Проблема внутриутробной инфекции в акушерстве

Рассмотрена проблема внутриутробного инфицирования и внутриутробной инфекции (ВУИ) плода, факторы риска внутриутробных инфекций, патогенетические механизмы возникновения, развития и воздействия ВУИ, подходы к диагностике и лечению.

The issue of fetal intrauterine infecting and intrauterine infection (IUI) was considered, as well as the risk factors of intrauterine infections, pathogenic mechanisms of their occurrence, development and effect of IUI, and approaches to the diagnostics and treatment.

Проблема внутриутробной инфекции особо актуальна в современных условиях в связи с распространенностью и тяжестью воспалительных процессов. Проблема внутриутробного инфицирования и внутриутробной инфекции (ВУИ) плода является одной из ведущих в акушерской практике и в перинатологии в связи с высоким уровнем инфицирования беременных, рожениц и родильниц, опасностью нарушения развития плода и рождения больного ребенка. Наличие инфекции у матери является фактором риска ВУИ плода, но не всегда означает его заболевание [1, 5–7, 13].

Внутриутробная инфекция — группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста, которые вызываются различными возбудителями, но характеризуются сходными эпидемиологическими параметрами и нередко имеют однотипные клинические проявления. Заболевания развиваются в результате внутриутробного (анте- и/или интранатального) инфицирования плода. При этом в подавляющем большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. Истинная частота врожденных инфекций до настоящего времени не установлена, но, по данным ряда авторов, распространенность данной патологии в человеческой популяции может достигать 10%. В структуре перинатальной смертности ВУИ составляет более 30% [1, 5–7].

Кроме этого, ВУИ относятся к тяжелым заболеваниям и во многом определяют уровень младенческой смертности.

Согласно данным многих авторов, причиной внезапной смерти грудных детей является инфекционное заболевание, протекающее без ясной симптоматики. В числе причин или фоновых состояний скоропостижной смерти могут быть ВУИ [2].

Под внутриутробным инфицированием понимают процесс внутриутробного проникновения микроорганизмов к плоду, при котором отсутствуют признаки инфекционной болезни плода. Как правило, инфекционный процесс затрагивает плаценту, в которой развивается плацентит, хориоамнионит и т. д. Диагноз внутриутробного инфицирования у новорожденного устанавливается на основании выделения возбудителя из клеток крови, ликвора и других источников, выявления IgM и низкоавидных IgG в пуповинной крови, а также при морфологическом исследовании плаценты [1, 5–7].

Внутриутробное инфицирование не означает неизбежного развития инфекционного заболевания. Для выявления ВУИ необходимо наличие данных лабораторного исследования в сочетании с клинической картиной инфекционного заболевания. Под ВУИ подразумевают не только процесс распространения инфекционных агентов в организме плода, но и вызванные ими морфофункциональные нарушения различных органов и систем, характерные для инфекционной болезни (сепсис, пневмония, менингит, гепатит и т. д.), возникшей анте- или интранатально и выявляемой пренатально или после рождения [10, 11].

Инфекционно-воспалительные заболевания во время беременности имеют особенности: инфицирование плода и новорожденного может быть вызвано как острой инфекцией матери, так и активацией хронической, персистирующей инфекции во время беременности; большая часть заболеваний беременных, приводящих к внутриматочной инфекции, протекает в латентной или субклинической форме; активация персистирующей инфекции возможна при любом нарушении гомеостаза в организме беременной (стресс, острые респираторные вирусные инфекции, переохлаждение и др.) [1, 2].

Возможный спектр возбудителей внутриутробной инфекции весьма разнообразен и широк. Это бактерии (грамположительные и грамотрицательные; аэробные и анаэробные), грибы, простейшие, внутриклеточные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии), вирусы. Чаще всего наблюдается сочетание возбудителей — бактериально-вирусная смешанная инфекция [3, 4, 10, 11].

Зачастую ВУИ ассоциируются с наличием инфекций TORCH — то есть синдромом комплекса. Данный термин образован первыми буквами латинских названий наиболее часто верифицируемых врожденных инфекций: T — токсоплазмоз (Тoxoplasmоsis), R — краснуха (Rubella), С — цитомегалия (Cytomegalia), Н — герпес (Herpes) и О — другие инфекции (Оther). К последним относят сифилис, листериоз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекцию, микоплазмоз и др. [9, 11].

Принимая во внимание, что источником инфекции для плода всегда является его мать, особое значение приобретают следующие факторы риска внутриутробных инфекций:

хронические очаги инфекции в организме матери (в том числе наличие воспалительных заболеваний органов малого таза, урогенитальные инфекции);
первичное инфицирование во время беременности, активация инфекционного процесса;
патологическое снижение общего и местного иммунитета;
наличие экстрагенитальной патологии (анемия, тромбофилии, аутоиммунные заболевания);
повышение проницаемости плацентарного барьера во II и III триместрах беременности при невынашивании беременности и плацентарной недостаточности;
отягощенный акушерско-гинекологический диагноз;
неблагоприятные социально-бытовые факторы [1, 9, 11].

