Персистирующая герпесвирусная инфекция что это такое у детей

Герпетическая инфекция – инфекция, вызываемая герпесвирусами 1-го и 2-го типа – хроническое рецидивирующее заболевание, входящее в группу ТОRСН – инфекций, для которого характерно поражение кожи, слизистых, глаз, нервной системы.

Инфекция, вызванная герпесвирусами, распространена повсеместно. Инфицированность населения очень высокая. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) герпесвирусная инфекция занимает второе место среди вирусных заболеваний человека, уступая лишь гриппу.

Восприимчивость к инфекции всеобщая, независимо от пола и возраста.

Подъемы заболевания регистрируются в осенне-зимний период.

Проведенные за последние 10 лет эпидемиологические исследования показали, что к 15-летнему возрасту инфицировано 80% детей, а к 30 годам 90% населения имеют антитела к вирусам того или иного типа.

Возбудитель инфекции – вирус простого герпеса 1 или 2 типа (ВПГ 1 или ВПГ 2). Попадая в клетку – вирус вызывает ее гибель. В отдельных клетках вирус может сохраняться длительное время, но при последующей активации вируса, клетка погибнет.

Считается, что ВПГ – 1 чаще поражает дыхательные пути, а ВПГ-2 - урогенитальную систему, но, несмотря на это, роль ВПГ-1 в развитии генитального герпеса увеличивается.

Вирусы простого герпеса неустойчивы к действию физических и химических факторов, легко разрушаются под действием ультрафиолетовых и рентгеновских лучей, чувствительны к этиловому спирту, эфиру. При низких температурах (-20-70 о С) вирус сохраняется десятилетиями.

Источники инфекции – вирусоносители и больные с различными формами болезни.

Пути передачи инфекции:

Половой (наиболее значимый);
Гематогенный;
Воздушно-капельный;
Контактно-бытовой (через игрушки, предметы обихода, одежду).

Факторами передачи вируса являются: слюна, кровь, слезная жидкость, сперма, секрет влагалища и цервикального канала, различные органы и ткани, используемые при трансплантации, моча, медицинский инструментарий.

Попадает вирус в организм через поврежденные участки кожи и слизистой, затем, в месте внедрения вируса происходит размножение вирусных частиц. Первичное инфицирование вызывает латентную (скрытую, вялотекущую) инфекцию.

Клинические проявления герпетической инфекции отличаются значительным разнообразием. Они зависят от локализации поражения, распространенности, состояния иммунной системы, типа вируса, а также от механизма заражения.

По механизму заражения герпетическая инфекция бывает первичная и рецидивирующая.

Первичная форма – остро возникающее заболевание при первом контакте с вирусом простого герпеса.

По локализации поражения:

Кожа – простой герпес, герпетиформная экзема;
Слизистые оболочки ротоглотки – стоматит, фарингит, тонзиллит;
Верхние дыхательные пути – острое респираторное заболевание;
Глаза – кератоконъюнктивит;
Урогенитальный тракт – уретрит, цистит, вульвовагинит;
Нервная система – менингит, энцефалит, менингоэнцефалит;
Внутренние органы – гепатит, гломерулонефрит, пневмония.

Генитальный герпес развивается у молодых людей после начала половой жизни. Первичный генитальный герпес отличается более тяжелым и продолжительным течением. Высыпания обильные и занимают большую площадь поражения. При первичном генитальном герпесе отмечается повышение температуры, общая слабость, раздражительность. В области гениталий появляются везикулезные высыпания, сохраняющиеся до 8 суток.

Влияние вируса простого герпеса на беременность и роды.

Первичное инфицирование и рецидивы во время беременности могут привести к мертворождению, выкидышам, а также к формированию пороков у плода. Наиболее опасно заражение в третьем триместре.

При первичном инфицировании матери во время беременности инфицирование плода происходит в 5% случаев. Чаще всего инфицирование ребенка происходит во время родов (85%) или после родов (10%).

Инфицирование ребенка ВПГ во время родов может стать причиной последующего развития герпетической инфекции новорожденного.

Основную опасность представляет выделение вируса со слизистой половых органов в момент родов. Выделение вируса может сопровождаться высыпаниями в области половых органов, а может и не сопровождаться никакими симптомами.

Последствия герпесвирусной инфекции для ребенка:

распространение вируса по всему организму с поражением головного мозга, легких, печени, надпочечников, кожи, глаз, ротовой полости;
поражение ЦНС (снижение аппетита, судороги, повышенная возбудимость);
поражение кожных покровов, слизистой оболочки глаз, рта.

Профилактика герпесвирусной инфекции:

Важным принципом профилактики этого заболевания является прекращение близких контактов с больным человеком в период обострения.

не пользоваться чужими предметами личной гигиены;

после контакта с пораженным герпесом участком (после нанесения противовирусного крема) необходимо тщательно вымыть руки;

Больной герпесвирусной инфекцией должен иметь отдельную посуду и пользоваться личным полотенцем;

Профилактика ВПГ-1 сводится к соблюдению общих правил предупреждения респираторных заболеваний. Профилактика ВПГ-2 соответствует профилактике инфекций передающихся половым путем ( использование презервативов во время половых контактов), использование антисептических растворов после полового акта.

Профилактика инфицирования во время беременности:

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Кан Нелли Юрьевна

Целью исследования явилось изучение частоты встречаемости персистирующей герпесвирусной инфекции, характера иммунологических нарушений и патогенетическое обоснование противовирусной и иммунокорригирующей терапии. Обследовано 90 часто болеющих детей в возрасте от 1 8 месяцев до 1 0 лет, поступавших в стационар с ОРЗ . В 98 % случаев выявлялась персистирующая герпесвирусная инфекция, из них у 29 % протекавшая в виде моноинфекции, у остальных регистрировалась сочетанная инфекция, в составе которой обнаруживались по 2, 3, 4, 5, 6 герпесвирусов, среди которых чаще выявлялись цитомегаловирус, Эпштейна-Барр вирус, вирус герпеса 6 типа. У 10 % герпесвирусная инфекция сочеталась с хламидийной и микоплазменной инфекциями. В иммунном статусе доминировали снижение показателей CD3, CD4, иммунорегуляторного индекса, фагоцитоза нейтрофилов и макрофагов; в 35 % макрофагов и лимфоцитов обнаруживались антигены ЦМВ и ЭБВ.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Кан Нелли Юрьевна

