Роль герпесвирусной инфекции в бесплодии

А. А. Абдулмеджидова
ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН*, Москва

Контактная информация:
*123098, Москва, ул. Гамалеи, 16. E-mail: info@virology.ru

Влияние бессимптомной формы герпес-вирусной инфекции на женскую репродуктивную систему

В настоящее время можно считать доказанным, что наибольшую опасность для распространения герпес-вирусной инфекции представляет бессимптомное и субклиническое выделение вируса у инфицированных лиц, которое отмечается, по данным разных авторов, в 50—90% случаев. Развитие вспомогательных репродуктивных технологий привело к активному исследованию мужского фактора бесплодия в браке, в том числе негативного влияния бессимптомно протекающей формы инфекции, обусловленной вирусом простого герпеса (ВПГ), на сперматогенез.
В то же время нет единого мнения о роли бессимптомной формы ВПГИ в нарушении функции женской репродуктивной системы. В представленном обзоре предпринята попытка проанализировать данные литературы о выявлении ВПГ в органах половой системы женщины при отсутствии в анамнезе клинических эпизодов заболевания и оценить роль ВПГИ в развитии женского бесплодия.

Ключевые слова: вирус простого герпеса, бесплодие, экстракорпоральное оплодотворение

1. Абдулмеджидова А. Г., Курило Л. Ф., Шилейко Л. В. и др. Связь бессимптомной формы генитального герпеса с бесплодием у мужчин / Урология. — 2007. — № 3. — С. 56—59.

2. Абдулмеджидова А. Г., Торганова И. Г., Витязева И. И. и др. Влияние бессимптомной формы герпесвирусной инфекции на результаты лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий // Акуш. и гин. — 2009. — № 1. — С. 45—48.

3. Бочарова Е. Н., Абдумаликов Р. А., Брагина Е. Е. и др. Обнаружение белков и капсидов ВПГ в сперматозоидах человека // Докл. АН (клеточная биология). — 2003. — Т. 391, № 6. — С. 836—841.

4. Бочарова Е. Н., Климова P. P., Завалишина Л. Э. и др. Выявление ДНК вируса простого герпеса в сперматозоидах человека методом гибридизации in situ //Материалы Всероссийской науч.-практ. конф "Медицинская микробиология — XXI век". — Саратов, 2004. — С. 44—45.

5. Бочарова Е. Н., Брагина Е. Е., Гусак Ю. К. Герпетическое инфицирование сперматозоидов при неудачах использования репродуктивных технологий и спонтанном прерывании беременности // Урология. — 2007. — № 3. — С. 59—63.

6. Долгушина Н. В., Макацария А. Д. Вирусные инфекции у беременных: Руководство для врачей. — М., 2004.

7. Исаков В. А., Сельков С. А., Мошетова Л. К., Чернакова Г. М. Современная терапия герпесвирусных инфекций: Руководство для врачей — СПб.; М., 2004.

8. Марченко Л. А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение): Дис. . д-ра мед. наук. — М., 1997.

9. Мейл Д., Бросторфф Дж., Рот Д. Б., Ройт А. Иммунология: Пер. с англ. — М., 2007.

10. Милованов А. П. Патология системы мать—плацента— плод: Руководство для врачей. — М., 1999.

11. Прилепская В. Н. Поликлиническая гинекология. — М., 2004.

12. Barton I. G., Najem S. N., Walker M. J., Potter C. W. Isolation and characterisation of two strains of Herpesvirus hominis type 1 from fallopian tubes // J. Med. Microbiol. — 1982. — Vol. 15, N 1. — P. 63—71.

13. Barton S., Munday P., Patel R. Asymptomatic shedding of herpes simplex virus from the genital tract: uncertainty and its consequences for patient management. The Herpes simplex virus Advisory Panel // Int. J. STD AIDS. — 1996. — Vol. 7. — P. 229—232.

14. Bendon R. W., Perez F., Ray M. B. Herpes simplex virus: fetal and decidual infection // Pediatr. Pathol. — 1987. — Vol. 7, N 1. — P. 63—70.

15. Bezold G., Politch J. A., Kiviat N. B. et al. Prevalence of sexually transmissible pathogens in semen from asymptomatic male infertility patients with and without leukocytospermia // Fertil. and Steril. — 2007. — Vol. 87, N 5. — P. 1087—1097.

16. Blanco O., Tirado I., Munoz-Fernandez R. et al. Human decidual stromal cells express HLA-G: Effects of cytokines and decidualization // Hum. Reprod. — 2008. — Vol. 23, N 1. — P. 144—152.

17. Chatterjee A., Chartrand S. A., Harrison C. J. et al. Severe intrauterine herpes simplex disease with placentitis in a newborn of a mother with recurrent genital infection at delivery // J. Perinatol. — 2001. — Vol. 21, N 8. — P. 559—564.

18. Csata S., Kulcsar G. Virus-host studies in human seminal and mouse testicular cells // Acta Chir. Hug. — 1991. — Vol. 32. — P. 83—90.

19. Diguet A., Patrier S., Eurin D. et al. Prenatal diagnosis of an exceptional intrauterine herpes simplex type 1 infection // Prenat. Diagn. — 2006. — Vol. 26, N 2. — P. 154—157.

20. el Borai N., Inoue M., Lefévre C. et al. Detection of herpes simplex DNA in semen and menstrual blood of individuals attending an infertility clinic // J. Obstet. Gynaecol. Res. — 1997. — Vol. 23, N 1. — P. 17—24.

