Паранеопластический энцефалит что это

На фоне онкологического заболевания, у 1% пациентов развивается неврологический паранеопластический синдром, который не связан локально с опухолью или её метастазами. Развитие синдрома провоцируют антитела производимые организмом больного против антигенов опухоли. Антитела разрушительно действуют не только на клетки опухоли, но и на определённые структуры собственных нормальных нервных клеток: на пресинаптические и постсинаптические рецепторы синаптической щели, на ионные каналы, на структурные компоненты клеток. У 40% пациентов с паранеопластическим синдромом специфические антитела не выявляются.

В зависимости от локализации процесса в центральной или периферической нервной системе развивается соответственный паранеопластический синдром.

Локализация патологического процесса (уровень)	Классические паранеопластические синдромы	Не классические паранеопластические синдромы
Головной мозг, краниальные нервы и сетчатка	- Церебеллярная дегенерация- Лимбический энцефалит- Опсоклонус, миоклонус- С неоплазией ассоциированная ретинопатия	- Парциальная эпилепсия (локальный энцефалит)- Гипоталамический энцефалит- Стволовой энцефалит- Хорея- Паркинсонизм- Оптический неврит
Спинной мозг	-	- Некротическая миелопатия- Подострая моторная невропатия- Синдром мышечной скованности (Stiff person syndrome)
Передние рога спинного мозга	-	Болезнь моторных нейронов
Задние рога спинного мозга	- Подострая сенсорная полинейропатия	- Хроническая сенсорная полинейропатия- Подострая и острая хроническая сенсорно моторная полинейропатия
Нейромускулярный синапс	- Синдром Итона-Ламберта- Нейромиотония	- Миастения
Периферические нервы и мышци	- Дерматомиозит	- Полимиозит- Васкулин нервов и мышц
Множественные локализации	- Энцефаломиелит	-

Известны 3 автоиммунных заболевания, которые, как правило, являются паранеопластическим синдромом: 1) миастения, 2) синдром Итона-Ламберта и 3) нейромиотония. В случае миастении, опухоль в 30% это тимома, реже карцинома тимуса. При мелкоклеточном раке лёгких может развиваться синдром Итона-Ламберта, в свою очередь, нейромиотония как паронеопластический синдром развивается в случае тимома 20%, рака простаты, мелкоклеточного рака лёгких, рака груди и болезни Ходжкина.

Диагностика

Если обнаружена опухоль на фоне вышеупомянутых паранеопластических синдромов, следует искать специфические синдрому антитела, констатация которых подтверждает диагноз. В свою очередь, если антител не находят, следует проводить детальное обследование систем органов для исключения опухоли.

Диагностические сложности

Миастения считается заболеванием молодых людей, что на самом деле не является верным, ввиду того, что существует не только ранняя форма миастении (до 50 лет), но и поздняя форма, которая развивается после 50 лет.

Опущение век, двоение, повышенная утомляемость мимической мускулатуры, трудности артикуляции – это самые частые жалобы, которые можно легко обнаружить у молодых людей. В свою очередь, у пожилых людей глазная щель не всегда горизонтальна, веки не так эластичны, появляются „мешки под глазами”, что в целом маскирует окулярную форму миастении.

Двоение в глазах трудно оценить ввиду коморбидной, дегенерации макулы или катаракты, заболеваемость которыми растёт с возрастом.

Трудности с речью, нарушения глотания, охриплость, связывают с инсультами, ввиду частого наличия побочных заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия).

Лечение

Эффективность лечения зависит от своевременной диагностики опухоли и соответствующей терапии. В случае обнаруженной онкологии и доказанного паранеопластического синдрома, необходимо лечение опухоли (оперативное лечение, лучевая и химиотерапия) в комбинации с лечением паранеопластического синдрома, которое состоит из иммуносупресивной, иммуномодулирующей и симптоматической терапии.

В случае клинической картины паранеопластического синдрома, в отсутствии доказанной опухоли, необходима агрессивная иммунотерапия: стероиды, циклофосфамид, циклоспорин, плазмаферез и/или интравенозный иммуноглобулин.

Группа воспалительных заболеваний головного мозга, возникающих на фоне наличия новообразований, называется паранеопластическими энцефалитами. В большинстве случаев при паранеопластическом энцефалите в крови больных обнаруживаются специфические антитела к ткани мозга, что позволяет проводить раннюю серологическую диагностику заболевания. В исследование входит определение наиболее часто встречающихся при данной патологии аутоиммунных антител.

• Антитела к Yo-1
• Антитела к Hu
• Антитела к Ri
• Антитела к PMNA2 (Ma2/Ta)
• Антитела к амфифизину

Синонимы английские

Anti-Hu antibodies, Anti-Ri antibodies, Anti-Yo antibodies, Anti-Ma antibodies.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Иммуноблотинг – методика, применяющаяся для анализа белков с изготовлением иммуноблота, использованием антител, связанных с радиоактивной или флуоресцентной меткой, для определения исследуемых протеинов.

В медицинской практике определение в крови антител к антигенам белого и серого вещества мозга (Yo-1, Hu, Ri) и мембранному антигену (Ma) применяется для диагностики паранеопластических энцефалитов. Это многоочаговое воспалительное нарушение в центральной нервной системе, связанное с дистанционной опухолью.