Патогенетические механизмы возникновения, развития и воздействия ВУИ разнообразны и зависят от многих факторов:

срока беременности, при котором происходит инфицирование (чем раньше, тем прогноз будет более неблагоприятным);
вида возбудителя, его вирулентности, массивности обсеменения;
первичности или вторичности инфекционного процесса у беременной;
путей проникновения инфекции к плоду (восходящий, нисходящий, гематогенный);
степени распространенности и интенсивности воспалительного процесса;
состояния организма матери, его иммунологической толерантности.

Влияние инфекции на эмбрион и плод заключается в воздействии комплекса следующих факторов:

патологическое воздействие микроорганизмов и их токсинов (инфекционное заболевание, гипоксия плода, задержка развития плода);
нарушение процесса имплантации и плацентации (низкая плацентация, предлежание плаценты);
снижение метаболических процессов и иммунологической защиты плода [1, 9, 11].

Таким образом, реализуется ли внутриутробное инфицирование в ВУИ или нет, зависит от ряда факторов, которые мы представили выше.

Учитывая неспецифичность клинических проявлений ВУИ во время беременности, диагностика данной патологии в большинстве случаев затруднена и возможна лишь в результате сочетания клинических и лабораторно-диагностических методов обследования.

Клинический метод исследования позволяет выявить различные осложнения гестационного периода, такие как невынашивание беременности и синдром задержки роста плода (СЗРП). Кроме этого, немаловажное значение имеет наличие проявлений инфекции у матери (отит, гайморит, пиелонефрит, цистит и т. д.).

Методы, позволяющие оценить состояние фетоплацентарной системы:

эхография (плацентометрия, поведенческая активность плода, его тонус, количество околоплодных вод, степень зрелости плаценты);
допплерография (МПК, ФПК);
кардиотокография (КТГ).

Микробиологические и серологические исследования:

микроскопия влагалищных мазков (повышенное содержание лейкоцитов, кокковая флора, признаки дисбиоза, грибковая флора);
бактериальный посев (наличие анаэробных и аэробных бактерий, грибковой флоры);
ПЦР-диагностика (геномы ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии);
иммуноферментный анализ (ИФА): обнаружение в сыворотке специфических антител к возбудителям (IgM, IgG, IgA) в диагностически значимых титрах.

Исследование хориона (биопсия хориона): бактериологический метод, ПЦР-диагностика.

Исследование околоплодных вод (амниоцентез): бактериологический метод, ПЦР-диагностика.

Исследование пуповинной крови плода (кордоцентез): бактериологический метод, ПЦР-диагностика и специфический иммунный ответ (IgM) плода.

Морфологическое исследование плаценты, данные аутопсии.

Предположительный диагноз внутриутробного инфицирования и ВУИ помогают поставить косвенные методы:

наличие у матери клиники инфекционного заболевания;
наличие специфического иммунного ответа;
результаты УЗИ, допплерометрии, КТГ.

К прямым методам диагностики внутриутробного инфицирования и ВУИ относятся: выявление возбудителя в материале, полученном при биопсии хориона, амниоцентезе (ПЦР, бактериологический метод), кордоцентезе (ПЦР, бактериологический метод и определение уровня специфических IgM).

Характер течения беременности при внутриутробной инфекции зависит от срока воздействия возбудителя.

На ранних этапах зародыша (1–3 недели беременности) из-за отсутствия механизмов взаимодействия инфекционного агента и плодного яйца реализации воспалительной реакции чаще всего не происходит. Контакт с инфекцией может закончиться альтернативным процессом и гибелью плодного яйца. Повреждение эмбриона инфекцией на 4–12 неделях беременности связано с вирусной инфекцией, проникновением микроорганизмов через хорион. Плод еще не имеет защитных механизмов. Нарушение закладки органов и систем вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект [13, 15].

В I триместре беременности специфических клинических признаков наличия ВУИ нет, косвенно о ней свидетельствуют некоторые эхографические признаки:

повышенный локальный тонус матки;
отслойка хориона;
изменение формы плодного яйца (деформация);
прогрессирование истмико-цервикальной недостаточности (функционального характера);
гипоплазия хориона;
увеличение или персистенция желточного мешка;
несоответствие размеров эмбриона размерам полости плодного яйца (увеличение, уменьшение);
отсутствие редукции хорионической полости.

Инфекционные фетопатии возникают с 16-й недели, когда происходит генерализация инфекции у плода. Могут возникать такие пороки развития, как фиброэластоз эндокарда, поликистоз легких, микро- и гидроцефалия (ранние фетопатии) [12–15].

В III триместре плод реагирует на внедрение возбудителя локальной реакцией. Могут возникнуть энцефалит, гепатит, пневмония, интерстициальный нефрит. Влияние вирусов чаще всего проявляется признаками незрелости, дисэмбриогенетическими стигмами, затяжным адаптационным периодом, значительной потерей массы тела в раннем постнатальном периоде. Данные эхографии во II и III триместрах беременности, указывающие на развитие инфекции у плода:

СЗРП;
гипоксия плода;
фетоплацентарная недостаточность;
многоводие или маловодие;
неиммунная водянка плода;
увеличение или уменьшение толщины плаценты, наличие патологических включений;
контрастирование базальной мембраны;
наличие взвеси в околоплодных водах;
кальцификаты в печени и селезенке и головном мозге плода;
поликистоз легких, почек плода;
эхогенные фиброзные включения на папиллярных мышцах и створках клапанов сердца плода;
расширение петель кишечника плода (гипоксия, энтерит) [12–15].