21. el Borai N., Lefévre C., Inoue M. et al. Presence of HSV-1 DNA in semen and menstrual blood // J. Reprod. Immunol. — 1998. — Vol. 41, N 1—2. — P. 137—147.

22. Gillgrass A. E., Fernandez S. F., Rosental K. L., Kaushic C. Estradiol regulates sussceptibility following primary exsposure to genital herpes simplex virus type 2, while progesterone induce inflomation // J. Virol. — 2005. — P. 3107—3116.

23. Halioua В., Malkin J. Epidemiology of genital herpes — recent advances // Eur. J. Dermatol. — 1999. — Vol. 9. — P. 177— 184.

24. Hutto C., Arvin A., Jacobs R. et al. Intrauterine herpes simplex virus infections / J. Pediatr. — 1987. — Vol. 110, N 1. — P. 97—101.

25. Hyde S. R., Giacoia G. P. Congenital herpes infection: placental and umbilical cord findings // Obstet. and Gynecol. — 1993. — Vol. 81, N 5, Pt 2. — P. 852—855.

26. Kalu E., Bhaskaran S., Thum M. Y. et al. Serial estimation of Th1 : Th2 cytokines profile in women undergoing in vitro fertilization — embryo transfer // Am. J. Reprod. Immunol. — 2008. — Vol. 59, N 3. — P. 206—211.

27. Kapranos N., Petrakou E., Anastasiadou C., Kotronias D. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and Epstein-Barr virus in the semen of men attending an infertility clinic // Fertil and Steril. — 2003. — Vol. 79. — Suppl. 3. — P. 1566—1770.

28. Kawana T. Vertical transmission of alpha herpes virus / Nippon Rinsho. — 2000. — Vol. 58, N 4. — P. 871—876.

29. Kotronias D., Kapranos N. Detection of herpes simplex virus DNA in human spermatozoa by in situ hybridization technique // In vivo. — 1998. — Vol. 12, N 4. — P. 391—394.

30. Krause W., Herbstreit F., Slenzka W. Are viral infections the cause of leukocytospermia? // Andrologia. — 2002. — Vol. 34, N 2. — P. 87—90.

31. Kulcs ä r G., Dömötöri J., D ä n P. et al. Virological studies on gynaecological patients // Zbl. Bakteriol. (Orig. А). — 1975. — Bd. 231, N 4. — S. 389—392.

32. Lefrancq Т., Orain I., Michalak S. et al. Herpetic salpingitis and fallopian tube prolapse // Histopathology. — 1999. — Vol. 34, N 6. — P. 548—550.

33. Lehtinen M., Rantala I., Teisala K. et al. Detection of herpes simplex virus in women with acute pelvic inflammatory disease // J. Infect. Dis. — 1985. — Vol. 152, N 1. — P. 78—82.

34. Li D., Huang Т., Zhang Z. The relationship between herpes simplex virus II, human papillomavirus infection and infertility after artificial abortion // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. — 1998. — Vol. 12, N 2. — P. 155—157.

35. McDonagh S., Maidji E., Ma W. et al. Viral and bacterial pathogens at the maternal-fetal interface // J. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 190, N 4. — P. 826—834.

36. Mac Donald E. M., Savoy A., Gillgrass A. et al. Susceptibility of human female primary genital epithelial cells to herpes simplex virus, type-2 and the effect of TLR3 ligand and sex hormones on infection // Biol. Reprod. — 2007. — Vol. 77, N 6. — P. 1049—1059.

37. Möller B. R. Herpes simplex infection in pregnant women and newborn infants // Ugeskr. Laeger. — 1995. — Vol. 157, N 7. — P. 903—904.

38. Moore D., Campero C., Odeon A. et al. Humoral immune response to infectious agents in aborted bovine fetuses in Argentina // Rev. Argent Microbiol. 2003. — Vol. 35. — P. 143—148.

39. Osatanin A. A., Aizikovich B. I., Aizikovich I. V. et al. Role of cytokines in the regulation of reproductive function // Bull. Exp. Biol. Med. — Vol. 143, N 1. — P. 75—79.

40. Overall J. C. Jr. Herpes simplex virus infection of the fetus and newborn / Pediatr. Ann. — 1994. — Vol. 23, N 3. — P. 131—136.

41. Pallier C., Tebourbi L., Chopineau-Prost S. et al. Herpesvirus, cytomegalovirus, human sperm and assisted fertilization / Hum. Reprod. — 2002. — Vol. 17, N 5. — P. 1281—1287.

42. Ralph P., Braun, Lendon G. et al. Characterization of the IFN- γ T-cell responses to immaediate early antigen in humans with genital herpes // Virol. J. — 2006. — Vol. 3. — P. 54.

43. Rimdusit P., Yoosook C., Srivanboon S. et al. Prevalence of genital herpes simplex infection and abnormal vaginal cytology in late pregnancy in asymptomatic patients // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 1989. — Vol. 30, N 3. — P. 231-236.

44. Robb J. A., Benirschke K., Barmeyer R. Intrauterine latent herpes simplex virus infection: I. Spontaneous abortion // Hum.Pathol. — 1986. — Vol. 17, N 12. — P. 1196—1209.

43. Robb J. A., Benirschke К., Mannino F. Voland J. Intrauterine latent herpes simplex virus infection: II. Latent neonatal infection // Hum. Pathol. — 1986. — Vol. 17, N 12. — P. 1210—1217.

46. Rokos K., Wang H., Seeger J. et al. Transport of viruses through fetal membranes: an in vitro model of perinatal transmission // J. Med. Virol. — 1998. — Vol. 54, N 4. — P. 313—319.