Материалы VI Конгресса детских инфекционистов

ЗНАЧЕНИЕ пЕРОистируюшЕй ГЕРПЕСвируоной ИНФЕШИИ в формировании вторичного иммунодефицита у часто болеющих ДЕТЕЙ

ГОУ ВПО Российский ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА, МОСКВА

Целью исследования явилось изучение частоты встречаемости персистирующей герпесвирусной инфекции, характера иммунологических нарушений и патогенетическое обоснование противовирусной и иммунокорригирующей терапии. Обследовано 90 часто болеющих детей в возрасте от 18 месяцев до 10 лет, поступавших в стационар с ОРЗ. В 98% случаев выявлялась персистирующая герпесвирусная инфекция, из них у 29% протекавшая в виде моноинфекции, у остальных регистрировалась сочетанная инфекция, в составе которой обнаруживались по 2, 3, 4, 5, 6 герпесвирусов, среди которых чаще выявлялись цитомегаловирус, Эпштейна-Барр вирус, вирус герпеса 6 типа. У 10% герпесвирусная инфекция сочеталась с хламидийной и микоплазменной инфекциями. В иммунном статусе доминировали снижение показателей CD3, CD4, иммунорегуляторного индекса, фагоцитоза нейтрофилов и макрофагов; в 35% макрофагов и лимфоцитов обнаруживались антигены ЦМВ и ЭБВ. Ключевые слова: дети, ОРЗ, вирусы семейства герпеса, вторичный иммунодефицит УДК 616.523

Importance of chronic herpes infection in forming of secondary immunodeficiency in sickly children

Russian Statement Medical University, Moscow

The goal of the study was to evaluate the frequency of occurrence of chronic herpes infection to find out the character of immunological disturbances and to make the pathophysiological explanation of antiviral and immune correction therapy. 90 sickly children in age from 18 months to 10 years, who were admitted to the hospital with SARS, were examined. In 98% cases chronic herpes infection was diagnosed; in 29% of them it had got monoinfectious character, although in other cases the mixed infection was seen; in the structure of this infection 2, 3, 4, 5 and 6 types of Herpes were seen; in most cases infection was associated with Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and virus of Herpes simplex type 6. In 1 0% of cases herpes infection was associated with chlamydia and mycoplasm infection. In the immune status the decrease of CD3 and CD4 markers as well as lowering of immune regulation coefficient, neutrophil and macrophage phagocytosis were found; in 35% of macrophages and lymphocytes were seen antigens of CMV and Epstein-Barr virus. Key words: children, SARS, Herpesviridae, secondary immunodeficiency

Группа часто болеющих детей (ЧБД) — это группа диспансерного наблюдения, которая включает пациентов с частыми респираторными инфекциями, возникающими из-за транзиторных, корригируемых отклонений в защитных системах организма, и не имеющих стойких органических нарушений в них. Частота их встречаемости в популяции составляет до 40% [1].

Среди многочисленных неблагоприятных факторов, оказывающих влияние на иммунную систему данной категории пациентов, особая роль принадлежит оппортунистическим инфекциям. Особого внимания среди длительно протекающих инфекций заслуживают вирусы семейства герпеса. Достижения лабораторной и, в первую очередь, молекулярной диагностики повысили вероятность выявляемости данной инфекции и свидетельствуют о неуклонном росте числа инфицированных среди взрослого и детского населения. Данные сероэпидеми-ологических исследований свидетельствуют о том, что антитела к вирусам простого герпеса (HSV) выявляются у 70—100% населения, к вирусу Эпштейна-Барр (EBV) — у 95%, к цитомегаловирусу (CMV) — у 60%. Заболеваемость инфекционным мононуклеозом за последнее десятилетие увеличилась в 4 раза, в том числе и у детей грудного возраста [2, 3].

Кан Нелли Юрьевна — ординатор каф. инфекционных болезней у детей РГМУ, 1 17049, Москва, 4 Добрынинский пер., 1, МДГКБ, т. (495) 236-25-51

Доказано, что при нормальном иммунном ответе в процессе его становления при герпетической инфекции основную роль играют клеточные механизмы, связанные с действием специфических цитотоксических лимфоцитов (СИ), Т-эффекторов и клеток системы мононуклеар-ных фагоцитов — СМФ (макрофагов). Менее значимы гуморальные факторы в развитии противовирусной резистентности. При этом антитела являются преимущественно лишь свидетелями иммунного ответа на вирус, а как ви-руснейтрализующие работают только в случае, когда вирус в результате литического варианта его репродукции

Таблица 1. Микрофлора ротоглотки у детей с персистирующей герпесвирусной инфекцией

Микрофлора в посевах слизи из ротоглотки Показатели колонизации ротоглотки КОЕ/мл у ЧБД Показатели нормофлоры ротоглотки КОЕ/мл

Staph. aureus До 105, n = 25 До 102

Strept. a-haemolyticus До 107, n = 21 До 103—104

E. coli До 108, n =17 До 102

Klebsiella pneumoniae До 105, n = 9 До 102

Enterococcus До 106, n = 7 До 102

Candida alb. До 104, n = 25 До 102

Всего возбудителей 104

(при гибели инфицированной клетки) распространяется от одной клетки к другой. В большинстве же случаев гер-песвирусам удается распространяться из клетки в клетку по цитоплазматическим мостикам и избегать действия нейтрализующих антител [4].

Целью исследования было изучение частоты встречаемости персистирующей герпесвирусной инфекции и характера иммунологических нарушений у ЧБД, патогенетическое обоснование противовирусной и иммунокорри-гирующей терапии у этих детей, а также оценка терапевтической эффективности препаратов Гепон, Ар-бидол и Виферон для иммунореабилитации ЧБД.