Часто паранеопластический энцефалит сочетается с подострой сенсорной нейропатией. Антитела к белому и серому веществу мозга могут выявляться при обоих патологических состояниях. 80% случаев паранеопластических энцефалитов связаны с мелкоклеточным бронхиогенным раком легкого. Манифестация неврологической симптоматики часто предшествует проявлениям злокачественного новообразования. Прогрессирование симптомов со стороны нервной системы развивается в течение нескольких недель или месяцев. Неврологические нарушения могут ослаблять пациентов сильнее, чем сопутствующая злокачественная опухоль. Вероятно, они связаны с аутоиммунными реакциями против онконеврологических антигенов.

Паранеопластические энцефалиты проявляются судорогами, эпизодами потери памяти и психическими нарушениями. Возможны тревожность или депрессия, психоневрологические нарушения, частичные или генерализованные судорожные приступы (в т.ч. эпилептический статус), галлюцинации, нарушения сна, слабость или отсутствие чувствительности в конечностях, диплопия, онемение лица, нарушения речи, потерей слуха, нарушения глотания.

Изменения, выявляемые при физикальном обследовании пациента, как правило, соответствуют клиническим симптомам, жалобам и анатомической локализации нарушений функции нервной системы.

При подозрении на паранеопластический энцефалит необходимо проводить исследование крови на наличие специфических антител, маркеров злокачественного новообразования, спинномозговой жидкости (клеточный, антигенный состав, ПЦР для выявления вируса простого герпеса и вируса, вызывающего опоясывающий лишай), биохимических показателей крови, уровня витамина В12. Проводится компьютерная томография головы (позволяет отличить паранеопластический энцефалит от заболевания, имеющего инфекционную природу), компьютерная томография груди, живота и таза, консультации невролога.

Диагностика паранеопластического энцефалита и выявление соответствующей злокачественной опухоли должны проводиться в условиях специализированных лечебных учреждений, поскольку своевременная диагностика имеет решающее значение для обеспечения полноценного лечения злокачественной опухоли.

Прогноз паранеопластического энцефалита непредсказуем, хотя некоторые специалисты считают титр анти-Hu-антител прогностическим индикатором (чем выше уровень этих антител, тем выше вероятность неблагоприятного исхода заболевания).

Для чего используется исследование?

• Обследование пациентов при подозрении на паранеопластические энцефалиты;
• дифференциальная диагностика с другими аутоиммунными заболеваниями;
• профилактическое обследование здоровых людей, у близких родственников которых верифицировано злокачественное новообразование легких.

Когда назначается исследование?

• При выявлении потери памяти, изменений личности, тревожности или депрессии, психоневрологических нарушений, частичных или генерализованных судорожных приступов, галлюцинаций, нарушений сна, афазии, слабости или отсутствия чувствительности в конечностях, диплопии, чувства онемения лица, нарушений речи, потери слуха, нарушения глотания;
• при необходимости установления причин судорожных приступов, нарастающего повреждения нервной системы неясной природы.

Что означают результаты?

Компонент

Референсные
значения

Заболевание само по себе было описано несколькими годами раньше. В 2005 году были выявлены первые случаи среди молодых женщин, которые одновременно болели нарушением поведения необъяснимой природы и опухолью яичников. Соответственно, было сделано предположение о так называемой паранеопластической природе заболевания, то есть это заболевание, которое вызвано перекрестной реакцией иммунной системы между опухолью и собственной нервной системой.

Что такое паранеопластические поражения нервной системы, какие они бывают и почему возникло такое предположение? Были описаны и другие паранеопластические заболевания. Бывают болезни, повреждающие головной и спинной мозг, повреждающие нервно-мышечные сочленения, повреждающие периферические нервы. При этом развивается клиника либо энцефалита, то есть острого состояния, в котором человек неправильно себя ведет: у него психоз, у него необычные движения, он теряет память, он может впадать в кататонию, в кому, или миелита, когда у человека повреждаются функции спинного мозга. Это может быть повреждение нервов-полинейропатии, когда развивается слабость, или нарушения нервно-мышечной передачи, когда развивается приходящая утомляемость и нарушения мышечной силы.

Все это обусловлено образованием аутоантител к различным структурам нервной системы, а именно к внутриклеточным антигенам — это антитела, которые в практике называются Anti-Hu, Anti-Jo, Anti-Ro, это внутриклеточные антигены нервной системы. Есть антиген, поверхностно расположенный на нервных клетках центральной нервной системы. Один из них — это NMDA-рецептор, о котором мы сегодня подробно будем говорить. Есть антигены, расположенные на нервно-мышечных синапсах, как кальциевозависимые каналы при синдроме Ламберта — Итона, допустим.

Таким образом, для того чтобы подтвердить паранеопластическую природу болезни, нужно несколько факторов, а именно: наличие самой опухоли, наличие антител и доказательство того, что эти антитела непосредственно связываются с иммунной системой и вызывают тот самый неврологический синдром, который мы видим у пациента. И в 2007 году, то есть через два года после первого описания случаев острого развития психических нарушений молодых женщин с опухолью, профессором Далмау была подтверждена эта связь между опухолью, образованием антител и соответствующими клиническими проявлениями. Он наносил антитела, полученные из крови, спинномозговой жидкости пациентов, на срезы нервной ткани животных и отмечал, что антитела из этих биологических жидкостей связываются в первую очередь с тканью гиппокампа. И затем, благодаря методу колокализации с известными антителами, добавленными на эти же срезы, стало понятно, что это антитела к NMDA-рецепторам.