После верификации диагноза ВУИ лечебные мероприятии проводят с помощью этиотропной, антимикробной терапии: препараты пенициллинового ряда и макролиды. Целесообразность назначения антимикробных препаратов не вызывает сомнения, если ВУИ обусловлено наличием патогенных возбудителей (бледная спирохета, токсоплазма, хламидии, гонококк и т. д.) [8, 14].

В настоящее время одним из наиболее дискутабельных вопросов в акушерстве является выяснение истинной этиологической роли генитальных микоплазм (Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalis, Ureaplasma urealyticum) в развитии патологии матери и плода. Инфицирование плода генитальными микоплазмами происходит преимущественно интранатально: в 18–55% — у доношенных новорожденных и в 29–55% — у недоношенных [3, 16, 20].

Актуальность проблемы урогенитального микоплазмоза обусловлена не только значительным распространением этой инфекции в популяции, но и неоднозначностью ее оценки как эпидемиологами, так и клиницистами [16].

По данным различных исследователей, микоплазмы являются возможной причиной развития конъюнктивитов, врожденных пневмоний, респираторного дистресс-синдрома, хронических заболеваний легких, менингита и неонатального сепсиса. Вопрос о терапии микоплазменной инфекции до настоящего времени остается открытым. В схемах терапии предусматривается 7–10-дневные курсы макролидов [1, 3, 21, 22].

Во время беременности противовирусная терапия при генитальном герпесе, цитомегаловирусной инфекции, вирусе ветряной оспы проводится с помощью этиотропных препаратов (ацикловир) начиная со II триместра гестационного периода. Целью лечения является профилактика рецидивирования и антенатального инфицирования [14, 17, 19].

Трихомонадная инфекция относится к группе негонококковых воспалительных заболеваний мочеполовых органов. Лечение трихомониаза во время беременности осуществляется с помощью метронидазол-содержащих препаратов начиная со II триместра гестационного периода [8].

Появление новых методов диагностики, разработка и внедрение новых лекарственных средств не изменяют ситуацию с внутриутробными инфекциями, оставляя это по-прежнему актуальной проблемой в акушерстве. Все это обуславливает неуклонный рост инфекции в человеческой популяции, высокий процент рецидивов инфекции даже у пациентов, получавших курс антибиотикотерапии в соответствии с действующими инструкциями и схемами лечения. Проблема осложняется тем, что в настоящее время отсутствует единая концепция механизма рецидивирования, недостаточно изучена роль микст-инфекции в возникновении, течении и персистировании инфекции, не учитываются особенности гормонального и иммунного статуса больного, не сформированы диагностические критерии контроля излеченности патологического процесса. Это все вместе взятое является стимулом для продолжения исследований, направленных на решение данных проблем. Несмотря на то что роль вирусных и бактериальных инфекций в этиологии и патогенезе многих патологических процессов не вызывает сомнений, вопрос о значении инфекций в качестве моновозбудителя на сегодняшний день окончательно не решен. Актуальным по-прежнему остается вопрос разработки алгоритма лабораторной диагностики заболеваний.

Только совершенствование диагностических подходов, разработка оптимальных алгоритмов и методов обследования и предупреждение распространения резистентных штаммов путем адекватного отношения к каждому пациенту индивидуально (обязательное проведение посевов на определение чувствительности к антибиотикам до назначения терапии) может изменить данную ситуацию.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15-15-00109).

Литература

В. Н. Кузьмин 1 , доктор медицинских наук, профессор
К. Н. Арсланян, кандидат медицинских наук
Э. И. Харченко, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Так, по данным ряда авторов, ВУИ развивается у 27,4-36,6% детей, рожденных живыми, а в структуре смертности новорожденных инфекционная патология занимает 1-3 места, обусловливая от 11 до 45% потерь [2; 5].

По данным разных авторов доказана роль таких инфекций, как цитомегаловирусная (ЦМВИ), герпетическая (ВПГ), хламидийная и микоплазменная инфекции, в патогенезе патологических состояний, формирующихся в перинатальный период. При этом в 34% случаев наблюдали смешанный характер инфекции [3].

Широкая распространенность данных инфекций у детей 1-го года жизни демонстрирует актуальность проведения массового исследования беременных и новорожденных с целью своевременного выявления указанных инфекций.

Цель исследования. Провести оценку состояния новорожденных, родившихся от матерей с высоким риском развития внутриутробной инфекции.

Материалы и методы. За период 2009-2010 гг. нами проведено наблюдение за 150 новорожденными, родившимися от пациенток, находившихся на обследовании и лечении в родильном доме № 10 г. Москвы.