47. Salamonsen L. A., Hannan N. J., Dimitriadis E. Cytokines and chemokines during human embryo implantation: roles in implantation and early placentation // Semin. Reprod. Med. — 2007. — Vol. 25, N 6. — P. 437—444.

48. Stanberry L. R. Asymptomatic herpes simplex virus shedding and Russian roulette // Clin. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 30. — P. 268—269.

49. Svend Ellermann-Erisken. Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus // Virol. J. 2005. — Vol. 2. — P. 59.

Герпес относится к числу тех инфекций, которые нередко обостряются с приходом весны. Это связано с ослаблением иммунитета после экстремальной зимы (а в наших широтах она всегда такова). Чем опасен герпес, как с ним бороться и что нужно знать об этой вирусной инфекции тем, кто еще не отмечен ее "печатью"? Обо всем этом с известным специалистом по герпесу Татьяной СЕМЕНОВОЙ беседует медицинский обозреватель "Известий" Александр МЕЛЬНИКОВ. Семейка монстров - Многие думают о герпесе лишь как о "простуде на губах". - Это не так, герпес является системным заболеванием всего организма, при котором могут поражаться очень многие органы и даже системы органов. У ряда больных герпес приобретает столь упорное течение и с такими частыми и тяжелыми обострениями, что их жизнь превращается в ад. Нередко вирус вроде никак не проявляет себя, но из-за его влияния на организм женщина не может стать матерью. Бесплодие и привычные выкидыши - типичные проблемы, связанные с возбудителем герпеса и его ближайшим родственником - цитомегаловирусом (ЦМВ). Он тоже относится к семейству герпесвирусов, в которое входят еще возбудители ветрянки, опоясывающего лишая, мононуклеоза, синдрома хронической усталости. - Вирус герпеса подозревают еще и в том, что он способствует развитию злокачественных опухолей? - Есть два типа вируса простого герпеса - ВПГ-1 и ВПГ-2. С вирусом второго типа связывают развитие рака шейки матки у женщин, и рака простаты у мужчин. Возникнуть они могут у тех, кто долго страдает генитальным герпесом и не лечится. К тому же нужно чтобы к возбудителю герпеса присоединился вирус папилломы человека (ВПЧ). Он тоже может передаваться половым путем, как герпес и цитомегаловирусная инфекция. - Кстати, именно сейчас в США правительство рассматривает новое предупреждение для презервативов. На их упаковках будут писать, что они защищают не от всех болезней, передаваемых половым путем. И в первую очередь они не предупреждают заражения вирусом папилломы. Защищают ли они от герпеса? Презервативы действительно не всегда защищают от ВПЧ, но они являются единственной защитой при очень многих заболеваниях, передаваемых половым путем. И переоценить их роль в этом трудно. Так что при герпесе игнорировать презервативы не стоит. Тайное не всегда становится явным - Говоря образно, вирус герпеса часто бывает очень откровенным - "лихорадку на губах" трудно спрятать от посторонних глаз. Но иногда он становится весьма скрытным. Как заподозрить его присутствие в организме в таком случае? - Вирус герпеса присутствует в организме человека чаще, чем мы думаем. ВПГ первого типа есть в организме почти у 95% людей. ВПГ-2 встречается реже - он есть примерно у половины людей, активно меняющих своих сексуальных партнеров. Не менее 50% взрослых являются носителями цитомегаловируса. И большинство обладателей таких вирусов, даже не догадываются о том, что они носят их в себе. И в принципе искать у них активно вирусы не имеет смысла - они здоровы. Но вот если к нам обращается пара, которая никак не может обзавестись ребенком, то у них надо обязательно исключать герпес или цитомегаловирусную инфекцию. Раньше врачи в основном обращали внимание на состояние здоровья женщины: считалось, что именно ее вирусы мешают зачатию или развитию плода. Но оказалось, что примерно в 25-30% случаев в проблеме бесплодия виноваты мужчины. Мы все чаще обнаруживаем вирус герпеса или цитомегаловирус в мужских половых клетках, когда признаков поражения половых органов нет. По сути речь идет о болезни самого сперматозоида: в его генетическую программу "встраиваются" гены вирусов, и они могут повредить развитию зародыша. К сожалению, многие такие случаи остаются невыясненными. Мужчины обычно обращаются к урологам, а те крайне редко проводят вирусологическое исследование спермы. Проблема "скрытного" выделения вирусов герпеса и цитомегаловирусов очень серьезна. Их выявляют у 40-60 процентов людей, инфицированных вирусами герпеса и не имеющих никаких признаков болезни. Естественно, они легко заражают вирусами своих партнеров по сексу. - Почему вирусы у одних ведут себя активно, а у других "спят"? - Если в организме есть вирус герпеса, то в любое время он может активироваться и показать себя во всей красе - лихорадкой на губах, высыпаниями на коже или слизистых. Обычно это бывает, когда иммунитет ослаблен. А иногда после посещения стоматолога, косметолога или гинеколога. При удалении зуба, аборте, дермабразии и некоторых других процедурах, при которых повреждаются нервные волокна, идущие из нервных узлов. В них вирусы герпеса и сохраняются пожизненно. Из ганглиев по нервам они попадают на кожу или слизистые и вызывают болезнь. Факторы, способствующие активности вирусов многочисленны. К их числу относят переохлаждение, долгое нахождение на солнце, алкоголь, погрешности в диете, гормональные циклы. - Передача вируса будущему ребенку с половыми клетками отца понятна. А как он заражается от матери? - Здесь возможны два способа. Через плаценту, когда плод находится еще в утробе, или контактным путем во время родов, когда у матери бывает обострение генитального герпеса. В последнем случае вирус проникает в организм ребенка, и может развиться герпес новорожденного с поражением нервной системы и внутренних органов. Такая болезнь обычно заканчивается гибелью младенца, а выжившие в 85% случаев остаются инвалидами. Мы рекомендуем молодым парам, планирующим завести ребенка, пройти обследование на инфекции. Это поможет выявить скрытое течение герпеса, цитомегаловирусной или какой-либо другой инфекции, которая может осложнить беременность. - Но ведь если вирусы никуда не исчезают из организма и если вероятность заражения ими существует даже при скрытом течении болезни и вне ее обострения, то стоит ли активно лечить эти инфекции будущим родителям. Ведь все равно остается возможность того, что их ребенок может заразиться? - Чтобы произошло зачатие, чтобы беременность протекала без осложнений, а во время родов не было вероятности заражения ребенка, им нужно подготовиться. Как показывает наш опыт, в таких случаях плод развивается нормально, а дети рождаются здоровыми. И чем раньше выявить эти болезни, тем лучше - меньше риск любых осложнений и проблем. Лечить по-русски - Какие достигнуты успехи в лечении герпеса? - На Западе герпес обычно лечат препаратами, содержащими ацикловир, или другими противовирусными лекарствами. Мы их тоже используем, но наше лечение комплексное. И для этого есть несколько причин. Противовирусные препараты нужно принимать долго - месяцами и годами (на Западе ими так и лечатся). Пока принимаешь препарат, он угнетает вирус, прекратил - возбудитель герпеса может снова активироваться и вызвать обострение. - Наши больные так долго лечиться не будут. Противовирусные препараты дороги. В отличие от Запада, где стоимость лечения компенсируют за счет страховки, наши пациенты платят за них сами. - Так и есть. Но нашим пациентам можно помочь - укрепив иммунитет. Тем более что он у них всегда ослаблен. Причин тому много - долгая и запущенная болезнь (вирус герпеса и цитомегаловирус угнетают иммунитет), более суровые условия жизни. И поэтому мы широко используем средства для коррекции иммунной системы. Они бывают двух типов. Первые - иммуномодуляторы. За последние годы появилось несколько десятков таких препаратов, влияющих на разные звенья иммунной системы. И назначать их нужно прицельно, после проведения иммуннологического обследования. Вторую группу средств, влияющих на иммунитет, составляют препараты интерферона и средства, стимулирующие его выработку. Из последних оптимальным является амиксин. Он мощно стимулирует в организме выработку интерферона, являющегося универсальным противовирусным веществом. У больных герпесом и цитомегаловирусной инфекцией практически всегда есть недостаток интерферона, и этот препарат мы назначаем очень часто. К тому же, амиксин очень удобно принимать, и это увеличивает вероятность того, что больные не будут нарушать схему лечения. Нередко мы используем и противогерпетическую вакцину. Она влияет на специфический иммунитет против герпеса. - Насколько эффективно такое комплексное лечение? Оно дает очень неплохие результаты. Положительный эффект достигается у 80-85% больных. Бесплодные семьи получают возможность иметь ребенка. А больные с тяжелым течением герпеса начинают жить более комфортно - обострения у них становятся не такими частыми и тяжелыми, как раньше. Какие заболевания вызывает вирус герпеса Воспаление полости рта (стоматит) и десен (гингивит). Поражение кожи и слизистых оболочек (герпес лица, губ, генитальный герпес и пр.). Поражение практически всех женских половых органов, нарушение детородной функции. Поражение уретры, простаты и сперматозоидов у мужчин. Поражение роговицы и других структур глаза, неврит зрительного нерва. "Герпетическая ангина", воспаление глотки, голосовых связок, поражения уха, вестибулярные расстройства. Герпетические бронхит и пневмония (воспаление легких). Поражение сердца (миокардит, миокардиопатия). Возможно, ВПГ участвует в процессах, приводящих к атеросклерозу. Болезни пищеварительной системы (гепатит, воспаление подвздошной, толстой и прямой кишки). Воспаление головного мозга (энцефалит), околопозвоночных нервных узлов (симпатоганглионеврит) и поражение нервных сплетений. Нарушения психоэмоциональной сферы (депрессии, более тяжелое течение старческого слабоумия и шизофрении). Поражение лимфатических узлов.