NMDA-рецепторы — это рецепторы, которые передают сигналы в нервной системе. Нейротрансмиттером является глутамат, и они широко представлены во всех отделах нервной системы. В настоящее время описаны серии случаев по 300–500 человек, и тот факт, что эти антитела направлены к NMDA-рецепторам, определяет клиническую картину заболевания следующим образом. Эти антитела связываются с рецепторами и вызывают их интернализацию, то есть погружение внутрь нейронов, соответственно, они уходят с поверхности, и получается, что ухудшается передача через эти рецепторы и ослабляется сигнал, передаваемый глутаматом через эти рецепторы. Глутамат — это возбуждающий нейротрансмиттер, который подает условно положительный сигнал между нервными клетками. Но поскольку многие из этих рецепторов возбуждают тормозные нейроны — ГАМК-нейроны, то получается, что торможение, то есть уменьшение возбуждения тормозных нейронов, приводит к растормаживанию связей во фронтостриальной системе. Получается, уменьшение негативного влияния, то есть тормозящего влияния, приводит к тому, что более активными становятся фронтостриальные системы, которые и приводят к развитию клиники психозов, кататонии, ко всей той необычной клинической картине, которую мы видим.

, MD, PhD, Imperial College London

Last full review/revision July 2018 by Robert Peter Gale, MD, PhD

Хотя патогенез паранеопластических симптомов остается неясным, они могут вызываться веществами, продуцируемыми опухолью, или развиваться в результате перекрестной реакции противоопухолевых антител с другими тканями. Симптомы могут проявляться в любом органе или системе. До 20% онкологических пациентов имеют паранеопластические синдромы, но часто они не распознаются.

Чаще всего паранеопластические симптомы развиваются при следующих онкологических заболеваниях:

Злокачественные опухоли нервной системы

Успешное лечение лучше всего достигается с помощью контроля основного заболевания, но некоторые симптомы могут быть купированы специфичными лекарствами (например, ципрогептадин или аналоги соматостатина при карциноидном синдроме, бисфосфонаты и кортикостероиды при гиперкальциемии).

Общие паранеопластические симптомы

У больных онкологическими заболеваниями часто отмечаются жар, ночная потливость, анорексия и кахексия. Это может быть обусловлено выбросом цитокинов, вовлеченных в воспалительную или иммунную реакции, или медиаторами, вовлеченными в опухолевую клеточную смерть, как, например, фактор некроза опухоли-α. В развитии этих симптомов также могут участвовать нарушения функции печени и стероидогенеза.

Кожные паранеопластические синдромы

У пациентов могут развиваться различные кожные симптомы.

Зуд – самый частый кожный симптом у онкологических больных (например, у больных лейкозами, лимфомами), чаще всего его причиной является гиперэозинофилия.

Приливы иногда развиваются в связи с производимыми опухолью циркулирующими вазоактивными веществами (например, простагландинами).

Пигментные поражения кожи, или кератозы, встречающиеся при злокачественных опухолях, включают черный акантоз (рак желудочно-кишечного тракта), генерализованный кожный меланоз (лимфома, меланома, гепатоцеллюлярная карцинома), болезнь Боуэна (рак легкого, рак желудочно-кишечного тракта, опухоли мочеполовых путей) и большие множественные себорейные кератозы, т. е. признаки Лезера–Трела (лимфома, рак желудочно-кишечного тракта).

Опоясывающий лишай может проявляться при реактивации латентного вируса у пациентов со снижением общего иммунитета или нарушением функции иммунной системы.

Эндокринные паранеопластические синдромы

Эндокринная система часто затрагивается паранеопластическими синдромами.

Синдром Кушинга (избыток кортизола, ведущий к гипергликемии, гипокалиемии, гипертензии, центральному ожирению, появлению лунообразного лица) может возникать при эктопической выработке АКТГ или схожих с ним молекул, часто при мелкоклеточном раке легких.

Аномалии водно-электролитного баланса, включая гипонатриемию, могут проявляться при выработке АДГ и гормонов, схожих с гормонами щитовидной железы, при мелкоклеточном или немелкоклеточном раке легких.

Гипогликемия может возникать при продукции инсулино подобных факторов роста или при продукции инсулина клетками островков поджелудочной железы, при гемангиоперицитомах или больших ретроперитонеальных опухолях.

Стойкая гипергликемия может быть связана с наличием опухоли поджелудочной железы, синтезирующей глюкагон .

Гипертензия может возникать при аномальной секреции эпинефрина и норэпинефрина (при феохромоцитомах) или при избытке кортизола (АКТГ-продуцирующие опухоли).

Другие эктопически продуцируемые гормоны включают паратгормон-связанный белок (PTHRP; при плоскоклеточном раке легкого, раке головы и шеи, раке мочевого пузыря), кальцитонин (при раке молочной железы, мелкоклеточном раке легкого и медуллярной карциноме щитовидной железы) и тиреотропный гормон (при гестационной хорионкариноме). PTHRP вызывает гиперкальциемию и связанные с ней симптомы (полиурия, дегидратация, запор, мышечная слабость); кальцитонин вызывает падение уровня сывороточного кальция, что ведет к мышечным подергиваниям и аритмиям сердца.