При этом было выделено 2 основные группы пациенток: 1-я - 100 беременных группы высокого риска реализации ВУИ, 2-я (контрольная) - 50 здоровых беременных. В зависимости от вида действующего инфекционного агента 1-я группа была поделена на 3 подгруппы: 1а подгруппа - 33 беременных с наличием бактериальной инфекции, 1б подгруппа - 34 беременных с наличием вирусной инфекции, 1в подгруппа - 33 беременных с наличием бактериально-вирусной (смешанной) инфекции.

Полученные результаты. От 150 матерей родились живыми 148 новорожденных, из которых 125 детей родились доношенными (в сроке 38-40 недель) и 23 новорожденных родились недоношенными (в сроке 32-37 недель). Признаки недоношенности родившихся от матерей 1-й группы наблюдались у 21 новорожденного (21%) 1-й группы и у 2 новорожденных (4%) 2-й группы. Наибольшее количество детей с признаками недоношенности регистрировалось у 16 матерей 1в подгруппы (48,5%) в отличие от детей, родившихся от матерей 1а и 1б подгрупп (9,1 и 5,9% соответственно).

Дети, рожденные от матерей 1-й группы, имели в среднем вес 2 кг 960 граммов ± 0,96, рост 49,5 ± 0,56 см; во 2-й группе - вес 3 кг 500 грамм ± 0,89 и рост 51,8 см ± 0,38 см. Таким образом, дети, рожденные от матерей с высоким риском развития ВУИ плода, имели меньший росто-весовой показатель, в отличие от детей, родившихся от здоровых матерей.

У доношенных детей признаки СЗРП I-II степени наблюдались у 10 детей, родившихся от матерей 1-й группы (10%). Причем дети с признаками СЗРП были рождены от 2 матерей с наличием бактериальной инфекции (6,1%), 3 пациенток с наличием вирусной инфекции (8,8%) и 5 женщин с наличием смешанной (бактериально-вирусной инфекции) (15,1%). Среди доношенных детей, родившихся от матерей 2-й группы, признаки СЗРП не наблюдались.

Во время беременности развитие хронической внутриутробной гипоксии плода диагностировалось по клиническим данным (ухудшение сердцебиения плода, уменьшение его подвижности и др.) и данным ультразвукового и кардиотокографического исследований плода.

Гипоксия плода в родах развивалась у 21 роженицы 1-й группы (21%), из них: у 6 пациенток 1а подгруппы (18,1%), 4 женщин 1б подгруппы (11,8%) и 11 пациенток 1в подгруппы (33,3%). Среди детей, родившихся от здоровых матерей 2-й группы, гипоксия в родах не наблюдалась.

Наиболее тяжелым последствием прекращения или уменьшения поступления кислорода является развитие асфиксии новорожденного. По данным нашего исследования, асфиксия была зарегистрирована у 2 новорожденных, родившихся от матерей 1-й группы (2%). В обоих случаях в родах произошло преждевременное излитие околоплодных вод, имел место патологический прелиминарный период, длительный безводный период, развилась первичная слабость родовой деятельности. Сложившаяся акушерская ситуация послужила показанием для оперативного родоразрешения. Среди новорожденных, родившихся от матерей 2-й группы (0%), данное осложнение не отмечалось.

Проанализирована частота обнаружения таких аномалий развития новорожденных, как гидроцефалия, грыжи и гемангиомы различной локализации. Аномалии развития имелись у 9 детей, рожденных от матерей 1-й группы (9%) и 2 новорожденных 2-й группы (4%) (p

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Внутриутробная инфекция (ВУИ) занимает одно из ведущих мест в структуре неонатальной смертности, являясь основной причиной смерти или осложняя течение основного заболевания у 37,5% умерших новорожденных.

Достоверных данных об истинной распространенности ВУИ нет. Однако, согласно данным ряда исследований, инфекционные заболевания выявляют у 50–60% госпитализированных доношенных и 70% недоношенных новорожденных [1]. Основной причиной ВУИ являются инфекционные урогенитальные заболевания матери, частота которых в структуре заболеваемости беременных сохраняется высокой в течение последних 10 лет и составляет 88–100 на 1000 беременных. К сожалению, в настоящее время мы не имеем достоверных сведений о вероятности заражения плода от инфицированной матери, но риск инфицирования плода различными микроорганизмами, выделенными у матери, колеблется от 5 до 70%, а данные о частоте реализации инфекции у новорожденного недостаточны и крайне противоречивы [2, 3].

Ранняя диагностика заболеваний у новорожденных остается актуальной до настоящего времени, в связи с чем в последние годы применяются новые информативные диагностические методики. К ним относятся исследование цитокинового статуса [4, 5], определение белков острой фазы ( белок) [6, 7] и прокальцитонина (ПКТ) [8, 9], а также другие диагностические тесты, характеризующиеся выявлением того или иного достоверно отличающегося параметра [10–14].

Большой интерес представляет исследование роли про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе инфекционных заболеваний у новорожденных [15–17]. Во многих работах [18–20] сообщается о высокой диагностической и прогностической ценности определения уровней ФНО и при неонатальном сепсисе. Некоторые авторы [21, 22] для повышения информативности теста на белок предлагают использовать его комбинацию с определением уровня , который играет важную роль в запуске синтеза белка гепатоцитами, при диагностике неонатальных бактериальных инфекций.