Частичное цитирование возможно только при условии гиперссылки на iz.ru.

Сайт функционирует поддержке Федерального агентства коммуникациям.

Ответственность за содержание любых рекламных материалов, размещенных на портале, несет рекламодатель.

Новости, аналитика, прогнозы и другие материалы, представленные на данном сайте, не являются офертой или рекомендацией к покупке или продаже каких-либо активов.

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Цибизов, Антон Сергеевич. Влияние герпесвирусных инфекций на эмбриональное развитие при экстракорпоральном оплодотворении и на течение и исход естественно наступившей беременности : диссертация . кандидата биологических наук : 03.01.03 / Цибизов Антон Сергеевич; [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН].- Москва, 2012.- 126 с.: ил. РГБ ОД, 61 12-3/1379

Введение к работе

Актуальность проблемы

Вирус простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирус (ЦМВ) чрезвычайно широко распространены в популяции и вызывают широкий спектр заболеваний человека [Mocarski E.,2007; Boppana S., 2007]. В последние годы возрастает число исследований, свидетельствующих о том, что инфекции органов мочеполовой системы, в том числе вирусные, занимают важное место в структуре причин мужского бесплодия [Pellati D. 2008; Bezold G., 2007]. Мнения исследователей относительно роли герпесвирусов в этиологии нарушений фертильности у мужчин расходятся от полного отрицания влияния ВПГ и ЦМВ на процесс созревания мужских половых клеток [Eggert-Kruse W., 2009; Neofytou E., 2009] до установления прямой корреляции между вирусным инфицированием эякулята и мужским бесплодием [Bezold G., 2007; Ochsendorf F., 2008].