Желудочно-кишечные паранеопластические синдромы

Выраженная диарея с последующей дегидратацией и нарушениями электролитного баланса может возникать при опухолевой секреции простагландинов или вазоактивного интестинального пептида. Подобные нарушения встречаются при опухолях островков поджелудочной железы (гастринома) и других.

Карциноидные опухоли вырабатывают продукты разрушения серотонина, которые вызывают приливы, диарею и одышку. Энтеропатии с потерей белков могут возникать при воспалении опухолевой ткани, особенно при лимфомах.

Гематологические паранеопластические синдромы

У онкологических пациентов может развиться красноклеточная аплазия, анемия хронических заболеваний, лейкоцитоз (лейкемоидная реакция), тромбоцитоз, эозинофилия, базофилия и диссеминированное внутрисосудистое свертывание. В добавление к этому иммунная тромбоцитопения и Кумбс-положительная гемолитическая анемия могут осложнить развитие опухолей лимфоидного происхождения. Эритроцитоз может развиваться при различных онкологических заболеваниях, особенно при раке почки и печени, из-за эктопической продукции эритропоэтина и эритропоэтиноподобных веществ, в отдельных случаях наблюдаются моноклональные гаммапатии.

Известные механизмы гематологических нарушений включают продукцию опухолями веществ, которые имитируют или блокируют нормальные эндокринные сигналы для развития гематологических клеточных линий, и выработку антител, перекрестно реагирующих с рецепторами нормальных клеточных линий.

Неврологические паранеопластические синдромы

При паранеопластических синдромах встречается несколько вариантов периферической нейропатии. Также могут развиваться мозжечковые синдромы и другие центральные неврологические паранеопластические синдромы.

Периферическая нейропатия – самый распространенный неврологический паранеопластический синдром. Обычно это дистальная сенсомоторная полинейропатия, которая вызывает умеренную двигательную слабость, потерю чувствительности и отсутствие дистальных рефлексов.

Подострая сенсорная нейропатия – более специфичная, но редкая периферическая нейропатия. Развивается дегенерация ганглиев задних корешков и прогрессирующая потеря чувствительности с атаксией, однако нарушение проводимости моторных нейронов выражено слабо. Расстройство может приводить к инвалидности. Аутоантитело Anti-Hu выявляется в сыворотке у некоторых пациентов, больных раком легких. Лечения не существует.

Синдромом Гийена-Барре, другим вариантом восходящей периферической нейропатии, редко болеют в общей популяции, но он чаще наблюдается у пациентов с болезнью Ходжкина.

Синдром Итона – Ламберта – это иммуноопосредованный, похожий на миастению синдром, характеризующийся слабостью, обычно поражающий конечности и не затрагивающий глазные и глазничные мышцы. Синдром обусловлен пресинаптическим поражением, возникающим при нарушении освобождения ацетилхолина из нервных окончаний. Вовлечен IgG. Синдром может диагностироваться до или после выявления рака. Он наблюдается чаще у мужчин с интраторакальными опухолями (70% имеют мелко- или овсяноклеточный рак легкого). Симптомы и признаки включают жажду, слабость, боль в проксимальных мышцах конечностей, периферические парестезии, сухость во рту, эректильную дисфункцию и птоз. Глубокие сухожильные рефлексы снижены или потеряны. Диагноз подтверждается при выявлении возрастания ответа на повторяющуюся нервную стимуляцию: Амплитуда составного мышечного потенциала увеличивается более, чем на 200% при частоте > 10 Гц. Терапия в первую очередь направлена на злокачественное ново­образование и иногда приводит к ремиссии. Гуанидин (сначала 125 мг 4 раза в день перорально, постепенно увеличивая до максимума 35 мг/кг) (в РФ не зарегистрирован) облегчает выброс ацетилхолина и часто снижает выраженность симптомов, но может угнетать функцию костного мозга и печени. Иногда бывает эффективно применение кортикостероидов и обменное переливание плазмы.

Подострая мозжечковая дегенерация вызывает прогрессирующую билатеральную атаксию рук и ног, дизартрию, иногда головокружение и диплопию. Неврологические симптомы могут включать деменцию с признаками поражения ствола мозга или без них, офтальмоплегию, нистагм, признаки поражения подошвенных разгибателей, выраженную дизартрию с вовлечением в процесс рук. Мозжечковая дегенерация обычно прогрессирует в течение недель или месяцев, часто вызывая глубокую инвалидность. Мозжечковая дегенерация может предшествовать выявлению опухоли на несколько недель, месяцев или даже лет. Циркулирующее аутоантитело Anti-Yo обнаруживается в сыворотке или спинномозговой жидкости у некоторых пациентов, особенно у женщин, больных раком молочной железы или раком яичников. МРТ или КТ могут выявить мозжечковую атрофию, особенно на поздних стадиях. Характерные патологические изменения включают обширную потерю клеток Пуркинье и образование скоплений лейкоцитов вокруг глубоких кровеносных сосудов. В спинномозговой жидкости иногда обнаруживается умеренный лимфоцитарный плеоцитоз. Терапия неспецифичная, но может наступить улучшение состояния при успешной терапии рака.