Доказано, что ПКТ является чувствительным маркером системной воспалительной реакции у новорожденных на сут жизни, а после дня жизни отмечается увеличение диагностической значимости провоспалительных цитокинов. Однако ПКТ может превосходить белок в определении и оценке тяжести инфекции, о чем свидетельствует опыт многих исследований. Несмотря на большое число публикаций, посвященных диагностической значимости ПКТ при системных инфекциях, и у новорожденных, нет однозначного мнения о возможности использования этого показателя при диагностике заболеваний в первые 2 сут жизни в связи с большим разбросом его контрольных диапазонов в данный возрастной период [8, 23, 24].

Цель настоящего исследования: повысить качество диагностики ВУИ и оптимизировать тактику ведения новорожденных высокого инфекционного риска в раннем неонатальном периоде путем применения алгоритма обследования с использованием доступных и информативных тестов.

Было проведено обследование 240 доношенных и 10 недоношенных новорожденных, родившихся у матерей с заболеваниями урогенитального тракта. Среди беременных преимущественно вирусные инфекции отмечались в 35 (14%) наблюдениях, бактериальные — в 30 (12%), а в 185 (74%) — встречались смешанные инфекции. Урогенитальный хламидиоз диагностирован у 85 (34%) пациенток, уреаплазма выявлялась в 75 (30%) наблюдениях, микоплазмы — в 30 (12%) случаях. инфекция обнаружена у 135 (54%) матерей, цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — у 180 (72%). Хронические заболевания почек и мочевыводящих путей имели 45 (18%) женщин, у каждой пятой пациентки (20%) к моменту родоразрешения сохранялись проявления кольпита, у 40 (16%) — цервицита.

Течение настоящей беременности осложнилось присоединением преэклампсии у 50 (20%) матерей, с такой же частотой была диагностирована анемия беременных, угроза прерывания беременности имела место примерно у половины (46%) пациенток. По результатам комплексной оценки нарушения функции фетоплацентарного комплекса были диагностированы у 100 (40%) беременных, многоводие — в 30 (12%) наблюдениях.

Роды были самопроизвольными в 160 (64%) наблюдениях, путем операции кесарева сечения родоразрешение было выполнено 86 (34,4%) беременным, у 4 (1,6%) рожениц была применена плода. Продолжительность родов колебалась от 2,75 до 18 ч, длительность безводного промежутка — от 2,5 до 24 ч. Роды осложнились слабостью родовой деятельности в 40 (16%) наблюдениях, дородовое излитие околоплодных вод отмечалось у 30 (12%) рожениц. У 20 (8%) пациенток в родах развился хориоамнионит.

Для выявления корреляций новорожденные были разделены на 6 групп в зависимости от основного клинического диагноза.

группу составили 45 (18%) новорожденных с генерализованными и тяжелыми локализованными формами ВУИ, которые включали сепсис, менингоэнцефалит, пневмонию, гастроэнтероколит.

группа состояла из 30 (12%) новорожденных с локализованными инфекционными процессами средней степени тяжести, а именно: везикулопустулез, конъюнктивит, ринит, омфалит, вульвовагинит, локальные формы кандидоза.

группа объединила 25 (10%) новорожденных с выявленными при ультразвуковых исследованиях морфологическими изменениями в центральной нервной системе (ЦНС) и внутренних органах, что позволило предположить перенесенную ВУИ.

группу составили 30 (12%) новорожденных с гипоксическими повреждениями ЦНС разной степени тяжести.

группа включала 28 (11,2%) новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР).

группа состояла из 92 (36,8%) клинически здоровых новорожденных.

Наряду со стандартным обследованием, которое проводилось всем новорожденным, 158 детям было проведено ультразвуковое исследование вилочковой железы (ВЖ) — ультразвуковая тимометрия, у 90 новорожденных в рамках иммунологического обследования было проведено исследование интерферонового статуса (ИФС) и концентрации цитокинов (ФНО-α, , , , , α- и γ-ИФН) в сыворотке крови, спонтанных и стимулированных культурах клеток крови, у 50 детей определялся уровень ПКТ .

Частота выделения представителей аэробной микрофлоры в мазках со слизистой носоглотки, из ануса у новорожденных высокого инфекционного риска в момент рождения составила от 40,2% (у клинически здоровых новорожденных) до 62,2% (у детей с тяжелыми формами ВУИ). Для тяжелых форм ВУИ была характерна высокая частота контаминации новорожденных представителями инфекций, передающихся половым путем: — 43,6%, ЦМВИ — 58,2%, хламидии — 41,8%, уреаплазма — 52,7%, микоплазма — 32,7%.

На основании оценки клинических данных и показателей иммунитета с использованием перцентильной шкалы основных иммунологических показателей у обследованных новорожденных были выделены следующие варианты иммунного реагирования и состояния цитокинового статуса в раннем неонатальном периоде.