Многие вопросы в этой области оставались невыясненными. Так, не была доказана внутригаметная локализация вирусных частиц в зрелых мужских половых клетках, не установлена способность инфицированных ВПГ сперматозоидов участвовать в оплодотворении ооцитов и в передаче вируса эмбрионам через вируссодержащие сперматозоиды. Недостаточно изучены роль и механизмы противовирусной защиты в репродукции человека, которые могли бы эффективно сдерживать развитие герпесвирусной инфекции. Это, прежде всего, относится к реакциям врожденного иммунитета.

В настоящее время бесплодием страдают более 70 млн. пар во всем мире, однако результаты лечения методами вспомогательных репродуктивных технологий остаются относительно невысокими. Так, средняя частота наступления беременности в цикле экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) составляет 30-40%. В связи с этим активно ведутся поиски средств и методов повышения эффективности лечения бесплодия, а также выявления маркеров, которые позволили бы прогнозировать результаты проведения ЭКО. Особый интерес представляет выяснение роли цитокинов, иммунорегуляторная функция которых в репродукции человека мало изучена. В связи с этим перспективным представляется выяснение экспрессии цитокинов в фолликулярной жидкости и в сыворотке крови у пациенток с бесплодием, проходящих лечение методом ЭКО.

Урогенительные инфекции (УГИ) могут оказывать влияние как на ранние стадии беременности, так и на ее течение, создают серьезный риск внутриутробного инфицирования плода и неблагоприятного исхода беременности [Гаджиева З.С., 2010]. Особое место среди возбудителей УГИ занимают возбудители вирусных инфекций: ВПГ и ЦМВ. Рост заболеваемости герпесвирусными инфекциями (ГВИ) у людей репродуктивного возраста, многообразие клинических проявлений с преобладанием бессимптомных форм, определенные трудности в диагностике и терапии позволили Европейскому региональному бюро ВОЗ включить указанные инфекции в группу заболеваний, которые определяют будущее инфекционной патологии человека. [ВОЗ, 2007] Кроме того, эти инфекции представляют перинатальную угрозу, увеличивая риск внутриутробного инфицирования плода и неблагоприятного исхода беременности.

Цель исследования

Цель настоящего исследования заключалась в оценке влияния бессимптомных форм ВПГ- и ЦМВ-инфекций на мужскую фертильность, на ранние стадии эмбриогенеза человека и на течение беременности.

Задачи исследования

Оценить частоту выявления ВПГ в эякуляте пациентов с нарушением фертильности по сравнению со здоровыми мужчинами.

Изучить влияние ВПГ на основные показатели качества спермы (концентрацию сперматозоидов, количество подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов).

Установить, влияют ли герпесвирусы, обнаруженные в сперматозоидах и в фолликулярной жидкости, на исход лечения бесплодия методом ЭКО.

Провести анализ уровней цитокинов в фолликулярной жидкости (ФЖ) и в сыворотке крови (СК) у женщин, проходящих лечение бесплодия методом ЭКО, и определить, существует ли зависимость между уровнями цитокинов, показателями эмбриогенеза и эффективностью лечения.

Выявить частоту встречаемости прямых маркеров ВПГ и ЦМВ и серологические показатели ВПГ-инфекции у беременных женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (ОАГА) в течение беременности, начиная со 2-го триместра.

Провести анализ влияния иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа на течение герпесвирусных инфекций у беременных женщин.

Оценить влияние ВПГ и ЦМВ на состояние детей, родившихся у инфицированных герпесвирусами матерей.

Научная новизна и практическая значимость

Установлена частота выявления ДНК ВПГ и инфекционной активности вируса в эякуляте, во фракции подвижных сперматозоидов и в ФЖ у пациентов с бесплодием в браке.

Проведен анализ влияния ВПГ на качество спермы, показатели эмбриогенеза и исход лечения бесплодия методом ЭКО.

Исследован цитокиновый профиль у пациенток, проходящих лечение бесплодия методом ЭКО. Оценено влияние уровней цитокинов на основные показатели раннего эмбриогенеза и исход лечения по программе ЭКО.

Определена распространенность ГВИ в группе беременных женщин с ОАГА. На основании комплексного обследования беременных в динамике установлена частота первичного инфицирования и реактивации ВПГ в данной группе риска.

Изучено влияние иммунотерапии с использованием рекомбинантного интерферона 2b (Виферон) на элиминацию маркеров ВПГ и ЦМВ.

Проведена оценка влияния ВПГ и ЦМВ, обнаруженных у матерей с ОАГА, на состояния новорожденных детей.

Основные положения, выносимые на защиту

Установлена прямая корреляция между инфицированностью эякулята ВПГ и показателями качества спермы. ДНК и инфекционная активность ВПГ выявлены не только в цельном эякуляте, но и во фракции подвижных сперматозоидов.