Опсоклонус (спонтанное хаотичное движение глаз) – редкий мозжечковый синдром, который может сопровождать нейробластому у детей. Он связан с мозжечковой атаксией и миоклонусом тела и конечностей. Может выявляться циркулирующее антитело Anti-Ri. Синдром часто бывает вызван кортикостероидами и терапией рака.

Подострая моторная нейропатия – редкое расстройство, вызывающее безболезненную слабость нижнего мотонейрона верхних и нижних конечностей, обычно отмечается у пациентов с лимфомой Ходжкина и другими лимфомами. Клетки переднего рога дегенерируют. Часто случается спонтанное улучшение состояния.

Подострая некротизирующая миелопатия – редкий синдром, при котором в сером и белом веществах головного мозга быстро развиваются потеря чувствительности и двигательные расстройства, что ведет к параплегии. МРТ помогает отличить эпидуральную компрессию от метастатической опухоли – более частой причины быстро прогрессирующей дисфункции спинного мозга у онкологических пациентов. МРТ может выявить некроз спинного мозга.

Энцефалит может возникать как паранеопластический синдром, принимая несколько разных форм в зависимости от вовлеченной зоны мозга. Предполагается, что энцефалит объясняет энцефалопатию, которая часто возникает при мелкоклеточном раке легкого. Лимбический энцефалит характеризуется тревогой и депрессией, приводя к потере памяти, ажитации, спутанному сознанию, галлюцинациям и аномалиям поведения. Антитела Anti-Hu, направленные против РНК-связывающих белков, могут присутствовать в сыворотке крови или спинномозговой жидкости. МРТ позволяет выявить зоны повышенного скопления контраста и отек.

Почечный паранеопластический синдром

Мембранозный гломерулонефрит может развиваться у пациентов, больных раком толстой кишки, раком яичников и лимфомами, как результат поражения циркулирующими иммунными комплексами.

Ревматологические паранеопластические синдромы

Ревматологические расстройства, опосредованные аутоиммунными реакциями, также могут быть манифестацией паранеопластических синдромов.

Артропатии (ревматоидный полиартрит, полимиалгия) или системный склероз могут развиться у пациентов с онкогематологическими заболеваниями или опухолями толстой кишки, поджелудочной железы или простаты. Системный склероз или системная красная волчанка могут также возникнуть у больных раком легкого и опухолями женской репродуктивной системы.

Гипертрофическая остеоартропатия выражена при определенных видах рака легких и начинается как болезненная отечность суставов (коленей, лодыжек, запястий, локтей и метакарпофалангеальных суставов) с выпотом и иногда с пальцами в виде барабанных палочек.

Вторичный амилоидоз может возникать при миеломе, лимфомах или почечноклеточном раке.

Рассмотрены этиопатогенез паранеопластических синдромов (ПНС), способы диагностики, клинические варианты ПНС, подходы к лечению больных. Важную роль в лечении ПНС играет детский невролог, вначале инициируя поиск опухоли, а по окончанию ее терапии корректи

Aetiopathogenesis of paraneoplastic syndromes (PNS) was considered, as well as ways of diagnostics, clinical variations of PNS, approaches to the patients treatment. A children's neurologist plays an important role in PNS treatment, at first initiating the tumor search, and correcting neurological consequences after finishing its therapy.

M. Пранцателли. Паранеопластические синдромы: нераскрытое убийство [5]

Паранеопластические синдромы (ПНС) — это страдание органов, удаленных от места новообразования и его метастазов, не связанное с инфекцией, ишемией или метаболическими нарушениями [1]. Кахексия, гиперкальциемия, синдром Кушинга, синдром Труссо возникают потому, что опухоль секретирует вещества, похожие на гормоны, или вызывает перекрестные аутоиммунные реакции между опухолевой и нормальной тканью. ПНС поражают эндокринные железы, нервную систему, кожу, кровь (табл. 1), изолированно или сочетанно [2].

Наиболее драматичным течением обладают ПНС, поражающие центральную и периферическую нервную систему, нервно-мышечные синапсы и мышцы. Может страдать один отдел (как при лимбическом энцефалите) или один тип клеток (клетки Пуркинье в мозжечке), а может возникать многоуровневое поражение (энцефаломиелополиневропатия). ПНС сопровождают примерно 200 видов опухолей, имеющих разное происхождение и удаленность от неврологического очага, чаще локализующихся в грудной или брюшной полости.

Симптомы ПНС иногда развиваются настолько быстро, что ошибочно трактуются как инсульт. У 50% пациентов ПНС раньше дает о себе знать, чем опухоль. Течение процесса может быть монофазным (симптомы достигают плато, а затем наступает улучшение или стабилизация) или неуклонно прогрессирующим. Описаны случаи, когда опухоль обнаруживают спустя несколько лет после развития неврологических симптомов. Часто именно ПНС заставляют пациента обратиться к врачу. Диагностика осложняется тем, что ПНС не патогномоничны только для опухолей [1].

Клетки опухоли (тимома, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы и яичников; у детей — нейробластома) экспрессируют онконевральные антигены, которые в норме встречаются в иммунологически привелигированных областях — нервной системе и яичках. Открытие онконевральных антител в 1965 г. привело к широко распространенной в настоящее время гипотезе, что ПНС — иммунологическое расстройство. Предположительно, сходство антигенов опухоли и нервной ткани приводит к потере толерантности и индукции иммунного ответа как против опухоли, так и против нормальных нейронов. Антитела к антигенам опухоли начинают атаковать ядра нейронов, структурные элементы, поверхностные рецепторы, синапсы и ионные каналы [3].