Материалы и методы исследования

На первом этапе исследования было обследовано 90 часто болеющих детей в возрасте от 1 8 месяцев до 1 0 лет, поступавших в стационар с диагнозом ОРЗ, причем у 20 из них на фоне ОРЗ развился ларинготрахе-обронхит, у 10 — отит, лимфаденопатия — у 25, и у 5 диагностировали аденоидит.

Методом ПЦР с обратной транскрипцией в крови, слюне и моче определялась ДНК герпесвирусов 1, 2, 4, 5 и 6-го типов. ИФА в сыворотке крови определялись 1дМ, G-антитела к НБУ1, 2, СМУ, ЕВУ, ИИУ 6, 7, 8. Методом РИФ с помощью моноклональных антител определялись антигены вирусов в лимфоцитах периферической крови и макрофагах кожной асептической воспалительной реакции (по Rebunck J. А.). Также исследовалась микрофлора секрета слизистой ротоглотки, изменения клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитарная активность нейтрофилов; оценивались показатели общего анализа периферической крови.

пон (Hepon, активное вещество — синтетический пептид с молекулярной массой 1818 дальтон, состоящий из 14 аминокислотных остатков (Thr-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu, НПО ПЕТРОВАКС ФАРМ, Россия) — препарат в дозе 0,002 г разводили в 2 мл воды для инъекций и вводили интраназально по 5 капель в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 5—7 дней; а в дальнейшем— арбидол и виферон (дозировки те же). Третья группа из 22 человек получала монотерапию ви-фероном в аналогичных дозировках. При отсутствии результатов через 3 месяца дети из первой группы переводились во вторую. После курса лечения детям проводилось повторное обследование на предмет вирусной антигенемии.

Результаты и их обсуждение

Почти у половины детей герпесвирусная инфекция протекала в виде двухкомпонентной микст инфекции (46,7%), приблизительно у трети детей — в виде 3-х компонентной, и у трети —в виде моноинфекции. Необходимо также отметить, что в 10% случаев герпесвирусная инфекция оказывалась ассоциирована с микоплазмами и хламидиями.

Ведущее место среди герпесвирусов, по нашим данным, отводится CMV (49%), EBV (51%) и HHV6 (46%) (рис. 1). У 75% детей методом ПЦР в крови, слюне и моче была обнаружена герпесвирусная ДНК, из них: EBV ДНК обнаружена у 34 (37,5%) детей, CMV ДНК обнаружена у 22 (25%) и HHV6 ДНК — у 12 (12,5%) детей.

0% 10% 20% 30% 40% 50%

Рисунок 1. Показатели идентификации герпесвирусов и других оппортунистических инфекций у ЧБД

Исследование микрофлоры ротоглотки свидетельствовало о выраженных дисбиотических изменениях у детей с персистирующей герпесвирусной инфекцией (табл. 1).

В иммунном статусе доминировали достоверное снижение показателей CD3, CD4, иммунорегуляторного индекса, фагоцитоза нейтрофилов и макрофагов; в 35% макрофагов и лимфоцитов обнаруживались антигены ЦМВ и ЭБВ.

Результаты проведенной терапии свидетельствовали об отсутствии рецидивов ОРЗ через 3 месяца лечения у 50% детей, получавших арбидол и виферон, у 75% детей, получавших арбидол, виферон и гепон и 36,3% детей, получавших только виферон. Спустя 6 месяцев терапии рецидивы ОРЗ отсутствовали у 91,2% детей, лечившихся по схеме арбидол + гепон + виферон и у 54,5% детей, получавших монотерапию вифероном.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о важной роли, которую играют хронические формы герпесвирусных инфекций в формировании группы ЧБД. Действие комплекса неблагоприятных факторов в антенатальном и постнатальном периодах, нарушение нейроиммуноэндокринной регуляции гомеостаза, генетическая предрасположенность приводят к развитию фонового вторичного иммунодефицита [5]. С учетом характера и степени выраженности последнего при инфицировании ребенка герпесвирусами происходит формирование хронических форм герпесвирусных моно- или микст инфекций (ВЭБ, ВЭБ + ЦМВ, ВЭБ + ВПГ, ВЭБ + ВПГ + ЦМВ). В результате мощного иммуносупрессивного действия герпесвиру-сов происходит прогрессирование иммунных нарушений, при герпесвирусной мискт инфекции развивается угнетение иммунного ответа по клеточному и гуморальному типам, нарушение функциональной активности клеток [6].

Изменения со стороны местного и системного иммунитета приводят к возникновению бактериально-грибковых и хламидийно-микоплазменных ассоциаций, что особенно часто имеет место при сочетанной герпесвирусной инфекции. Одной из клинических манифестаций хронических герпесвирусных инфекций и индуцируемого ими им-мунодефицитного состояния являются повторные эпизоды острых инфекций органов дыхания. Причем при герпесвирусной микст инфекции инфекционный синдром выражен в большей степени, характеризуется поражением нижних отделов респираторного тракта и легких. Кроме того, у часто болеющих детей с хронической герпесвирусной инфекцией имеет место гипертрофия небных и глоточных миндалин, увеличение печени и селезенки, патология со стороны сердечно-сосудистой и других систем. При герпесвирусной микст инфекции проявления лимфопролифе-ративного, интоксикационного, церебрального и гастро-интестинального синдромов встречаются чаще.

Высокая эффективность и безопасность комбинированной терапии позволяет рекомендовать широкое использование этой программы для лечения часто болеющих детей с хроническими герпесвирусными инфекциями.

1. У часто болеющих детей с высокой частотой обнаруживаются маркеры герпетической инфекции, преимущественно в виде ассоциаций вирусов, в составе которых преобладают CMV, EBV, HHV6.

2. У часто болеющих детей персистенция герпес вирусов является дополнительным фактором, усугубляющим угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов, клеток СМФ и Т-клеточного звена иммунитета, что патогенетически служит обоснованием для применения комплексной противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

3. Более выраженный клинико-иммунологический и профилактический эффекты терапии со снижением показателей вирусной антигенемии и частоты рецидивов ОРЗ у часто болеющих детей достигается при комбинированном применении гепона интраназально в течение 5— 7 дней, а в дальнейшем арбидола и виферона по прерывистой схеме в течение 3—6 месяцев.

1. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации: Рук. для врачей / Н. А. Коровина и др. — М., 2001.

2. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммуноде-фицитов / В. С. Ширинский и др. // Аллергология и иммунология. — 2000. — Т. 1, № 1. — С. 62.—70.

3. Меморандум совещания ВОЗ//Бюллетень ВОЗ. — 1991.— Т. 69, №3. — С. 11 — 19.

4. Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф. С. Харламова и др. // Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, № 3. — С. 3.

5. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, 6. Исаков В. А. Герпесвирусные инфекции человека: Руководство диагностики и терапии //Педиатрия.— 2005.— № 1.— для врачей / В. А. Исаков, Е. И. Архипова, Д. В. Исаков. —

С. 66—73. СПб, СпецЛит., 2006. —С. 303.

Сравнительная оценка эффективности лакгосодержаших провиотиков у детей с реактивной панкреатопатией

Л. А. Литяева, М. С. Федосеева

ГОУ ВПО Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава

Comparative analysis of lactate-oontaining probiotics effectiveness in case of reactive pancreatopathy in children

L. A. LlTJAEVA, M. S. FEDOSEEVA

Orenburg Statement Medical Academy of Russia, Orenburg

Рост числа функциональных нарушений кишечника (ФНК) у детей с преимущественным поражением верхних отделов кишечника и поджелудочной железы (ПЖ), обусловленных изменениями состава микрофлоры, определяет актуальность применения пробиотиков, содержащих живые лактобациллы, в комплексной терапии у таких детей.

Цель работы: изучить клиническую эффективность комбинированного лактосодержащего пробиотика Аци-пол на оптимизацию нормобиоценоза микрофлоры кишечника и функционального состояния желудочно-кишечного тракта у детей с ФНК и реактивной панкреатопатией.

Проведено комплексное клинико-микробиологиче-ское наблюдение 50 детей в возрасте 1—3 лет с ФНК и реактивной панкреатопатией (увеличение размеров ПЖ при УЗИ). Обследование детей включало динамику клинических, копрологических, микробиологических данных, которые проводились дважды до и после коррекци-онной терапии. ФНК протекали с нарушениями моторики кишечника по гипокинетическому типу у 58% детей, гиперкинетическому — у 22% и смешанному — у 20%. Почти у половины из них (41%) ФНК сопровождались аллергическими высыпаниями.

Первоначальное обследование выявило у большинства детей (68%) наличие метеоризма и нарушение эвакуации кишечного содержимого в виде учащения стула до 5—6 раз в сутки (22%), неустойчивого стула у (20%), наклонности к запорам у (58%). По данным копрологиче-ского исследования фекалий было обнаружено нарушение экзокринной функции поджелудочной железы практически у всех (90%) детей: нейтральный жир определялся у 74%, жирные кислоты — у 40% детей, амилорея — у 50%, сдвиг рН кала в щелочную сторону — у 72%. Микроэкологические нарушения кишечника характеризовались дефицитом лактобактерий (46%) с пролиферацией различных видов условно-патогенных бактерий (УПБ): рода

Staphylococcus spp. — у 48%, кишечной палочкой гемоли-зирующей — у 20%, а также ассоциацией УПБ: рода Profeus, Klebsiella, грибов рода Candida — у 44% детей. Все дети получали лактосодержащие пробиотики: 25 из них — комбинированный пробиотик аципол (основная группа), а 25 детей — сухой лактобактерин (группа сравнения). Выбор препарата определялся степенью выраженности дисбиоти-ческих изменений, а продолжительность курса (в среднем 10—14 дней) и суточные дозы — динамикой клинико-мик-роэкологических показателей и были индивидуальными.

На фоне проводимой коррекции отмечалась положительная динамика клинических проявлений у 18 из 25 детей, получавших аципол и у 14 из 25, получавших лактобактерин. Регресс аллергических сыпей наблюдался у одной трети (у 7 из 25) детей основной группы, и был в два раза выше таковой у детей группы сравнения, который к тому же регистрировался в значительно разные сроки: у детей 1 -й группы — на 7—1 0, у детей из группы сравнения на 12—14 день коррекции. Аналогичные результаты получены и при микробиологическом исследовании фекалий. Копроцитограмма выявила снижение рН кала до нейтральной у более половины детей (у 13), получавших Аципол и только у одной четверти (у 6) детей группы сравнения, купирование нарушений экзокринной функции ПЖ соответственно у 19 детей основной группы, в группе сравнения этот показатель был ниже в 2 раза (у 9 из 25). Микробиологическое исследование выявило увеличение количественного уровня лактобактерий у большинства детей основной группы (у 18) и только у трети (у 7 из 25) детей группы сравнения.

Таким образом, включение лактосодержащего пробиотика аципол в комплексную терапию детей с ФНК и реактивной панкреатопатией способствует сокращению сроков продолжительности клинических проявлений ФНК и восстановления количественного уровня нормофлоры кишечника относительно монокомпонентного лактобактерина.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции. После первичного инфицирования вирусы герпесгруппы переходят в латентное состояние и пожизненно персистируют в организме. При неблагоприятных условиях и снижении местного или системного иммунитета может происходить реактивация инфекции, что обусловливает развитие воспаления чаще всего на местном уровне. Разнообразие клинических форм герпесвирусных инфекций постоянно поддерживает научный интерес как в области изучения их патофизиологии, так и в области поиска эффективной противовирусной терапии. Особенно актуально это для β- и γ-герпесвирусов, т. к. группа α-герпесвирусов изучена достаточно хорошо.
Цель исследования: определить эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), цитомегаловируса (ЦМВ) в ротоглотке у часто болеющих взрослых с хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей (ВДП).
Материал и методы: нами амбулаторно обследованы 80 пациентов с частыми рецидивами хронических воспалительных заболеваний ВДП. Всем пациентам проводились микробиологическое исследование мазков из ротоглотки и оценка вирусной нагрузки в смешанной слюне и цельной крови вне периода обострения. Пациенты получали терапию валацикловиром по схеме 500 мг 3 р./сут в течение 14 дней. Контроль вирусной нагрузки в биоматериале проводился после окончания лечения.
Результаты и обсуждение: микробный пейзаж ротоглотки часто болеющих взрослых вне периода обострения представлен преимущественно нормальной или условно-патогенной микрофлорой. В смешанной слюне обнаруживалась ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, но не ЦМВ. При этом в образцах крови указанных пациентов ДНК вирусов герпесгруппы не выявлялась. Применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут достоверно снижает репликацию ВЭБ в ротоглотке у часто болеющих взрослых.
Выводы: целесообразно провести дальнейшие исследования по определению режима дозирования и оценке клинической эффективности ациклических нуклеозидов в лечении ВЭБ-инфекции.