Частота формирования бластоцист после проведения ЭКО статистически значимо ниже при обнаружении ВПГ у партнера во фракции подвижных сперматозоидов по сравнению с пациентами, у которых ВПГ в сперматозоидах выявлен не был. Показано, что у пациенток, у которых в ФЖ присутствовали маркеры ВПГ, достоверно снижена частота имплантации эмбрионов после применения ЭКО.

Показано, что при высоких концентрациях ИЛ2 и ИФН в ФЖ и в СК у женщин, проходивших лечение бесплодия методом ЭКО, частота наступления беременности снижена в 7 раз и 33 раза, соответственно. Предиктором негативного результата лечения могут служить концентрации ИФН и ИЛ2 в СК выше 9 пг/мл и 5 пг/мл, соответственно.

У беременных женщин с ОАГА отмечается высокая инфицированность ВПГ и ЦМВ. В связи с этим показана целесообразность комплексного подхода к диагностике ГВИ у беременных женщин, включающего применение вирусологических, молекулярно-биологических и серологических методов диагностики, с целью своевременного установления активности инфекционного процесса.

Показана эффективность включения препарата рекомбинантного интерферона 2b (Виферон) в состав базовой терапии при лечении ГВИ, начиная со второго триместра беременности.

Выявлена повышенная частота рождения детей в тяжелом состоянии и в состоянии средней степени тяжести у беременных с ОАГА, у которых перед родами были обнаружены маркеры ГВИ.

Апробация работы

Структура и объем диссертации

Проведен анализ особенностей течения и исходов беременностей у 104 женщин с генитальным герпесом, состояния их плодов и новорожденных в сопоставлении с функциональным состоянием фетоплацентарного комплекса и морфологическими особенностями последа. Установлено, что генитальная герпетическая инфекция сопровождается выраженными изменениями в последе, характер которых находится в прямой зависимости от частоты, длительности и времени рецидивов заболевания. Ассоциации вируса простого герпеса с другими вирусами или бактериальной флорой приводят к выраженным деструктивным изменениям в последе, что способствует развитию инфекционных заболеваний у новорожденных. Женщин с герпетической инфекцией следует относить к группе высокого риска развития плацентарной недостаточности. Проведение своевременной комплексной поэтапной реабилитации позволяет снизить частоту осложнений у матери и плода, способствует улучшению перинатальных исходов. 3.С. Зайдиева, В.Л. Тютюнник, О.В. Данченко, Н.В. Орджоникидзе, Н.И. Бубнова
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН
(директор центра - академик РАМН, проф. В.И. Кулаков), Москва.

В настоящее время у акушеров-гинекологов и неонатологов не вызывает сомнения приоритетность и значимость проблем, связанных с вирусной инфекцией. Среди них особое место принадлежит герпетической инфекции, которая наиболее часто встречается и, кроме того, отмечается тенденция к быстрому росту заболеваемости [2, 11]. Более 20 млн человек в мире являются носителями вируса простого герпеса [3, 9]. Возбудителю этой инфекции отводится определенная роль в этиологии спонтанных абортов и преждевременных родов, а также в нарушении эмбриогенеза и врожденной патологии новорожденных и др., что считается результатом внутриутробной вирусной инфекции [3, 7, 11]. По данным различных авторов, генитальный герпес у беременных встречается в 7—35% случаев [2, 6, 9, 11]. С учетом особенностей клинической картины выделяют типичное, атипичное и бессимптомное течение заболевания. Атипичная и бессимптомная формы являются наиболее опасными, так как происходит активное выделение вируса без ярких клинических проявлений, побуждающих обращаться к врачу. По данным литературы, при рождении детей с герпесвирусной инфекцией в 60-80% случаев у их матерей выявлялась атипичная или бессимптомная форма генитального герпеса [3, 9]. В генезе инфекционной патологии у новорожденных важное место принадлежит последу как основному барьеру на пути экзогенного инфицирования плода [4, 5, 10, 12].

Целью исследования явилось сопоставление морфофункциональных особенностей фетоплацентарного комплекса с течением и исходом беременностей у женщин с генитальной герпетической инфекцией. Нами проведен анализ особенностей течения и исходов беременностей у 104 женщин с генитальным герпесом (типичным и атипичным течением), состояния их плодов и новорожденных в сопоставлении с функциональным состоянием фетоплацентарного комплекса и морфологическими особенностями последа. У всех женщин были изучены данные общего и гинекологического анамнеза. Состояние иммунной системы оценивали по концентрации иммуноглобулинов трех основных классов А, М, С, и содержанию различных субпопуляций лимфоцитов. Для выявления вируса простого герпеса в слизи цервикального канала применялся метод дот-гибридизации. Проводились ультразвуковой скрининг, допплерометрическое исследование кровотока в системе мать-плацента-плод, кардиотокография. Для исследования последов (плацента, плодные оболочки, пуповина) применялись патоморфологическис методы (макроскопический, морфометрический, гистологический, иммуно-гистохимичсский).

Возраст пациенток колебался от 19 до 38 лет и составил в среднем 30,2+/-1,2 года. Подавляющее большинство женщин ранее наблюдались и лечились по поводу различных гинекологических заболеваний, среди которых превалировали кольпиты (69,2%), эктопии шейки матки (49%), хронические сальпингоофориты (51%). хронический эндометрит (19,2%), бесплодие (18,3%). Привычное невынашивание беременности встречалось в 33,6% случаев. Течение данной беременности характеризовалось обострением генитального герпеса у 51,2% пациенток. Характер и степень морфологических изменений в последе находились в прямой зависимости от частоты, длительности и времени рецидивов заболевания. Возникнув в I и II триместрах гестации, они проводили к преобладанию фибропластических процессов, которые завершали очаговые некротические поражения, свойственные герпесу. Кроме того, имелось продуктивное воспаление в плодных оболочках, базальной и хориональнои пластинках, ворсинчатом хорионе, стенках мелких и крупных сосудов. Рецидивы герпеса в III триместре сопровождались преобладанием в последе альтеративных изменений, а также нарушением кровообращения и текущего воспаления. Очаги некроза обнаруживались в гладком хорионе и волокнистых структурах амниотической оболочки. Некроз эпителия амниона оказывал влияние па количество околоплодных вод, при этом значительно нарушались процессы их образования и всасывания. В наших наблюдениях число случаев многоводия составило 14,1%, маловодия - 15,3%. Кроме того, трансмуральный некроз плодных оболочек и воспалительные изменения в них способствовали разрыву плодного пузыря и преждевременному излитию околоплодных вод у 17 (17,5%) беременных. Все описанные изменения отличались большей степенью выраженности у пациенток с частыми (3 раза и более) и длительными (6-8 дней) рецидивами. Возникшая при этом хроническая плацентарная недостаточность характеризовалась наличием как деструктивных, так и компенсаторных процессов, степень сохранности последних определяла дальнейшее развитие и состояние плода. При этом в наших наблюдениях задержка внутриутробного развития плода отмечена в 30,8% случаев.

Обострение генитального и экстрагенитального герпеса у значительного числа женщин (42,3%) отмечалось на фоне острых респираторных вирусных инфекций (грипп, парагрипп, адснопирусная инфекция и т.д.).

При исследовании последов в 59,8% случаев инфекционное поражение носило сочетанный характер, при этом выявлялся вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов, а также респираторные вирусы, что подверждалось обнаружением их клеток-маркеров и антигенов. Сочетание герпесвирусной с цитомегаловирусной инфекцией (16,6%) сопровождалось появлением крупных одноядерных клеток тина "совиного глаза" и выраженными воспалительными изменениями в интервиллезном пространстве. Возникшие при вирусно-бактериальных и вирусно-вирусных ассоциациях выраженные деструктивные изменения в последе способствовали прорыву плацентарного барьера и возникновению инфекционного заболевания у плода, что имело место в половине наших наблюдений, причем в клинической и морфологической картине могли превалировать признаки, характерные для острой респираторной вирусной инфекции, а не герпеса. Одной из главных особенностей течения беременностей у данного контингента больных являлось высокое число случаев угрозы ее прерывания в ранние сроки, которое составило 28,8%. Самопроизвольные выкидыши в I триместре гестации произошли лишь при атиничной форме генитального гернеса в 3 случаях, неразвивающаяся беременность отмечалась в 2 случаях. Угроза прерывания беременности во II триместре отмечалось в 14,4% случаев, что в 2 раза ниже по сравнению с I триместром. Поздние самопроизвольные выкидыши произошли у 2 (1,9%) беременных с типичной формой инфекции при сроках 21 и 26 нед гестации. Это наблюдалось в период обострения гепитального герпеса. Масса этих плодов отставала на 3-4 нед от таковой при соответствующем гестационном сроке. В данных плацентах наряду с выраженными альтеративными и воспалительными изменениями отмечались резкая задержка развития ворсинчатого хориона, большое количество бессосудистых эмбриональных и незрелых промежуточных ворсин. Имел место выраженный продуктивный васкулит с сужением и облитерацией просвета сосудов, что сочеталось фактически с отсутствием компенсаторно-приспособительных процессов. Описанные изменения свидетельствовали о тяжелом герпетическом поражении плаценты и развитии декомпенсированной формы хронической плацентарной недостаточности. У обоих плодов отмечалась генерализованпая герпетическая инфекция с выраженными воспалительно-некротическими процессами в легких, печени, головном мозге, где обнаруживались антигены (простого герпеса 2-го типа), дающие специфическое свечение при реакции с флюоресцирующими антителами. В III триместре беременности угроза преждевременных родов отмечалась в 29,8%, наблюдений. Среди особенностей течения беременности необходимо выделить развитие ранних токсикозов (42,3%), гестозов (30,8%), эти цифры превышают почти в 2 раза таковые у здоровых женщин. Это может быть связано со многими факторами, снижающими адаптационные возможности организма женщины, например длительной хронической интоксикацией, которая обусловлена персистенцией вируса в организме. Морфологические изменения в плаценте, возникшие вследствие альтеративного действия вируса простого герпеса в совокупности с расстройствами метаболизма в организме женщины, проявлялись в конечном итоге нарушением функции плаценты.

При ультразвуковой плацентографии в 44,3% случаев выявлялся кальциноз плаценты различной степени выраженности. Эти изменения были подтверждены при морфологическом исследовании последов. Очаги склероза, диффузные отложения солей кальция и фибриноида встречались постоянно и наряду с другими изменениями свидетельствовали о нарушении созревания плаценты, ее повреждении и воспалении. При ультразвуковой фетометрии задержка внутриутробного развития плода с отставанием на 2 нед от гестационного срока выявлялась у 16,8% пациенток. При морфологическом исследовании их последов наряду с характерными для герпетической инфекции изменениями и различной степени выраженности компенсаторно-приснособительными реакциями выявлялась редукция сосудистого русла ворсинчатого хориона. Это сочеталось с повышением коэффициента плотности ворсин в 2 раза, вследствие чего объем материнской крови в межворсинчатом пространстве был уменьшен. Обнаруженные изменения соответствовали относительной субкомпенсированной форме плацентарной недостаточности, что обусловливало задержку внутриутробного развития плода и рождение детей с признаками гипотрофии.

Допплерометрическое исследование позволило в 17,5% случаев выявить нарушения фето- и маточно-плацентарного кровотока и своевременно пронести корригирующую терапию. Признаки внутриутробного страдания плода по данным антенатальной кардиотокографии отмечались у 21,6% беременных. При проведении интранатальпой кардиотокографии начавшаяся острая гипоксия плода была диагностирована в 8,2% наблюдений, что явилось показанием к экстренному оперативному родоразрешению. При морфологическом исследовании последов и периферических отделах плаценты выявлялось значительное количество "юных" ворсин, которые можно рассматривать в качестве резервных элементов. Помимо этого обнаруживались поля резорбционных ворсин, которые образуются вследствие усиленного сегментарного деления терминальных ворсин и являются компенсаторными элементами. Учитывая описанные изменения, можно считать, что периферические отделы плаценты играют резервную роль в развитии компенсаторио-приспособительных реакций.

Способы лечения герпесвирусной инфекции у беременных ограничены. Специфические препараты типа ацикловира применяются в основном местно, для снижения тяжести локальных симптомов. Вопрос о возможности системного применения таких препаратов дискутируется из-за отсутствия четких данных об их влиянии на плод [7, 11]. Имеются лишь единичные сообщения о применении ацикловира в поздние сроки беременности, что приводило к снижению частоты неонатального герпеса и в ряде случаев позволяло отказаться от родоразрешения путем кесарева сечения [8]. При решении вопроса о назначении химиотерапии (ацикловир и его аналоги) во время беременности и лактации следует оценивать соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода и новорожденного. В связи с этим при герпесвирусной инфекции у беременных широко используется пассивная иммунизация [1, 6, 10]. Пациенткам проводилось лечение по схеме, принятой в отделении ведения беременных с высоким инфекционным риском Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМП и основанной на внутривенном введении человеческого иммуноглобулина по 25 мл (1,25 г) через день 3 раза в I, II триместрах беременности и за 10-14 дней до предполагаемого срока родов.

Количество проведенных курсов лечения зависело от того, в каком сроке беременности возник рецидив заболевания или начато наблюдение за беременной. Поэтому из 104 пациенток 82 в течение беременности получали иммуноглобулинотерапию (из них 37 пациенткам проведено 3 курса, 26 - 2 курса, 19 - 1 курс), а 22 беременным лечение не проводилось, так как они поступили в клинику в родах.

После иммуноглобулинотерапии у большинства больных улучшалось общее состояние, исчезала угроза прерывания беременности, нормализовались показатели иммунного статуса (отмечалась четкая тенденция к увеличению числа Т-лимфоцитов (CD3+), за счет увеличения содержания Т-хелперов (CD4+).

Кроме того, необходимо отметить, что своевременно проведенная беременным иммуноглобулинотерапия способствовала более полной реализации компенсаторно-приспособительных возможностей последа. Это может быть обусловлено частичной нейтрализацией цитопатогенного действия вирусов. Причем, это касается не только вируса простого герпеса, но и ассоциированных с ним респираторных вирусов и бактерий. Известно, что иммуноглобулин способен вызывать агглютинацию и преципитацию бактериальных возбудителей, нейтрализацию их токсинов, усиливать фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов. В плацентах пациенток, получавших иммуноглобулинотерапию, наблюдались развернутые пролиферативные изменения в синцитиотрофобласте и сосудистом русле ворсин в центральной, парацентральной и периферической частях плаценты, что сочеталось с увеличением количества терминальных ворсин, содержащих по 5-6 синцитио-капиллярных мембран. Это увеличивало общую поверхность диффузии и способствовало усилению трансплацентарного обмена веществ. На этом фоне отмечалось рождение детей с массой тела свыше 3000 г, в удовлетворительном состоянии и нормальным развитием в периоде новорожденности.

Отсутствие иммуноглобулинотерапии обусловливало наличие более развернутой картины поражения последа, что оказываю неблагоприятное влияние на течение беременности, состояние плода и новорожденного.

Абдоминальное родоразрешение путем кесарева сечения было произведено в 45,4% случаев из-за опасности инфицирования плода при прохождении через естественные родовые пути в сочетании с другими относительными показаниями, среди которых наиболее часто встречались возраст первородящей старше 30 лет, снижение генеративной функции, осложненное течение беременности, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, хроническая внутриутробная гипоксия плода.

Трудности в диагностике рецидивов и правильной оценке тяжести течения атипичной формы герпетической инфекции, а также отсутствие в связи с этим своевременной иммуноглобулинотерапии привели к развитию инфекционных заболеваний у 41,3% новорожденных. Кроме того, дети от матерей с атиничной формой по сравнению с детьми от матерей с типичной формой инфекции в 1,5 раза чаще рождались недоношенными, в 2 раза чаще - с признаками гипотрофии.

Таким образом, наличие генитальной герпетической инфекции приводит к выраженным изменениям в последе, особенно при ассоциации с другими вирусами или бактериальной флорой, что в свою очередь способствует развитию инфекционных заболеваний у новорожденных. Женщин с герпетической инфекцией следует относить к группе высокого риска развития осложнений во время беременности и плацентарной недостаточности. Проведение своевременной комплексной поэтапной реабилитации приводит к снижению частоты осложнений у матери и плода, способствует улучшению перинатальных исходов.