Лучший способ диагностики ПНС — выявление известных антионконевральных белков в сыворотке пациента. Эти антитела специфичны (> 90%) для опухолей, поэтому возможна диагностика рака на доклинической стадии. Например, антитела Tr выявляются только при лимфоме и мозжечковой дегенерации. VGCC-антитела (к мембранным каналам) вырабатываются при миастеническом синдроме Ламберта–Итона [4]. Однако у 30% пациентов антитела не выявляются, а у 5–10% антитела атипичные или обнаруживаются при разных ПНС. Отсутствие антител не исключает ПНС [1].

Являются ли онконевральные антитела причиной лизиса клеток? На животных моделях не удалось воспроизвести неврологические нарушения путем активной иммунизации или пассивной передачи, даже интратекально. В ответ на иммунизацию у животных вырабатываются сывороточные антитела, но неврологические симптомы не появляются. Таким образом, онконевральные антитела, возможно, только указывают на аутоиммунный процесс, но не вызывают его. Существует гипотеза, что важную роль в патогенезе ПНС играют клеточные иммунные механизмы, но ее тоже не удалось воспроизвести на животной модели. Таким образом, аутоиммунную гипотезу ПНС еще предстоит доказать [5].

Паранеопластический энцефаломиелит

Паранеопластический энцефаломиелит характеризуется одновременным поражением различных областей центральной нервной системы (гиппокамп, ствол мозга, спинной мозг, спинно-мозговые ганглии). Клиническая картина соответственно очагам включает: лимбический энцефалит, альтернирующие синдромы, вегетативные нарушения, миелит, мозжечковую дегенерацию, сенсорную невропатию. Реже встречаются паркинсонизм, хорея, оромандибулярная дистония, нейрогенная гиповентиляция. Вегетативные синдромы (ортостатическая гипотензия, сухость во рту, задержка мочи, зрачковые нарушения, импотенция) встречаются в 30% случаев [1–3].

Лимбический энцефалит

Лимбический энцефалит характеризуется подострым началом в виде спутанного сознания с грубым снижением кратковременной памяти. Нередки судороги, которые могут опережать развитие когнитивного дефицита на несколько месяцев. У части пациентов дебютным проявлением служит не эпилепсия с деменцией, а депрессия с тревогой и галлюцинозом. Типичны синдромы поражения гипоталамуса (сонливость, гипертермия, эндокринопатии) и среднего мозга. Лимбический энцефалит вызывают мелкоклеточный рак легкого (50%), опухоли яичка (20%), рак молочной железы (8%). Антитела можно выявить у 50% пациентов. В спинномозговой жидкости выявляется плеоцитоз и повышение содержание белка. Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ), как правило, соответствуют норме, но иногда наблюдается изменение сигнала в одной или обеих височных долях медиально. Морфологические изменения в лимбической системе и базальных ганглиях включают: апоптоз нейронов, реактивность микроглии, периваскулярную лимфоцитарную инфильтрацию. Дифференциальный диагноз следует проводить с протекающим более остро герпетическим энцефалитом, в том числе после трансплантации костного мозга, успешно лечащимся в первые часы заболевания [6].

Паранеопластическая мозжечковая дегенерация

Паранеопластическая мозжечковая дегенерация характеризуется быстрым развитием тяжелой атаксии из-за гибели большого числа клеток Пуркинье при относительной сохранности других нейронов мозжечка. Данные компьютерной томографии (КТ) и МРТ-исследования сначала соответствуют норме, а позже выявляют грубую атрофию мозжечка. Дегенерация встречается при разных видах опухолей (рак молочной железы, яичника, лимфома), и при этом могут обнаруживаться различные антитела. Обычно заболевание дебютирует шаткой походкой и дизартрией, затем быстро прогрессирующая мозжечковая атаксия приковывает больного к постели. Смерть наступает от бульбарных нарушений. Патогномоничен нистагм, бьющий вниз. Большинство пациентов жалуются на головокружение, двоение в глазах, дисфагию. Симптоматика, как правило, симметрична. Анализ цереброспинальной жидкости обычно в норме, но его необходимо проводить для исключения метастазов в оболочки мозга, при которых также отмечается шаткость при ходьбе, стабилизирующаяся через несколько месяцев. Лечение неэффективно, даже если резецирована материнская опухоль [7].

Паранеопластический опсоклонус-миоклонус

Паранеопластический опсоклонус-миоклонус наблюдается в трех случаях: 1) у детей с нейробластомой, 2) у взрослых женщин с Ri-антителами и раком молочной железы, 3) у взрослых пациентов без паранеопластических антител с мелкоклеточным раком легких. Симптомы включают опсоклонус (непроизвольные движения глаз), генерализованный миоклонус, мозжечковую атаксию, поведенческие нарушения — раздражительность, нарушения сна. Описано несколько специфических аутоантител, в частности, анти-Ri-антитела (при раке молочной железы, мелкоклеточном раке легкого), антитела к нейрофиламентам у детей с нейробластомой.