У новорожденных с тяжелыми формами ВУИ (обследовано 14 детей) были выявлены два варианта иммунного реагирования. Первый вариант (8 новорожденных) характеризовался активацией клеток врожденного и адаптивного иммунитета в сочетании с их незрелостью, повышением ИФН в сыворотке крови и способности лейкоцитов к продукции α-ИФН при низкой способности лимфоцитов к выработке γ-ИФН. У новорожденных, умерших в раннем неонатальном периоде, выявлялось наиболее выраженное угнетение как α-(4–8 МЕ/мл), так и γ-( Литература

Дата публикации: 20.05.2014 2014-05-20

Статья просмотрена: 663 раза

Внутриутробное инфицирование (ВУИ) — одна из важнейших проблем современной акушерства, так как эта патология сопровождается высокой перинатальной и материнской заболеваемостью и смертностью [2, 22, 29, 36, 67, 83]. Частота ВУИ в структуре перинатальной смертности варьирует от 10 до 37,5 % [15]. К группе риска развития инфекционной патологии у матери, плода и новорожденного относится около 25 % беременных, поступающих в акушерские стационары перинатальные центры [3,47]. На развитие инфекционной патологии влияет эволюция инфекции, которая, по данным ВОЗ, становится причиной смерти в 32 % случаев [20, 53].

Хронические инфекции — основная причина различных осложнений беременности, таких как фетоплацентарная недостаточность [6, 12 46]. Беременность на фоне хронических вирусных инфекций сопровождается повышенным риском самопроизвольных выкидышей и развитием плацентарной недостаточности в 32 % случаев [11].

Перинатальные потери в 99,4 % напрямую связаны с отклонениями в течении беременности и родов. ВУИ влияет на жизнеспособность новорожденных в 88 % [26]. По данным статистики, в Российской Федерации с 2007г. ВУИ в структуре причин перинатальной смертности стабильно занимает 3–4-е места, уступая первенство лишь гипоксии, дыхательным нарушениям и врожденным порокам развития [26,29].

Важную роль в развитии осложнений при ВУИ играют фоновые соматические заболевания. Сопутствующими ВУИ состояниями являются гипоксическая, циркуляторная, тканевая гипоксия, патология спиральных артерий матки [25, 34], нарушение маточного кровообращения [36, 52].

Инфекционно-воспалительное заболевание — важная причина поражения фетоплацентарного комплекса с нарушением регуляции объема околоплодных вод и развитием много- или маловодия [32]. В последнем случае 72 % детей (в 2,4 раза больше, чем при нормальном объеме) рождаются с клиническими проявлениями ВУИ, задержкой внутриутробного развития и другими осложнениями. Известно, что много- и маловодие инфекционного генеза возникает на фоне выраженных морфологических изменений последа: при маловодии преобладают циркуляторные и дистрофические расстройства, способствующие нарушению кровообращения ФПК, при многоводии — воспалительные и дистрофические изменения, препятствующие всасыванию жидкости из амниотического пространства [32].

Особенно негативным фактором развития нарушения объема околоплодных вод являются дистрофические изменения в структурах плаценты: в 1/3 наблюдений они сопровождаются нарушением кровообращения по данным допплерометрии, в 59 % — хронической гипоксией, задержкой развития плода. Эти нарушения, по мнению авторов, за счет десквамации дистрофически измененных амниоцитов в околоплодных водах вызывают увеличение цитоза, при этом ВУИ реализуется у 46 % детей.

Развитие ВУИ зависит от состояния иммунитета [5, 14], наличия перинатальных инфекций [31, 37]. В развитии ВУИ важное место занимают инфекции, которые передаются трансплацентарным путем и вызывают серьезные заболевания плода и новорожденного. Интерес представляет TORCH-инфекция, которой обозначают синдром у новорожденных детей, клинически сходный для всех агентов, вызывающих тератогенное действие: Т — токсоплазмоз, R — rubella (краснуха), С — cytomegalia (цитомегалия), H — herpes (герпес) [16, 17, 29].

Вместе с тем выявление возбудителя той или иной инфекции у беременной далеко не всегда указывает на передачу ее плоду [23]. Так, по данным литературы, при первичной инфекции во время беременности риск передачи плоду хламидий составляет 50–70 % [8, 72], стретококков группы В — 37 % [73, 78], паровируса В19–50 % [74], вирусов цитомегалии и герпеса — 30–50 % [27, 78].

Одной из важных инфекций, представляющих угрозу инфицирования плода, является Chlamydia trachomatis(Ch. trachomatis) [17]. В большинстве стран Европы, в США за последние 10 лет отмечается рост частоты Ch.trachomatis [81, 82]. Согласно данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется почти 10 млн новых случаев инфекции, вызванной Ch. trachomatis [82].

Среди беременных хламидийная инфекция встречается у 2–37 % (в среднем у 6–8 %), достигая 70 % среди пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом [61, 52]. В США хламидийная инфекция ежегодно диагностируется у 100 тыс. беременных женщин [63]. Наличие Ch. trachomatis половых путей у матери, приводит к невынашиванию беременности, мертворождения, преждевременных родов, преждевременного разрыва плодных оболочек, к развитию эндометрита и сальпингита в послеродовом периоде, а также к рождению детей с низкой массой тела [58. 69, 77].