Ключевые слова: герпесвирусы, вирус Эпштейна – Барр, вирус герпеса человека, цитомегаловирус, часто болеющие взрослые, вирусная нагрузка, валацикловир.

Для цитирования: Щубелко Р.В., Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е. Герпесвирусные инфекции человека: клинические особенности и возможности терапии. РМЖ. 2018;8(I):39-45.

Human herpesviruses infections: clinical features and opportunities of therapy
R.V. Shubelko 1 , I.N. Zuykova 2 , A.E. Shulzhenko 2

1 JSC "K+31", Moscow
2 “National Research Center — Institute of Immunology” Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow

Herpesviruses are widely spread among the human population. After the primary infection, the herpesviruses become latent and persistent in the human body for life. Adverse conditions and a low local or systemic immunity may reactivate the infection, which causes the inflammation, usually at the local level. The variety of clinical forms of herpesviruses infections constantly supports scientific interest both in the field of studying their pathophysiology and in the search for effective antiviral therapy. This is especially important for β- and γ-herpesviruses, since the α-herpesvirus group has been studied rather well.
Aim: to determine the efficacy of valacyclovir for replication of the Epstein-Barr virus (EBV), human herpesvirus type 6 (HHV-6), cytomegalovirus (CMV) in the oropharynx in frequently ill adults with chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract.
Patients and Methods: 80 patients with frequent recurrences of chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract were examined outpatiently. All patients underwent microbiological examination of swabs from the oropharynx and the viral load in mixed saliva and whole blood not in exacerbation period was assessed. Patients received valacyclovir therapy according to the scheme 500 mg x 3 times a day for 14 days. Control of viral load in the biomaterial was carried out after the end of treatment.
Results and Discussion: out of the period of exacerbation the oropharynx microflora in frequently ill adults is represented mainly by a normal or conditionally pathogenic microflora. EBV DNA, HHV-6, but not CMV DNA, were detected in the mixed saliva. The DNA of the herpesvirus was not detected in the blood samples of these patients. The use of valacyclovir in a dose
of 500 mg 3 times a day significantly reduces the replication of EBV in the oropharynx in frequently ill adults.
Conclusions: it is advisable to conduct further studies to determine the dosage regimen and evaluate the clinical efficacy of acyclic nucleosides in the treatment of EBV infection.

Key words: herpes viruses, Epstein-Barr virus, human herpes virus, cytomegalovirus, frequently ill adults, viral load, valacyclovir.
For citation: Shubelko R.V., Zuykova I.N., Shulzhenko A.E. Human herpesviruses infections: clinical features and opportunities of therapy // RMJ. 2018. № 8(I). P. 39–45.

В статье рассмотрены клинические особенности и возможности терапии герпесвирусных инфекции человека. Определена эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр, вируса герпеса человека 6 типа, цитомегаловируса.

Только для зарегистрированных пользователей

Герпес-вирусные инфекции (от греч. herpes — ползучий) — группа инфекционных заболеваний, вызываемых представителями семейства герпес-вирусов (Herpesviridae). Антигенных серотипов, выделенных от человека, восемь: вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов, вирус ветряной оспы — опоясывающего герпеса или вирус герпеса человека 3-го типа, вирус герпеса человека 4-го типа — вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) — вызывает инфекционный мононуклеоз; вирус герпеса человека 5-го типа — цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6-го, 7-го типов — вызывают внезапную экзантему и синдром хронической усталости, вирус герпеса человека 8-го типа ассоциирован с саркомой Капоши [1]. Все герпес-вирусы являются ДНК-содержащими и сходны по морфологии, типу нуклеиновой кислоты, способу репродукции в ядрах инфицированных клеток.

В РФ сохраняется высокий уровень детской инфекционной заболеваемости [2]. Отмечается возрастание роли инфекций, вызванных вирусами цитомегалии, ВЭБ, герпеса 1-го, 2-го, герпеса 6-го и 8-го типов. Среди детской популяции герпетическая инфекция широко распространена. Так, 70–90% детей 3-летнего возраста имеют достаточно высокий титр вируснейтрализующих антител к вирусу простого герпеса 1-го типа [3]. Эти инфекции у детей часто принимают хроническое течение вследствие персистенции возбудителя и формирования необратимых изменений в органах и системах.

За последние пять лет увеличилось число детей в возрасте до одного года, умерших от генерализованных вирусных инфекций [4]. Велика роль герпес-вирусных инфекций, особенно цитомегаловирусной, в формировании перинатальной патологии и младенческой смертности. Риск развития внутриутробной инфекции зависит от характера взаимоотношений между организмом беременной женщины и микроорганизмом (первичное заражение во время беременности или реактивация ранее приобретенной инфекции).

Проблема врожденной инфекционной патологии является приоритетной для России [5].

Иммуногенез герпес-вирусной инфекции. Длительное нахождение герпес-вируса в организме человека становится возможным благодаря сложной стратегии противоборства и ускользания от иммунной системы хозяина. В достижении этого состояния можно выделить три пути стратегии возбудителя:

Вирус простого герпеса. В инфицированных клетках вирус простого герпеса образует внутриядерные включения и гигантские клетки, оказывает выраженное цитопатическое действие, проявляющееся округлением и образованием многоядерных клеток. Вирус является слабым индуктором интерферона, в связи с чем инактивация вирусной ДНК внутри клеток не наступает и он сохраняется внутри клеток длительное время, периодически вызывая рецидивы заболевания.

ЦМВ. Сущность проблемы ЦМВ-инфекции в том, что последняя относится к так называемым оппортунистическим инфекциям, клинические проявления которых возможно в условиях первичного или вторичного иммунодефицита.