Нейробластома — самая частая солидная опухоль у детей. 50% случаев заболевания подвергаются самостоятельному регрессу. Метастазы редки. Морфологические изменения включают апоптоз клеток Пуркинье, атрофию нижних олив, нижних отделов ствола или верхних шейных сегментов мозга. Иногда морфологических изменений не находят. Специфическим паранеопластическим процессом у детей с нейробластомой является опсоклонус-миоклонус. Он остро дебютирует в возрасте до 4 лет — походка становится шаткой, ребенок начинает часто падать, иногда из-за тяжести атаксии даже перестает ходить. Также возникают слюнотечение, опсоклонус, раздражительность, диссомния. Лечение опсоклонуса-миоклонуса — резекция опухоли и иммунотерапия. Если опухоль продолжает расти, неврологические симптомы прогрессируют, несмотря на иммунотерапию. Но даже при успешном лечении нейробластомы большинство детей инвалидизируются из-за нарушений поведения и задержки психоречевого развития. У них сохраняются также диссомния и вспышки агрессии. Существует гипотеза, что развитие опсоклонус-миоклонуса у детей помогает иммунной системе. У многих пациентов выявляют антитела, которые реагируют с поверхностными антигенами нейронов. Известные в настоящее время методы лечения являются неспецифическими и включают нецитостатические и цитотоксические препараты, внутривенные иммуноглобулины, плазмаферез и адсорбцию антител. Также применяют резекцию опухоли и тимэктомию. Сочетание этих методов позволяют снизить дозировку кортикостероидов. Остается проблема оптимизации схемы иммунотерапии [7, 8].

Ниже приведен клинический пример, иллюстрирующий течение заболевания, динамику параклинических исследований и терапию.

Проведенное обследование и лечение приведены в табл. 2 и 3.

В статусе (возраст 4 года 4 месяца): Вес 21,7 кг. Медикаментозный синдром Иценко–Кушинга. Легкое сходящее косоглазие. Мышечный тонус изменен по пластическому типу: в руках D > S, в ногах S > D. Ходит самостоятельно. Походка не нарушена. Сухожильные рефлексы средние S ≥ D. Умеренно выраженный интенционный тремор в левой руке при захвате предметов. Выполняет команды и инструкции, понимает обращенную речь, речь фразовая, отвечает на вопросы в плане заданного, знает основные цвета. (По шкале оценки двигательной функции при опсоклонус-миоклонус синдроме (M. R. Pranzatelli, 2002) — 2 балла, 1-я степень тяжести.)

Миелит и острая некротизирующая миелопатия

Миелит и острая некротизирующая миелопатия быстро прогрессирует. Морфологически выявляют обширный некроз белого и серого вещества, особенно в грудных сегментах [3].

Паранеопластическая ретинопатия при мелкоклеточном раке легкого

Симптомы обычно возникают с двух сторон и отражают одновременное повреждение колбочек и палочек. У пациентов отмечается фотосенситивность, снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, кольцевые скотомы, никталопия (куриная слепота) и удлинение адаптации к темноте. Офтальмоскопия выявляет сужение артериол и пигментный ретинит, электроретинограмма — ослабление ответа на свет [1, 3].

Паранеопластическая ретинопатия при меланоме

Паранеопластическая ретинопатия при меланоме характеризуется другими симптомами. Острота зрения и цветовое зрение не нарушено, но развиваются внезапные мерцающие фотопсии, куриная слепота и легкое периферическое сужение полей зрения. Симптомы объясняются дисфункцией зрительных нервов, периферическая нервная система не страдает. Типичны антитела к биполярным клеткам сетчатки. Иногда отмечаются увеит, оптическая нейропатия или ретинопатия.

Синдром жесткого человека

Это редкий неврологический синдром, характеризующийся ригидностью мышц, чаще мышц туловища и проксимальных отделов нижних конечностей, которая возникает при совместном сокращении мышц-агонистов и антагонистов. Чувствительные раздражители вызывают болезненные крампи. Болезнь начинается с рук. Электромиография выявляет непрерывную активность двигательных единиц в пораженных мышцах в состоянии покоя. Это заболевание чаще имеет аутоиммунную природу (анти-GAD антитела у 70% больных). Паранеопластический вариант развивается при раке молочной железы, кишечника, легких, болезни Ходжкина, тимоме [1].

Синдромы двигательных нейронов

Сочетание бокового амиотрофического склероза и рака отмечается нередко [4]. Но является ли эта болезнь двигательного нейрона паранеопластическим процессом? На этот вопрос пока нет ответа. Периферическая нервная система часто страдает у онкологических больных, что проявляется моторными, сенсорными, вегетативными и смешанными невропатиями. Этиология полиневропатий при раке не обязательно паранеопластическая, чаще это метаболические, трофические, ятрогенные и токсические факторы. Паранеопластический вариант отличается быстрым нарастанием симптомов и плохим ответом на лечение.

Сенсорная невропатия

Хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии

Хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии имеют атипичное течение, резистентны терапии, быстро и драматично прогрессируют.

Паранеопластическая вегетативная невропатия

Данный вид невропатии проявляется панвегетативным синдромом (ортостатическая гипотензия, ангидроз, атония мочевого пузыря, патология зрачков, рвота и тошнота, нарушение саливации и слезоотделения) или псевдообструкцией кишечника.