Следует отметить, что почти все инфекции у беременных женщин протекают бессимптомно. Диагностика бессимптомных заболеваний основана на проведении скринингового исследования. Вместе с тем, как отмечают А. М. Савичева, Е. В. Шипицина [37], Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько [43], на сегодняшний день не существует стандартов диагностики и профилактики перинатальных инфекций, нет алгоритмов диагностики и профилактики ВУИ на этапе предгравидарной подготовки и в ранние сроки беременности, не всегда оправдан скрининг инфекций у беременных, не существует взаимопонимания между акушерами-гинекологами, неонатологами, врачами лабораторной службы по вопросам диагностики и профилактики ВУИ.

В настоящее время программы скрининга основаны на определении антител к распространенным микроорганизмам и вирусам-возбудителям внутриутробных инфекций [35]. При этом учитываются не только присутствие антител, но и класс иммуноглобулинов (Ig) и авидность антител. Установлено, что для плода опасность представляет первичная инфекция у матери, то есть инфекция, впервые возникшая во время данной беременности [31, 64]. Вопрос о времени инфицированности позволяет решить определение иммуноглобулиновG или М, а также авидности IgG [12]. Обнаружение IgM служит признаком первичного инфицирования или обострения латентно протекающей инфекции, а IgG характеризует разгар заболевания и формирование иммунитета [16,17, 35]. Так, наличие IgM или одновременно иммуноглобулинов M и G свидетельствует о недавнем инфицировании матери данным микроорганизмом. Присутствие в крови матери только IgM указывает на острую фазу заболевания, а лишь IgG — на заболевание в прошлом [35,46].

Было также показано [43], что самопроизвольные выкидыши у женщин с IgG антител к фосфолипидам (АФЛ) наблюдаются чаще, чем с IgM АФЛ (в 40 %). Исследователи указывают, что в основе патофизиологического механизма, приводящего к гибели плода, лежит действие аутоантител на эндотелий сосудов, в результате чего снижается антитромботическая активность последнего, и влияние на тромбоциты, что приводит к гиперагрегации. У пациенток с ВУИ развиваются тромбозы кровеносных сосудов различной локализации, плацентарные инфаркты, фетоплацентарная недостаточность. В связи с недостаточным маточно-плацентарным кровотоком, тромбозом сосудов плаценты и нарушениям имплантации эмбриона ухудшается оксигенация и трофика плода [46]. Повреждение плаценты способствует трансплацентарному переходу материнских антител к плоду. Следует подчеркнуть, что группу риска составляют беременные, у которых отсутствуют как IgG, так и IgM. Именно у этих женщин возможно первичное инфицирование из-за отсутствия специфического иммунитета [64].

Анализ частоты инфицированности плода показал, что среди беременных серопозитивность к цитомегаловирусам (СМВ) определяется в 42–94,5 % случаев, среди новорожденных детей — почти в 2,5 % [69]. Заболеваемость детей раннего возраста зависит не столько от наличия ЦМВ в организме матери, сколько от активности инфекционного процесса в период беременности. Частота первичной ЦМВИ у женщин во время беременности не превышает 1 % [14]. ВУИ плода ЦМВ у беременных с первичным инфицированием достигает 30–50 %, при этом только у 5–18 % инфицированных детей отмечается манифестная врожденная ЦМВИ, характеризующаяся тяжелым течением и нередко заканчивающаяся летально.

В настоящее время на основании многочисленных исследований доказано, что трансплацентарное проникновение ЦМВ к плоду приводит к развитию тяжелых пороков — эмбриопатии и фетопатии. Возможен также интранатальный путь передачи инфекции во время родов при поражении шейки матки [10, 44, 40].

Следовательно, согласно последним данным, ВУИ ассоциированы с иммунными дисфункциями, возникающими в начальные сроки беременности, что указывает на возможность их использования в качестве маркеров и дополнительных предикторных факторов при создании диагностической модели для раннего прогноза вероятности развития осложнений беременности при ВУИ плода. Вместе с тем, в формировании ВУИ плода важными механизмами, по-видимому, являются предгравидарные факторы — активация процессов в организме матери, которые предопределяют активность инфекции, состояние иммунитета, молекулярно-клеточные, структурные нарушения в системе мать-плацента-плод [21]. К таким факторам можно отнести процессы протеолиза, антипротеиназную активность крови, регуляторы про- и антиангиогенеза, структурно-функциональные изменения стенок маточных артерий, сформированные до наступления беременности, нарушения которых приводят к развитию синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), являющегося острой неспецифической неконтролируемой реакцией организма в ответ на воздействие повреждающего стимула, то есть ВУИ [67]. Субклиническое состояние, негативное влияние которого реализуется через нарушение структуры и функции эндотелия сосудов, маточно-плацентарного кровотока, развития гипоксической, циркуляторной, тканевой гипоксии в системе мать-плацента-плод, может служить дополнительной информацией для оценки диагностической и прогностической значимости риска развития осложнений беременности при ВУИ плода.

В настоящее время для выявления механизмов развития ССВО используют показатели, характеризующие повреждения эндотелия; активацию лейкоцитов; внешний и внутренний пути коагуляции; нарушения фибринолиза; гиперагрегацию тромбоцитов; воздействие на систему комплемента, калликреин-кининовую систему, обмен катехоламинов и глюкокортикоидов; нарушение адекватного иммунного ответа [22]. Установлено, что в развитии ВУИ важное место занимают цитокины [7, 38]. Отмечено, что цитокины участвуют в процессах имплантации, инвазии трофобласта, децидуализации, развитии плаценты и иммунотолерантности беременности [49].

Защитная роль провоспалительных цитокинов проявляется [58], в местной защите тканей от повреждения. Течение и исход патологического процесса зависят от баланса про- и противовоспалительных цитокинов [24, 65]. Нарушения баланса в сторону повышения содержания провоспалительных цитокинов служит одним из механизмов повреждения эндотелия, синтеза антифосфолипидных антител и молекул адгезии с последующим развитием тромбофилии и плацентарной недостаточности [55]. К важным факторам, имеющим прямое отношение в механизмах формирования ВУИ плода и развитию осложнений беременности, можно отнести нарушения созревания шейки матки.

Установлено, что родовозбуждение при незрелой шейке матки связано с повышенной частотой таких осложнений со стороны матери и плода как аномалии родовой деятельности, затяжные роды, внутриутробные заболевания плода и др. [30].

В последние годы установлено, что перед родами усиливается миграция гранулоцитарных клеток в ткань шейки матки. Это приводит к усилению деградации соединительнотканного компонента шейки матки, в частности коллагена, за счет продукции тканевыми гранулоцитами протеолитических ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы (ММР) [45, 41, 60]). Выявлено, что в тканях шейки матки при ее созревании усиливается продукция ММР-2, ММР-8 и ММР-9 [50, 68, 73]. Установлено, что ММР-2 и ММР-9, или желатиназа относятся к цинкзависимым эндопептидазам и специфически гидролизуют коллаген и эластин базальных мембран [41, 54]. Выявлено, что основными регуляторами активности ММР являются цитокины, наиболее важными из которых являются интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-8) и трансформирующий фактор роста (NGF-β) [70].

Значительное влияние на активность ММР-2 и ММР-9 оказывают децидуальные NK-клетки. NK-клетки в ранние сроки беременности, на стадии, предшествующей инвазии клеток трофобласта в материнские артерии, продуцируют сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста плаценты (PLGF), а также ММР. Выявлено, что децидуальные NK-клетки являются основным источником ММР-2, а также тканевого ингибитора ММР-0 (TIMP-1) [56, 57].

В ряде исследований [50, 68,] показано, что клетки трофобласта также продуцируют факторы, регулирующие процессы образования сосудов. В частности установлено, что ММР-9, TIMP-1, TIMP-2 и TIMP-3 продуцируются клетками вневорсинчатого трофобласта. Одновременно показано, что клетки ворсинчатого цитотрофобласта и инвазивного эндоваскулярного трофобласта продуцируют ММР-2, который считается ключевым регулятором инвазии [1,28, 9, 50, 68].

Необходимо отметить, что неотъемлемой частью нормального ангиогенеза является продукция ангиогенных факторов. Антиангиогенные факторы сдерживают процессы избыточной инвазии клеток трофобласта, а также являются препятствием для дальнейшего развития сосудистого русла и формирования васкуляризированных участков тканей, повергшихся патологическим изменением. Доказано, что антиангиогенные факторы характеризуются высокой специфической экспрессией на эндотелий [66]. К ним относятся, как показывают последние данные, растворимые формы тирозинкиназных рецепторов VEGF, в том числе VEGF-RI (Flt-1),VEGF-R2 (Flk-1, KDR), VEGF-R3 (Flt-4), способные связывать ростовые факторы в циркулирующей крови, замедляя или блокируя процессы ангиогенеза [71, 75].

Антиангиогенные факторы выполняют в плаценте различные функции. Избыточная продукция антиангиогенных факторов, как и недостаток плацентарных протеаз, негативно влияет на развитие беременности. Это согласуется с данными о значительной экспрессии децидуальными NK-клетками тканевых ингибиторовTIMP-1, TIMP-2 и TIMP-3 при нормальной беременности, что указывает на участие их в механизмах предотвращения отторжения эмбрионов [50]. Растворимые формы (VEGF-RI и VEGF-R2) способны блокировать ангиогенез, негативно влиять на миграцию и пролиферацию эндотелиоцитов [6]. Их экспрессия на 7–8-й неделе может приводить к неполной инвазии трофобласта и недостаточному расширению просвета, вазоспазму и повышению сосудистой проницаемости и негативно отражается на развитии эмбриона [51, 80].

Имеются сведения о том, что содержание sVEGF-RI при физиологической беременности постепенно значимо повышается до максимума к 11–14 неделям (р

Проблема внутриутробной инфекции в акушерстве

Похожие статьи