ЦМВ поражает разнообразные клетки, чаще всего лейкоциты (лимфоциты, моноциты), эпителиальные клетки (дыхательных путей, слюнных желез, почек). С клеток крови ЦМВ с большим постоянством переходит на эндотелий, тропизм к которому у него весьма выражен. Поврежденные эндотелиальные клетки постоянно обнаруживаются в токе крови при активной/реактивированной ЦМВ-инфекции. Повреждение эндотелия сосудов имеет собственное патогенетическое значение в формировании органных поражений, так как вызывает ишемию или кровоизлияния в различные ткани [6].

В раннем неонатальном периоде (0–7 дней) у детей с ЦМВ-инфекцией наблюдались симптомы интоксикации, серый колорит кожи, выраженная мышечная гипотония, большая первоначальная потеря массы тела, синдром рвоты или срыгиваний, признаки угнетения ЦНС. В позднем неонатальном периоде (от 7 дней до одного мессяца) анализ клинических проявлений острой ЦМВ-инфекции выявляет поражение многих органов и систем. Так, у всех детей обнаруживаются гипоксически-ишемическая энцефалопатия с трансформацией синдрома угнетения в синдром гипервозбудимости, проявления анемии, патологическая гипербилирубинемия, увеличение печени и селезенки.

ВЭБ относится к подсемейству бета-герпес-вирусов. Вирусный геном заключен в нуклеокапсид, который покрыт гликопротеидным тегументом gp350, являющимся фактором рецепторного взаимодействия [7]. Проникновение вируса в В-лифоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21-рецептор к C3d-компоненту комплемента. ВЭБ-инфекция широко распространена среди людей, причем первичное инфицирование, как правило, происходит в антенатальном или детском возрасте, но манифестация ВЭБ-инфекции в виде отчетливых клинических проявлений инфекционного мононуклеоза в большинстве случаев происходит в школьном возрасте при различного рода иммунопатологических реакциях. Манифестация инфекции в виде инфекционного мононуклеоза может осложняться поражением печени, слизистой оболочки желудка, ткани почек, лимфоидного аппарата.

Особый характер взаимодействия микро- и макроорганизма при хронических персистирующих инфекциях обусловливают трудности лабораторной диагностики. Обнаружение возбудителя не может быть единственным критерием подтверждения диагноза. Необходима комплексная оценка клинических и лабораторных данных для постановки диагноза.

Цель исследования. Определить клинические особенности течения персистирующих герпес-вирусных инфекций у детей и оценить значимость комплекса лабораторных исследований, в том числе показателей общей иммунологической реактивности у больных при персистирующем у них инфекционном процессе.

Материал и методы исследований. Под наблюдением находилось 63 пациента в возрасте от одного месяца до 7 лет, из них детей до одного года было 25, от одного года до трех лет — 22 и старше трех лет — 15 больных. Среди обследованных детей преобладали пациенты первых двух лет жизни — 47 детей (74,6%) и старше двух лет было 15 больных (25,4%).

Результаты. В клинической диагностике персистирующих инфекций у детей следует отводить первостепенное значение неблагополучию акушерского анамнеза матерей больных детей.

Беременность и роды были осложненными у большинства матерей наблюдаемых детей, чаще всего у них отмечались гестозы и угроза выкидыша, рождение недоношенных, в родах гипоксия плода, преждевременная отслойка плаценты, кесарево сечение и др. У 32 женщин из 63 (50,7%) были различные соматические заболевания (хронический пиелонефрит, кольпит, анемия, аутоиммунный тиреоидит и др.). При обследовании беременных женщин было выявлено как моноинфицирование (у 30 из 63–47,6%), так и сочетания инфекций (у 16 из 63–25,4%). Наиболее часто обнаруживались герпес-вирусы и цитомегаловирусы (суммарно у 27 женщин из 63–43%) и реже другие возбудители — хламидии, микоплазмы (у 11 беременных — 17,4%). Высокая частота вышеуказанных осложнений свидетельствует о несомненной роли инфекции как отягощающего фактора в течение гестационного периода и родов.

Заподозрить внутриутробную или персистирующую инфекцию у детей можно было по высокой степени поражения у детей различных органов и систем: ЦНС (71,4%), органов дыхания (88,8%), желудочно-кишечного тракта (95,2%), поражению глаз (31,7%), лимфатического аппарата (15,9%).

В процессе наблюдения за детьми в недалеком прошлом все дети обследовались на состояние микробиоценоза кишечника.

У всех детей обнаруживались нарушения как в основных компонентах биоценоза, так и в составе условно-патогенной флоры. Следует отметить, что у всех пациентов проводилась коррекция микробиоценоза повторными курсами пре- и пробиотиков, однако восстановления микрофлоры до нормобиоценоза не наблюдалось ни у одного пациента. Следовательно, без выявления и адекватного лечения основного заболевания не удается курировать дисбиотические нарушения в организме ребенка.

Закономерен вопрос о правильности выбора комплекса диагностики внутриутробной и персистирующей инфекции у детей. В зависимости от возраста пользуются разными методами диагностики. Важное значение отводится сбору семейного анамнеза. Диагностика внутриутробных инфекций у детей должна опираться на клинические проявления как общего характера, так и на типоспецифические ее признаки, а также основываться на анализе комплекса лабораторных методов обследования [8].

При оценке клинических анализов крови у наблюдаемых детей обращали на себя внимание значительные отклонения в различных показателях гемограммы: выраженная анемизация (у 31,7% пациентов), нейтропения (у 19%), лимфоцитоз (у 27%), лейкопения с лимфоцитопенией (36,5%), ускорение СОЭ (у 27%), что в совокупности свидетельствовало о наличии воспалительного процесса в организме с выраженным снижением иммунореактивности у детей.

