (КИОТОС - не более 6), назначают местную терапию до отрастания здоровой ногтевой пластинки.

Особое преимущество последовательной комбинированной терапии проявляется при поражении многих ногтевых пластинок, включая медленно растущие (например, на больших пальцах). В данном случае системной терапии по стандартной схеме достаточно для быстро растущих ногтей. На ногти больших пальцев по достижении соответствующих значений КИОТОС дополнительно назначают местные противогрибковые средства. Например: у больного поражены ногти всех пальцев стоп. Значение КИОТОС для больших пальцев стоп равно 18 (нужна комбинированная терапия), а для осталь-12 (достаточно системной монотерапии). Назначают системный препарат. Через 12 мес на ногти больших пальцев назначают местную терапию до отрастания здоровой ногтевой пластины.

Нами была показана эффективность так называемой комбинированной пульс-терапии: назначения флуконазола по 150 мг 1 раз в неделю, а после его отмены - лака "Лоцерил" [Sergeev Y.V., Sergeev A.Y., 2001]. Таким путем удается избежать излишнего назначения местного препарата в начале лечения.

Общее преимущество и параллельной, и последовательной комбинированной терапии заключается в снижении вероятности рецидива. При назначении местного препарата на срок до отрастания здоровой ногтевой пластины удается покрыть тот период, когда концентрация системного антимико-тика ниже необходимой, а в ногте еще сохраняются элементы гриба.

3.4. Комбинированная терапия с удалением пораженных структур ногтя

В практике отечественных дерматологов очень часто удаление пораженных структур ногтя с помощью кератолитических пластырей и чисток ногтевого ложа производится в дополнение к назначению системных препаратов. С одной стороны, это обусловлено традицией, поскольку раньше, при наличии лишь относительно малоэффективных системных антимикотиков, без удаления ногтевой пластинки обойтись было нельзя. С другой стороны, значительную часть пациентов в настоящее время составляют пожилые с длительно существующим онихомикозом, обусловленным Т. rubrum, и, как правило, с более или менее выраженным гиперкератозом. Для таких пациентов назначение системных препаратов, продолжительность приема которых превышает стандартную схему, является нежелательным как в силу сопутствующих заболеваний и фоновых состояний, так и по причине невысокой ком-плаентности и социально-экономических особенностей пациентов. Кроме того, выраженный гиперкератоз зачастую обесценивает системную терапию у любых пациентов даже при продолжительном назначении системных препаратов и сочетании их с местными антимикотиками. В аморфной толще роговых масс, расположенных между пластинкой и ложем ногтя, в полостях и расщелинах сохраняются скопления грибов, зачастую недосягаемые для системных антимикотиков. В системе КИОТОС абсолютными показаниями к удалению пораженных частей ногтя являются значения выше 20 (КИ=5).

i этих случаях целесообразно сочетание кератолитической терапии или удаления ногтя с коротким курсом системной терапии. Назначение стандартных схем в дополнение к удалению ногтевых пластин с помощью кера-толитического пластыря и чисток ногтевого ложа оправдано лишь в тех случаях, когда поражено много ногтей, а удаляют ногтевые пластины лишь у одного или нескольких - наиболее измененных или медленно растущих. В прочих случаях достаточно назначения короткого курса системного антимикотика, например 1 цикла пульс-терапии итраконазолом (400 мг/сут в течение 1 нед). Тем самым ликвидируется источник возбудителя на коже, в том числе на участках, окружающих ноготь. Поскольку источник возбудителя в ногте - ногтевая пластинка и кератотические массы под ней удаляются, длительная системная терапия для данного ногтя не нужна. Если комбинация с местными антимикотиками позволяет предотвратить рецидив инфекции, т.е. ее возобновление за счет выживших в ногте грибов, то сочетание системной терапии с удалением ногтевых пластин проводится также для того, чтобы избежать реинфекции - проникновения возбудителя из других ногтей или окружающей кожи. Хирургическое удаление ногтевых пластин, на наш взгляд, имеет немного преимуществ перед кератолитиками как метод удаления полостей, содержащих скопления гриба.

После удаления ногтевых пластин возможно лечение и только местными противогрибковыми средствами до отрастания здорового ногтя, однако вероятность реинфекции в данном случае выше, чем при сочетании с системной терапией. Возможна также сочетанная с удалением ногтевой пластины параллельная или последовательная комбинированная этиотропная терапия. Преимущества различных видов комбинированной терапии приведены в табл. 11.

Таблица 11.
Преимущества разных видов комбинированной терапии

Вид терапии

Принцип действия

Преимущества

Параллельная комбинированная

Синергизм противогрибкового действия. Одновременное поступление антимикотика из разных частей ногтя

Повышает эффективность лечения при сохранении его п родолжител ьности . Позволяет создать интервалы в использовании системного препарата. Позволяет предотвратить рецидивы

Последовательная комбинированная

Чередование антимикотиков в ногте. Создание и подержание противогрибкового эффекта после отмены системной терапии

Сокращает сроки применения как системного, так и местного препаратов. Позволяет предотвратить рецидивы

Комбинированная с удалением пораженных структур ногтя

Удаление очага инфекции. Удаление источника реинфекции или поддержание противогрибкового эффекта до отрастания здоровой ногтевой пластины взамен удаленной

Сокращает сроки системной терапии. Устраняет причину (субстрат) рецидива. Позволяет предотвратить реинфекцию

Еще одно основание для проведения комбинированной терапии - добавление к системным противогрибковым препаратам местных многокомпонентных средств, обладающих кератолитическим, противовоспалительным или противомикробным свойством. Назначение многокомпонентных местных средств зависит от особенностей клинической картины онихомикоза.

Несмотря на объективные достоинства сочетания системной или местной противогрибковой терапии с удалением ногтевых пластин, многие пациенты отказываются не только от операции по удалению ногтей, но и от относительно мягкой кератолитической терапии, что связано с необходимостью частых визитов в медицинский центр, дополнительными расходами, затруднениями в ношении обуви и т.д.

Эффективность комбинированной терапии с кератолитиками

Отечественными авторами отмечена высокая эффективность комбинированной кератолитической и системной противогрибковой терапии, в том числе с использованием набора "Микоспор" [11].

Наш опыт [Тарасова М.О., 2003] также указывает на эффективность сочетания местного противогрибкового препарата с кератолитическим действием (типа "Микоспор") и системной противогрибковой терапии при онихоми-козе выраженной степени тяжести [12, 13].

Проводимое нами в настоящее время исследование посвящено эффективности комбинированной терапии онихомикоза с тяжестью по КИОТОС -более 20 баллов и выраженным гиперкератозом. Комбинированная терапия включает назначение системного антимикотика (итраконазол - Орунгал - по 400 мг/сут в режиме пульс-терапии) и кератолитического средства.

В исследование, начавшееся в 2001 г., включено 118 чел. Нами опубликованы результаты лечения пациентов, прошедших 3 контрольных исследования, выполнявшихся на 3-, 6- и 9-м месяцах с начала лечения. Всего завершило лечение и прошло контрольные исследования (клинический осмотр и микроскопию патологического материала) 62 пациента - 26 мужчин и 36 женщин. Среднее количество пораженных ногтей, на которые назначался ке-ратолитический пластырь, составило 7 (±3).

При 1-м контрольном исследовании клинические изменения и положительный результат микроскопии были обнаружены у 16 больных (5 мужчин и 11 женщин). При 2-м контрольном исследовании клинико-микологические проявления онихомикоза сохранялись у 8 пациентов (2 мужчин и 6 женщин). Третье контрольное исследование характеризовалось положительной микроскопией у 1 больной.

Таким образом, клинико-микологическая эффективность комбинированной терапии с назначением стандартной пульс-терапии итраконазолом и местного антимикотика кератолитического действия типа "Микоспор" (содержащего 1 % бифаназол и 40% мочевину) составила на 3-м мес 73,3, на 6-м 86,7 и на 9-м 95%. Это, помимо подтверждения эффективности данного метода, указывает на особенности оценки клинико-микологической эффективности в процессе лечения. В частности, даже при удалении ногтевой пластинки и чистке ногтевого ложа положительный результат лечения можно оценивать только после отрастания нового ногтя. Удаление пораженных частей ногтя не гарантирует полного исчезновения возбудителя и поэтому сокращение дозы системного препарата в комбинированной системно-кера-толитической терапии не должно вводиться раньше, чем это будет показано специальными исследованиями.

Однако многие практикующие врачи используют устоявшиеся подходы к терапии, назначая унифицированные схемы всем больным. При этом на практике нередко имеет место своеобразная терапевтическая перестраховка врачей. Не желая терять больных, врачи назначают схемы лечения, по объему и продолжительности заведомо превышающие необходимые для излечения. Как правило, они включают назначение более продолжительной системной терапии (4-5 мес) и удаление с помощью кератолитического средства всех пораженных участков ногтя, а зачастую также и последующее использование местных антимикотиков [2]. Тем самым добиваются клинического излечения онихомикоза с малой вероятностью рецидива.

МЕСТНАЯ И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ОНИХОМИКОЗОВ