Хроническая псевдообструкция кишечника

Хроническая псевдообструкция кишечника отмечается у пациентов с тимомой и мелкоклеточным раком легкого. Характерно снижение веса, хронические запоры и метеоризм в результате повреждения нейронов кишечного сплетения. Нарушение моторики пищевода приводит к дисфагии, тошноте и рвоте. Радиологические исследования показывают парез желудка, тонкой или толстой кишки. Манометрия пищевода выявляет спазмы или ахалазию. У некоторых пациентов выявляют антитела к нейронам вегетативных ганглиев, например к рецепторам ацетилхолина [1].

Миастенический синдром Ламберта–Итона

Миастенический синдром Ламберта–Итона является аутоиммунным заболеванием нервно-мышечного синапса, характеризуется слабостью мышц и трофическими нарушениями, преимущественно в нижних конечностях. 60% случаев являются паранеопластическими. В среднем в течение двух лет после установления диагноза выявляют мелкоклеточный рак легкого. На электромиограмме (ЭМГ) отмечается снижение потенциала нервно-мышечного синапса после стимуляции нерва с декрементом при низкой частоте стимуляции (3 Гц) более чем на 10%, прирост после стимуляции высокими частотами (более 20 Гц) более чем на 100%. Серологических маркеров не существует. Антитела присутствуют почти у всех пациентов, как при паранеопластической, так и при непаранеопластический форме. Может сочетаться с мозжечковой дегенерацией [4].

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis является самым изученным аутоиммунным заболеванием, протекающим с повреждением постсинаптических рецепторов ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе. Примерно в 10–15% случаев миастении выявляется тимома, и наоборот — примерно 30% пациентов с тимомой имеют миастению. Следовательно, миастению можно считать паранеопластическим процессом [5].

Нейромиотония

Нейромиотония — это мышечные спазмы, крампи, ригидность, миокимия. Дифференциальный диагноз проводят с синдромом Шегрена и интоксикацией цисплатином. Морфологически обнаруживают инфильтрацию вокруг нейронов спинномозговых ганглиев. ЭМГ-изменения характерны для миотонии. Заболевание связано с выработкой антител к калиевым каналам [4]. Мышцы при ПНС могут страдать с формированием симптомов полимиозита/дерматомиозита, острой некротизирующей миопатии.

Анализы крови и цереброспинальной жидкости, МРТ, ЭЭГ, ЭМГ редко подтверждают диагноз ПНС. Дифференциальный диагноз проводят с различными структурными повреждениями головного мозга, метастазами оболочек, аутоиммунными заболеваниями, синдромом Шегрена–Ларссона, а также с нейроинфекциями, васкулитами или гранулематозами ЦНС [1, 3].

В цереброспинальной жидкости находят умеренный плеоцитоз, небольшое повышение уровней белка и IgG. Наиболее важный диагностический критерий — специфические антитела в плазме крови и цереброспинальной жидкости, их выявление значительно облегчает поиск опухоли. К сожалению, почти у 50% больных с ПНС нет известных антител, а размеры опухоли могут быть меньше, чем пределы разрешения КТ. Оптимальным методом выявления опухоли в настоящее время является позитронная эмиссионная томография всего тела с фтордезоксиглюкозой.

Отсутствие антител и опухоли не исключает диагноз. Исследования необходимо повторять каждые 6 месяцев до установления диагноза, обычно в течение 2–3 лет. Большинство опухолей диагностируется в течение 4–6 месяцев. Риск выявления рака значительно уменьшается через два года после манифестации ПНС и становится очень низким через четыре года.

Лечение пациентов с ПНС проводят по двум направлениям: 1) резекция опухоли, 2) подавление иммунной реакции. Терапия зависит от вида паранеоплатического синдрома, опухоли и наличия антител. ПНС редко улучшается после иммуномодулирующего лечения, так как в большинстве случаев нейрональные структуры уже необратимо повреждены. Основная цель лечения — регресс опухоли. У некоторых пациентов отмечается улучшение при использовании внутривенных иммуноглобулинов, стероидов, ритуксимаба или плазмафереза [1].

Нервно-мышечные паранеопластические синдромы, особенно синдром Ламберта–Итона, имеют относительно благоприятный прогноз. ПНС с повреждением центральной нервной системы обычно быстро прогрессируют и не корректируются. Иногда состояние пациента улучшается после резекции опухоли. Тем не менее, согласно многочисленным публикациям, у пациентов с ПНС прогноз лучше, чем без него. Предположительно, это является не только результатом ранней диагностики рака, но следствием более сильного иммунного ответа на опухоль [1, 4].

ПНС у детей отличаются тем, что разрушают незрелый и развивающийся мозг. Если опухоль диагностируют, своевременное лечение рака приводит к длительной и стойкой ремиссии, но неврологические осложнения ПНС не всегда обратимы. Важную роль в лечении ПНС играет детский невролог, вначале инициируя поиск опухоли, а по окончанию ее терапии корректируя неврологические последствия [8]. Учитывая редкость данных состояний, эффект лечения маленького пациента зависит не только от эрудиции невролога, но и от его умения работать с клиницистами других специальностей.

Литература

М. Ю. Бобылова* , 1 , кандидат медицинских наук
Е. С. Ильина**
Е. Ст. Ильина***, кандидат медицинских наук

* ИДНЭ им. Свт. Луки,
** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ,
*** ФГБУ РДКБ МЗ РФ, Москва