При скрининговом серологическом обследовании методом ИФА на внутриутробные инфекции у детей наиболее часто выявлялись положительные титры типоспецифических антител класса IgM и/или IgG к герпес-вирусам. Диагностические титры антител класса IgM и IgG определялись к ЦМВ (у 9 детей), к HV 1-го, 2-го типа (у 9 детей). Антитела к антигенам ВЭБ обнаруживались у 20 детей, из них у 10 детей были антитела класса IgG к раннему антигену ВЭБ и антитела класса IgM к капсидному антигену ВЭБ, что свидетельствовало об активной фазе ВЭБ-инфекции. Остальные 10 пациентов имели антитела класса IgG к нуклеарному (ядерному) антигену ВЭБ, что расценивалось как поздняя стадия инфекции.

У детей при персистирующем течении с реактивацией инфекции, которое чаще возникало после провоцирующих воздействий (ротавирусные диареи, ОРВИ, профилактические прививки) ПЦР-тесты при исследовании биосубстратов: кровь, осадок мочи, секрет из зева давали положительные результаты с последующим нарастанием титра типоспецифических антител по данным ИФА.

Совокупность проведенных исследований позволила выделить у обследованных больных следующие формы инфекций: моноинфекции были у 21 пациента — 31,8% (ЦМВ — у 5 детей, HV 1-го, 2-го типа — у 6 детей и ВЭБ — у 10), у 42 детей из 63 (68,2%) обнаруживались микст-инфекции. У 23 детей была ассоциация ЦМВ с герпес-вирусами (у 9 детей с HV 1-го, 2-го типа, у 3 детей — с HV 6-го типа и у 11 детей — с C. albicans и хламидиями). Микст-формы герпеса 1-го, 2-го типа были выявлены у 9 больных, у них были ассоциации с микоплазмами и хламидиями. Ассоциации ВЭБ были обнаружены у 10 детей (5 больных имели ассоциацию с ЦМВ, пациента — с HV 6-го типа и 2 больных — с Yersinia pseudotuberculosis).

Из 63 больных у 21 (33,3%) с моноинфекцией течение заболевания расценивалось как латентное (с ЦМВ-инфекцией у 5 и HV 1-го, 2-го типа у 6) и как персистирующее (у 10 детей с ВЭБ-инфекцией). У 14 детей из 42 с микст-инфицированием (у 1/3) было персистирующее течение инфекционного процесса (у 3 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с HV 6-го типа и у 11 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с C. albicans и хламидиями). У 28 детей из 43 (у 2/3) наблюдалось персистирующее течение с реактивацией инфекции (у 9 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с HV 1-го, 2-го типа; у 9 детей с HV 1-го, 2-го типа в ассоциации с хламидиями или микоплазмами и у 10 детей с ВЭБ инфекцией в ассоциации с ЦМВ, HV 6-го типа и ВЭБ в ассоциации с Y. pseudotuberculosis).

Коэффициент фагоцитарной защиты у детей с моноинфицированием и микст-формами герпесвирусной инфекции оказался достоверно сниженным по сравнению со средневозрастной нормой для здоровых детей (0,634 ± 0,05 усл. ед. и 0,540 ± 0,03 усл. ед. соответственно при норме 0,946 ± 0,03, Р_1–2 и Р_2–3 0,05). Недостаточность защиты клеточно-фагоцитарного звена иммунитета играет важную роль в патогенезе герпес-вирусных инфекций, что должно учитываться в лечении этих заболеваний.

Отклонение величины показателя ИЛМП имело противоположную направленность, она оказывалась достоверно повышенной как при моноинфекции, так и при микст-формах герпес-вирусных инфекций по сравнению с контролем (Р_1–3 и Р_2–3 0,05. Увеличение показателя ИЛМП у детей с герпес-вирусной инфекцией еще раз подтверждает лимфотропность вирусных антигенов.

ЛИИ оказался достоверно повышенным у больных с микст-формами герпес-вирусной инфекции по сравнению со средневозрастной нормой в контроле (Р_2–3 0,05), они имели лишь тенденцию к повышению. Однако при оценке индивидуальных показателей ЛИИ у детей с моноинфицированием герпес-вирусами выявились существенные особенности. У 13 детей из 21 (61,9%) ЛИИ был ниже возрастной нормы, что отражало фазу положительной анергии к совершенно определенному антигену. Это свидетельствует, что организм защищен сейчас только от специфических антигенов, однако он остается уязвимым в отношении других патогенов, то есть низкий индекс интоксикации отнюдь не указывает на полное благополучие организма.

Полученные результаты исследований подтверждают выраженность иммунного дисбаланса как в клеточно-фагоцитарном звене иммунитета, так и в гуморальном, а также свидетельствуют о значимости эндогенной интоксикации у больных с микст-формами герпес-вирусной инфекции и уязвимости иммунной защиты у детей и при моноинфицировании.

Клинический пример. Андрей С., 2 года 5 мес., поступил в стационар с жалобами на высокую температуру — 39 °С, однократную рвоту, сниженный аппетит и жидкий стул 5 раз в сутки. Болен в течение двух недель ОРВИ, получил амбулаторно симптоматическое лечение. К концу второй недели ухудшилось состояние, рецидив лихорадки — 39 °C и дисфункция кишечника. Направлен на госпитализацию.

Анамнез жизни. От первой беременности, протекала с угрозой выкидыша, нефропатией, преэклампсией в родах. Во время беременности перенесла ОPВИ с лимфаденитом. Обследование на пренатальные инфекции, обнаруживались антитела класса IgG к антигенам ЦМВ и вирусу герпеса 1-го, 2-го типа. Лечение не проводилось. Роды в срок, масса при рождении 3500 г, длина 51 см. К груди приложен сразу, сосал активно, грудное вскармливание до года, прикормы вводились в 5 и 6 месяцев. Адаптация к пище нормальная. В массе прибавки достаточные, в 2 г. 5 мес — масса 14 кг 810 г, рост 93 см.

Состояние здоровья в течение первого года жизни неблагополучное. Длительно держалась желтуха, в возрасте 3 недель: общий билирубин — 315,1 мкмоль/л, непрямой — 297,3 мкмоль/л, прямой — 17,8 мкмоль/л. Одновременно с желтухой был неустойчивый стул. В 1-месячном возрасте неврологом установлен диагноз перинатального поражения ЦНС, гипоксическо-ишемического генеза, гипертензионный синдром.

К возрасту 6 мес были обнаружены изменения в гемограмме: гемоглобин — 112 г/л, эритроциты — 4,2 × 10 12 /л, лейкоциты — 7,8 × 10 9 /л, сегментоядерные нейтрофилы — 12%, лимфоциты — 67%, моноциты — 12%, эозинофилы — 8%, базофилы — 1%, СОЭ — 3 мм/час. В повторных анализах крови во 2-м полугодии продолжала выявляться нейтропения. Консультирован гематологом, установлен диагноз доброкачественной нейтропении детского возраста. В 10 мес в анализе крови выявлена анемия (гемоглобин — 107 г/л, эритроциты — 3,81 × 10 12 /л, цветовой показатель — 0,84, тромбоциты — 280 × 10 9 /л, сегментоядерные нейтрофилы — 11%, лимфоциты — 76%, моноциты — 90%, эозинофилы — 3%, базофилы — 1%). Гематологом назначено лечение Сорбифером дурулесом, курс 1 месяц.

Осмотрен ортопедом: отмечено ограниченное отведение бедер. В один год на УЗИ органов брюшной полости определялся перегиб в области шейки желчного пузыря, холестаз. Осмотр генетика: диагностирована недифференцированная дисплазия соединительной ткани с поражением костно-мышечной системы. В 1 г. 5 мес перенес острый энтероколит неуточненной этиологии, госпитализировался в стационар на 10 дней, получал лечение метронидазолом и Энтеролом. В течение 1,5 лет переносит частые ОРВИ с повышением температуры до 38,8 °С в течение 3–4 дней и катаральными явлениями.

Объективные данные. При последней госпитализации отмечались явления назофарингита в течение 5 дней, лихорадка до 39 °С 2 дня, кожные покровы без сыпи. При осмотре — гиперемия зева и увеличение подчелюстных, передних и заднешейных лимфоузлов, стул учащенный до 3 раз в сутки, с 5 дня лечения — оформленный. ЛОР-врачом диагностирован хронический тонзиллит и аденоидит, в фазе обострения.

Обследование. В мазке из зева — высев гемолитического стрептококка. Посевы на патогенную кишечную флору отрицательные. ИФА на ротавирус — отрицательный. Реакция непрямой гемагглютинации (РНГА) с кишечными диагностикумами — отрицательные.

Гемограмма при поступлении: гемоглобин 104 г/л, эритроциты — 3,7 × 10 12 /л, цветовой показатель — 0,85, лейкоциты — 6,4 × 10 9 /л, палочкоядерные нейтрофилы — 4%, сегментоядерные — 72%, лимфоциты — 18%, моноциты — 4%, эозинофилы — 2%, СОЭ — 4 мм/час.

Гемограмма в динамике: гемоглобин — 109 г/л, эритроциты — 3,4 × 10 12 /л, лейкоциты — 7,8 × 10 9 /л, палочкоядерные нейтрофилы — 19%, сегментоядерные — 42%, лимфоциты — 28% (широкоплазменные лимфоциты), моноциты — 8%, плазматические клетки — 1%, эозинофилы — 2%, СОЭ — 13 мм/час. В дальнейшем — красная кровь оставалась без динамики, число лейкоцитов не изменялось, нарастал лимфоцитоз до 43% (широкоплазменные формы), моноцитов до 12%, СОЭ повысилась до 20 мм/час.

Анализ мочи без отклонений от нормы (пятикратно). В биохимическом анализе крови — умеренная гипоальбуминемия, печеночные пробы — в норме. ИФА на специфические антитела к антигенам ЦМВ класса IgM — отрицательный, класса IgG — положительный. Маркеры ДНК-ЦМВ в осадке мочи и в секрете из зева методом ПЦР не найдены. ИФА на специфические антитела к хламидийному антигену (Chlamydia pneumoniae) — положительный в титре 1:80. Маркеры ДНК Ch. pneumoniae в мазке из носоглотки методом ПЦР — положительный. ИФА с микоплазменным антигеном — IgM и IgG — отрицательные, с герпес-вирусами 1-го, 2-го типа — IgM и IgG отрицательные. ИФА на специфические антитела к антигенам ВЭБ: IgM к капсидному антигену — отрицательный, IgG к раннему антигену — положительный и IgG к ядерному антигену (IgGNA) — положительный (> 0,5 ед.). Совокупность данного анализа была индикатором активной фазы мононуклеозной инфекции.

После проведенного обследования ребенку была назначена адекватная комплексная терапия (Cумамед, Ликопид с последующим переходом на Виферон, витамины А, Е, Пиридоксин, пробиотики — курс Примадофилуса). Наблюдение за ним продолжается.

Выводы

В пользу диагностики персистирующих инфекций у детей свидетельствует отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнез, а также инфекционный фактор беременных женщин.
Заподозрить внутриутробное инфицирование у детей раннего возраста можно по высокой степени поражения различных органов и систем: ЦНС, органов дыхания, пищеварения, лимфатического аппарата.
Диагностика внутриутробных инфекций должна базироваться на клинических проявлениях болезни и основываться на комплексе лабораторных и иммунологических методов исследования с их оценкой в динамике (в 1 мес, 3 мес, 6 мес и в 1 год жизни).
Правильность выбора комплекса клинических и лабораторных тестов (ИФА в динамике, ПЦР-тесты с различными биосубстратами) приводит к своевременной диагностике внутриутробных инфекций и позволяет выявить моноинфицирование или микст-формы при их длительной персистенции.
Для суждения о состоянии общей иммунологической реактивности детей с персистирующими герпесвирусными инфекциями может использоваться оценка интегральных показателей (КФЗ и ИЛМП): чем меньше величина КФЗ, тем больше выражен риск прорыва защитного барьера на пути инфекции.
Наиболее неблагоприятное персистирующее течение имеют микст-формы герпесвирусной инфекции (ЦМВ, герпес, ВЭБ) или их сочетания с внутриклеточными возбудителями.

Литература

Ф. Н. Рябчук, кандидат медицинских наук, доцент
З. И. Пирогова, кандидат медицинских наук, доцент

СПбМАПО, Санкт-Петербург

Читайте также: