Папилломавирусная инфекция lsil hpv

За последние 10-15 лет, уровень заболеваемости и смертности на фоне рака шейки матки значительно возрос и продолжает расти, поэтому так актуально знание алгоритмов диагностики и ведения женщин разного возраста с различной степенью поражения цервикального эпителия.

Комплексная профилактика и борьба с РШМ

Первичная:устранение факторов риска и вакцинация против ВПЧ (вируса папиломы человека).

Вторичная:цервикальный скрининг и лечение выявленных предраковых заболеваний ШМ (шейки матки).

Третичная: лечение РШМ (рака шейки матки) и паллиативная помощь.

Клинические проявления ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки

Морфологическая классификация изменений цервикального эпителия (ВОЗ, Bethesdasystem, 2002г.)

То ,что вы можете увидеть в заключении цитологического мазка с шейки матки.

Стадии прогрессирования заболевания:

I группая форма: бессимптомное вирусоносительство.

II группа

Интраэпителиальная неоплазия ШМ (LSIL, HSIL), вызванная онкогенными типами ВПЧ высокого риска и преинвазивный рак in situ.

При выборе метода цитологического исследования, предпочтение отдается жидкостному методу.

Преимущества жидкостной цитологии: улучшенное качество материала, длительный срок хранения биоматериала, можно приготовить несколько цитологических препаратов, приготовление стандартизированного монослойного мазка, стандартизированные методики окрашивания.

Диагностика ВПЧ:

мазок из цервикального канала на ВПЧ высокого онкогенного риска , скрининг 14 типов. ( причем типирование обязательно, потому что существую

Кольпоскопия

Желательно использовать этот метод как скрининг ежегодно .

Задачи: оценка состояния эпителия ШМ и влагалища, выявление очага поражения, дифференциация доброкачественных изменений от подозрительных, прицельная биопсия (в 25% случаев без контроля кольпоскопии не позволяет обнаружить интраэпителиальные поражения).

Тактика ведения ASCUS при ВПЧ+ у женщин 25+ лет

Нормальная кольпоскопическая картина → кольпоскопия + (ВПЧ + цитология) ежегодно.

Аномальная кольпоскопическая картина → биопсия и лечение.

Важно!! Необходимость лечения ИППП и восстановления микробиоценоза влагалища ( иследование микробиоценоза методом Фемофлор более информативно)

* У многих женщин с интраэпителиальными неоплазиями обнаруживается воспаление, которое способствует утяжелению процесса или маскирует имеющиеся изменения в сторону ложно+ или ложно- результатов.

* Выявлена взаимосвязь между тяжестью заболевания с распространенностью разнообразных микробиомов и низким уровнем lactobacillus spp.

* Роль других инфекций в развитии папилломавирусной инфекции

ВПЧ и иммунитет

Течение ВПЧ-инфекции (персистенция и развитие до клинически значимых форм или регресс) зависит от активности иммунной системы.

* Согласно данным исследований, очень ограниченное количество лекарственных средств имеют доказанный эффект в отношении CIN и ВПЧ.

* Пациентки с CIN 3 и карциномой должны быть консультированы онкогинекологом .

* Папилломавирусная инфекция у беременных женщин (поражения ШМ)

2. При отсутствии LSIL по данным кольпоскопии — обследование после родов.

3. При наличии LSIL — ведение согласно клиническим рекомендациям.

Папилломавирусная инфекция (вирусные бородавки, остроконечные кондиломы, венерический кондиломатоз)- группа вирусных инфекционных заболеваний, характеризующихся развитием папилломатозных образований на коже и слизистых оболочках, хроническим рецидивирующим течением, широким распространением, высокой контагиозностью.

Группа ДНК-содержащих вирусов семейства Papavaviridae (Human Papilloma Virus, HPV). В настоящее время идентифицировано более 100 типов HPV, подробно описаны более 70 типов, твердо установлен факт, что определенные типы HPV могут инфицировать строго определенный вид эпителия и вызывать характерные изменения. Типы 6, 11, 16, 18, 33 вызывают инфекцию генитальной, перианальной области, реже обнаруживаются на слизистых оболочках полости рта, мочевого пузыря. Тип 6 (a,b,c,d,e) выделен из гигантских кондилом Buschke-Loewenstein и цервикальных дисплазий. Типы 5a, 5b, 8 вызывают развитие злокачественной бородавчатой эпидермодисплазии. У пациентов с вторичным иммунодефицитом в кожных образованиях встречается тип 8. В ларингеальных папилломах имеются типы 6, 11, 16, 30.

Пути передачи возбудителя:

Через непосредственный контакт кожных покровов или слизистых оболочек, в т.ч. половой контакт. У 50-70% детей, родившихся у инфицированных матерей, происходит вертикальная передача вируса. Возможна аутоинокуляция с возникновением новых папиллом вне первичного образования. Восприимчивость человека к вирусам HРV высокая, заболевание распространено повсеместно. Инкубационный период: от 1 до 5 месяцев.

Варьируют в зависимости от типа вируса и локализации образований. Морфологически образования представляют собой папилломы с широким или тонким основанием, на веках, шее - в виде нитчатых выростов. В обычных и подошвенных бородавках выражено утолщение и избыточное ороговение поверхностных слоев клеток. Остроконечные папилломы аногенитальной области обычно мягкие, дольчатые, обильно васкуляризованные, в ножке имеется лимфоцитарная инфильтрация. Известно, что при хроническом механическом раздражении (трении) бородавки могут достигать 3-5 см в диаметре.

Папилломавирусная инфекция гениталий в настоящее время выделяется в особую группу. На протяжении многих лет считалось, что обычные, плоские (ювенильные) и генитальные бородавки вызываются одним типом папилломавируса, а различия в клиническом течении обусловлены различиями в локализации. Взгляды на патологию генитального кондиломатоза были радикально пересмотрены после того, как Meisels, Fortin (1976), Purola, Savia (1976) описали генитальные плоские и инвертированные (эндофитные) кондиломы, определив их принципиальное отличие от кондилом других локализаций, и постулировали цитоморфологические признаки папилломавирусной инфекции: коилоцитоз или баллонирование клеток, характеризующееся увеличенными, гиперхромными ядрами, окруженными четкой зоной светлой цитоплазмы. Koss, Durfee (1956) ввели в клиническую практику термин "койлоцитотическая атипия". Авторы впервые отметили связь между койлоцитотической атипией. дисплазией и раком шейки матки.

Из всех идентифицированных типов вирусов папиллом 34 ассоциированы с поражением аногенитальной области. Вирусы папиллом инфицируют базальные слои эпителия (наиболее "уязвимым" участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий). Генитальные папилломы часто множественные, во время беременности или при фоновом воспалительном процессе имеют тенденцию к быстрому росту и диссеминации. Вызываемые вирусами патоморфологические изменения Kurz (1993) и Schiffman (1994) классифицируются как:

доброкачественная атипия;
LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesions) или CIN-I (Cervical Intraepithelial Neoplasia) - дисплазия легкой степени без койлоцитоза или с признаками койлоцитоза;
HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial Lesions), CIN-II- умеренная дисплазия; выраженная дисплазия или интраэпителиальный рак (in situ) - CIN-III.

Клеточные линии, полученные из опухолей, и биоптаты из патологически измененных тканей долгое время оставались единственным материалом для изучения механизмов папилломавирусной инфекции. Безуспешность воспроизведения папилломавируса в культуре клеток, отсутствие убедительных серологических тестов на вирусную инфекцию, многообразие проявлений цитопатических эффектов вируса и субъективность оценки и интерпретации вирус-индуцированных цитологических и гистопатологических изменений сдерживали дальнейшие исследования.

Впервые серьезные предположения о возможной роли вирусов папиллом в развитии рака шейки матки были высказаны в середине 70-х годов. Следует подчеркнуть, что определение понятия "вирус как этиологический фактор развития опухоли" основано на сочетании следующих критериев:

регулярное обнаружение в опухолевых клетках вирусной ДНК (как в интегрированной, так и в эписомальной форме);
клонированные вирусные гены в клеточных системах in vitro должны индуцировать злокачественную трансформацию клеток, включая клетки человека;
регулярная экспрессия вирусных генов в опухолевых клетках;
существование в природе сходных вирусов, способных индуцировать образование опухолей у экспериментальных животных;
эпидемиологические данные, подтверждающие связь между опухолевым процессом и наличием вирусного генетического материала в опухолевых клетках.

Онкогенный потенциал папилломавирусов существенно варьирует; по способности инициировать диспластические (предраковые) изменения и рак папилломавирусы условно разделены на группы "высокого" и "низкого" риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Типы HРV 6,11, 42, 43, 44 были классифицированы как типы низкого риска развития рака, типы 16, 18, 48, 56 - высокого риска. Так, HРV типов 6 и 11 являются причиной остроконечных кондилом, часто идентифицируются при дисплазиях легкой и средней степеней тяжести и редко связаны с опухолями шейки матки. HРV типов 16 и 18 превалируют над другими типами папилломавирусов при раке шейки матки, HРV типа 16 выявляется в 50-70% случаев, в 10-20% выявляется HРV типа 18, остальные типы HРV высокого риска выявляются значительно реже. Наиболее часто встречающимся определен 16 тип вируса, он выявлен в 21% случаев CIN-I, в 57% случаев CIN-II-III. С инфекцией типами вируса 16 и 18 ассоциировано 67-93% случаев рака шейки матки, вирус типа 18 обнаруживается примерно в 2 раза реже вируса типа 16. Вирус папилломы типа 18 ассоциирован с развитием аденокарцином, имеет более высокий онкогенный потенциал, с ним связывают быстрый темп опухолевой прогрессии, низкий уровень дифференцировки инфицированного эпителия, неблагоприятный прогноз другими онкогенными типами.

Такое заболевание, как вирус папилломы человека, диагностика которого производится лабораторно, выявляется с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с типоспецифическими и видоспецифическими праймерами. Данный метод позволяет выявлять вирусные геномы, в т.ч. вирусные последовательности в геноме клеток опухолей шейки матки в 95-100% случаев.

Хотите читать
DELFI без рекламы?

Подпишитесь на DELFI plus и получите доступ к уникальному контенту без коммерческой рекламы.

DELFI
Woman
Здоровье
Здоровье

Для женщины риск соприкоснуться за время жизни с 16 и 18 типами высокого риска ВПЧ составляет в среднем 20%. Он может варьировать в зависимости от образа жизни. Для большинства женщин, то есть для 80% из них, кто за время своей жизни соприкоснулся с каким-либо из этих типов высокового риска ВПЧ, инфекция не вызывает никаких симптомов. Только у оставшихся 20% женщин наблюдаются клинические изменения, которые именуют цервикальной интраэпителиальной неоплазией или ЦИН или, как ее именовали раньше, дисплазией.

Эти повреждения подразделяются на три степени тяжести. Первая степень тяжести относится к повреждению невысокого риска и обозначается "LSIL" (по- английски — low grade squamous intraepithelial lesion), а последующие две степени — к повреждениям высокого риска, которые согласно новой классификации объединены в одну и обозначаются HSIL (по- английски — high grade squamous intraepithelial lesion). В случае повреждения невысокого риска в активном лечении нет необходимости, в этом случае как врачу, так и пациенту надлежит быть терпеливыми и надлежит проводить наблюдение за состоянием. В применении антибактериальных и противогрибковых средств в этих случаях нет необходимости, так как такое применение не повлияет на течение инфекции.
Повреждения легкой степени чаще всего спонтанно регрессируют, в свою очередь в случае повреждений высокого риска (ЦИН II и ЦИН III или HSIL) лечение требуется незамедлительно.

Где и как можно лечить вызванные вирусом ВПЧ изменения шейки матки?

Если при повторных визитах через 6 месяцев и 12 месяцев по-прежнему наблюдаются изменения легкой степени в эпителии шейки матки, необходимо произвести осмотр шейки матки при увеличении при помощи колпоскопа и взять небольшой кусочек тканей на гистологический анализ. Эта манипуляция не является болезненной, но после нее несколько дней могут быть кровянистые выделения.

Что касается повреждений высокого риска, то мнения в отношении того, кому этих пациенток надлежит лечить, разделяются. Клинически это очень серьезная ситуация, которая вскоре может перейти в рак шейки матки или нередко имеют место случаи, когда рак находится рядом с этими изменениями эпителия, просто злокачественные клетки предыдущим цитологическим исследованием не обнаружены.

Исторически лечение повреждений шейки матки высокого риска всегда проводилось в Отделении гинекологии Латвийского Онкологического центра, однако в последние годы лечение проводится и в других учреждениях. Существенным являлось бы, чтобы эти пациентки продолжали наблюдаться у врачей, лучше всего — у того врача, который проводил эти инвазивные манипуляции. Женщины, у которых развилась эта эпителиальная неоплазия, находятся в группе повышенного риска по образованию у них вновь этой патологии. В организме этих женщин, очевидно, не срабатывает какой-то защитный механизм, и она становится восприимчивой к этому вирусу. Очень важно сказать этим женщинам, что им в дальнейшем всю жизнь регулярно придется наблюдаться у гинеколога с взятием онкоцитологического мазка и в случае необходимости — колпоскопий и биопсий.

Существуют доказанные факторы риска, которые чаще всего провоцируют патологии ВПЧ. Одним из них является гормональная контрацепция. Если раньше это было связано с наиболее частым инфицированием от механического воздействия, так как пользовательницы гормональной контрацепции не используют барьерные методы, то есть презервативы, то в настоящее время известно, что причиной являются находящиеся в составе таблеток эстрогены и прогестины, которые активизируют экспрессию генома вируса ВПЧ в эпителий шейки матки.

Вторым фактором являются выношенные беременности. Каждая выношенная беременность увеличивает релятивный риск рака шейки матки на 10%. Также риск увеличивает курение и другие параллельно имеющиеся инфекции — хламидиоз, вирус герпеса и ВИЧ.

Однако все перечисленные причины не позволяют нам сказать, у какой женщины вызванные ВПЧ повреждения эпителия шейки матки будут прогрессировать, а у какой — нет. У одной женщины за время жизни может быть много половых партнеров, она может инфицироваться 16 и 18 типами ВПЧ, у нее параллельно может быть хламидиоз и, например, 3 выношенные беременности, и у нее никогда не будет рака шейки матки, в то же время может быть женщина, у которой не было ни одной беременности, которая имеет одного верного партнера, и у нее в возрасте 30 лет обнаруживают рак шейки матки. Это свидетельствует о том, что в ближайшем или в далеком будущем еще ожидаются значительные открытия именно в патогенезе вызванных ВПЧ повреждений, так как имеется еще какой-то или несколько факторов, определяющих, прогрессирует ли повреждение.

Рак шейки матки

Характерными симптомами рака шейки матки у женщин являются контактные кровотечения. Это кровотечение, которое появляется после половых отношений в виде небольших алых, пачкающих выделений. Женщины их обычно воспринимают как выделения в связи с менструальным кровотечением, однако такие выделения не являются характерными для нормального менструального цикла. При появлении таких выделений обязательно необходимо посетить своего доктора.

Еще существенным было бы, чтобы женщины не боялись обращаться за помощью. Мы живем в другую эпоху, когда с онкологическими заболеваниями можно бороться и, главное, успешно. Обнаруженный на самой ранней стадии рак можно успешно лечить так называемой электроэксцизией шейки матки. В органах женщины и в ее дальнейшей жизни совершенно ничего не меняется после такой манипуляции, и она считается здоровой примерно через 6-8 недель, пока заживает шейка матки. В это время могут быть неприятные выделения, но они исчезают. Также в это время можно употреблять улучшающие микрофлору влагалища бактерии, это не вредит лечению.

Женщинам после 40 лет на ранней стадии рака шейки матки, особенно в случаях, когда в семье больше не планируется пополнение, предлагается сравнительно простая и малотравматичная операция. Женщина после этой операции поправляется также в течение 6-8 недель.

В случаях, когда опухоль с более глубокой инвазией, но по-прежнему причисляемая к ранним стадиям, проводится травматическая операция с удалением лимфатических узлов таза и парааортальных лимфатических узлов. И хотя результаты лечения у оперативной и лучевой терапии являются равноценными, в этих случаях для молодых женщин преимущество отдается оперативной терапии, так как после этого наблюдается более хорошее последующее качество жизни.

Еще сравнительно новым подходом является удаление шейки матки, так называемая трахэлектомия, когда оперируются те же лимфатические узлы и шейка матки, но сохраняется матка с целью возможности дальнейших родов женщины. В Латвийском Онкологическом центре операции такого рода проводятся, но необходимо более длительное время для того, чтобы можно было судить об отдаленных результатах.

В случае запущенного рака шейки матки женщинам назначается лучевая терапия вместе с химиотерапией.

В заключение хотелось бы напомнить, что с января 2010 года начата национальная скрининг-программа рака шейки матки, предусматривающая взятие онкоцитологического мазка бесплатно. Поэтому, дорогие женщины, получившие пригласительные письма, не позволяйте им пылиться или быть забытыми среди журналов и листков рекламы.

Наслаждайтесь жизнью и берегите себя.

Гинекологи консультируют и проводят исследования:

Амбулаторные хирургические операции, включая лапароскопию, проводятся:

Вакцинация против рака шейки матки проводится:

Кабинет вакцинации Veselības centrs 4 (VC4) в т/ц SPICE
Рига, улица Лиелирбес 29
Время работы: каждый день (7 дней в неделю) с 10:00 до 21:00 час.
тел. 66051813

Кабинет вакцинации Клиники Юглы VC4
Бривибас гатве 410, Рига, 5 этаж
Время работы: каждую среду с 9.00 до 17.00 час.
тел. 29487902 , 67136282

Отделение диагностики VC4
Рига, улица Бривибас 180, 3 этаж
Время работы: По рабочим дням с 9:00 до 17:00 час.
Тел.67844246

Кабинет вакцинации VC4
Рига, улица Кр.Барона 117, 123 кабинет.
Время работы: По рабочим дням с 8:00 до 19:00 час.
По субботам: с 9:00 до 13:00 час.
Тел. 67847140

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: беременность, вирус папилломы человека, урогенитальные инфекции

Заболевания, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), остаются одной из важнейших проблем в акушерстве. Однако данные о распространенности среди беременных папилломавирусной инфекции очень неоднородны. Считается, что частота ВПЧ-инфекций в период гестации составляет 30–60%, в том числе 20–30% приходится на ВПЧ высокого онкогенного риска [1, 2]. Известно, что ВПЧ способен поражать клетки трофобласта, приводя к спонтанным абортам, передаваться трансплацентарно от матери к плоду, вызывая папилломатоз гортани и бронхов у ребенка, причем эти заболевания у новорожденных регистрируются все чаще [3–5]. Кроме того, самым распространенным (45%) во время беременности онкозаболеванием является рак шейки матки, который, как известно, в большинстве случаев вызван ВПЧ [1, 6]. Частота возникновения рака шейки матки у беременных составляет 1:2200, при этом распространенность преинвазивной карциномы еще выше – 1:770 [1, 6].

Несмотря на то что методы диагностики и схемы ведения гинекологических больных с различными формами ВПЧ-инфекции хорошо известны, особенности ее течения при беременности изучены недостаточно. В этой связи нами было проведено исследование, в котором мы проанализировали, как ВПЧ-инфекция влияет на течение беременности.

Материал и методы

297 женщин были обследованы на наличие ВПЧ в первом триместре беременности. 104 (35%) женщины с положительным результатом были разделены на две группы. Первую группу составили 54 (51,9%) беременных с клиническими проявлениями ВПЧ, вторую группу – 50 (48,1%) беременных без клинических проявлений. Всем пациенткам было выполнено общеклиническое обследование, ультразвуковое, кольпоскопическое и цитологическое исследование, бактериологическое исследование микрофлоры влагалища и цервикального канала, исследование цервикального содержимого методом полимеразной цепной реакции.

Следует более подробно остановиться на цитологическом исследовании, которое проводилось методом жидкостной цитологии BD SurePath с окрашиванием по Папаниколау с последующим компьютеризированным скринингом посредством автоматического анализатора цитологических препаратов Focal Point и дальнейшим просмотром препарата врачом-цитологом. Результаты выдавались в соответствии с терминологической системой Бетесда (табл. 1) [2, 7].

Метод жидкостной цитологии дает возможность сохранить все забранные клетки и исключить потерю образца. С помощью метода жидкостной цитологии на стекле создается монослойный клеточный препарат, освобожденный от слизи и крови. Оборудование BD SurePath позволяет производить качественные стандартизованные препараты, окрашенные по Папаниколау красителями высокого качества. Автоматический анализатор цитологических препаратов Focal Point отмечает наиболее патологические участки на цитологическом препарате и передает эту информацию на пересмотр и заключение цитологу. Компьютеризированная система скрининга на основе жидкостной цитологии в отличие от рутинного метода характеризуется большей точностью, меньшей трудоемкостью, высокой производительностью, быстротой получения результата, а также стандартизирует процесс.

Анализ клинико-анамнестических данных пациенток обеих групп показал, что группы не различались по возрасту, характеру менструальной функции, частоте и характеру экстрагенитальных заболеваний. Первобеременные в первой группе составили 37%, во второй – 46%.

Наличие урогенитальных инфекций отмечалось у всех пациенток с папилломавирусной инфекцией. При этом носителями моноинфекции в первой группе были 24,1% беременных, а во второй группе – 30% (табл. 2).

Обращает на себя внимание тот факт, что один тип ВПЧ встречался в первой группе в 7,4% случаев, во второй группе – в 16%. У всех остальных женщин анализ показал сочетание двух и более типов ВПЧ (табл. 3). Кроме того, у беременных первой группы достоверно чаще были обнаружены высокоонкогенные типы ВПЧ.

При проведении расширенной кольпоскопии в первой группе были выявлены эктопия шейки матки (62,9%), гипертрофия шейки матки (20,3%), рубцовая деформация шейки матки (3,7%), деформация шейки матки послеродовыми разрывами (9,3%). Во второй группе при расширенной кольпоскопии патологических изменений не обнаружено.

В рамках данного исследования определялось содержание в вагинально-цервикальном секрете иммуноглобулинов (Ig) G, M и А. У женщин первой группы уровень иммуноглобулинов класса A (34,2 ± 1,3 мкг/мл) был ниже, чем у пациенток второй группы (51,3 ± 3,5 мкг/мл, р

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: папилломавирусная инфекция, шейка матки, беременность, ВИЧ, скрининг, дискариоз, кольпоскопия, Генферон

Множественные исследования, проведенные у пациентов с папилломавирусной инфекцией, фиксируют достоверные изменения в иммунной системе на системном и локальном уровнях. Это заставляет искать возможные консервативные средства, ускоряющие регресс данной патологии (27). Данные клинических испытаний различных иммуномодулирующих средств противоречивы (7). Опубликованные результаты мета-анализа не позволяют однозначно судить о возможности использования данных средств (10). Большие надежды возлагаются на потенциал экзогенных интерферонов, которые могли бы повысить локальный иммунитет и снизить активность вируса (2). Интерес представляет отечественный препарат Генферон® в форме суппозиториев, который успешно используется в лечении урогенитальных заболеваний вирусной и бактериальной этиологии. Его основными компонентами являются интерферон человеческий рекомбинантный α-2, таурин и анестезин (1).

Принимая во внимание широкий спектр терапевтических эффектов данного препарата (иммуномодулирующее, противомикробное, противовирусное, репаративное, противовоспалительное, мембрано- и гепатопротекторное, антиоксидантное, нормализующее метаболические процессы действие), он представляется перспективным для лечения LSIL, ассоциированных с высокоонкогенными типами ВПЧ (1, 2).

Изучение терапевтической эффективности и безопасности препарата Генферон® для лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени, ассоциированных с вирусами папилломы человека (ВПЧ) высокоонкогенного риска по данным цитологического исследования цервикальных мазков и кольпоскопии, а также оценка возможности элиминации ВПЧ по данным Digene-теста.

Материалы и методы

Вариант исследования – сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Исследование было выполнено на базе Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий в течение 2007 года.

Материал – 40 женщин репродуктивного возраста, инфицированных ВПЧ высокоонкогенного риска по данным Digene-теста, результаты цитологического исследования у которых свидетельствовали о наличии LSIL (в соответствии с классификационной системой Бетесда).

ВПЧ Digene-тест – единственный метод, одобренный FDA для цервикального скрининга и лицензированный Федеральной службой РФ по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, осуществлялся в лаборатории иммунологии Центра. Для проведения ПЦР-диагностики были использованы тест-системы, зарегистрированные в МЗ и СР РФ и/или получившие сертификаты производства ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Забор материала для проведения исследований производился в одно и то же время суток (утром).

Пап-тест – микроскопическое исследование соскоба клеток цервикального эпителия, взятого с помощью специальных щеток – эндобрашей и шпателей, проводился в лаборатории патоморфологии Центра.

Кольпоскопия проводилась при помощи кольпоскопа фирмы Leisegang (Германия), с использованием традиционных сосудистых тестов и увеличением ×7,5, ×15, ×30.

Критериями включения в исследование были:

возраст 18 – 50 лет, наличие интраэпителиального поражения шейки матки низкой степени (LSIL) по данным цитологического исследования цервикального мазка;
наличие ВПЧ высокоонкогенного риска по данным Digene-теста; способность выполнять требования протокола;
предоставление письменного информированного согласия.

Критериями исключения были:

беременность;
тяжелые нарушения функции сердца, легких, печени и почек в стадии декомпенсации; гиперчувствительность к интерферону или другим компонентам препарата, которая устанавливалась по данным анамнеза или в момент первого введения препарата;
прием противовирусных или иммуномодулирующих препаратов в течение трех предшествующих месяцев;
наличие более тяжелой патологии шейки матки;
подтвержденная ВИЧ-инфекция;
наличие психоневрологических заболеваний.

До начала исследования было получены одобрения Федеральной службы РФ по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, национального и локального этических комитетов.

По результатам проводимой рандомизации (выбор одной из двух серий суппозиториев методом случайных чисел), включенным в исследование пациенткам назначались исследуемый препарат или плацебо. Введение суппозиториев Генферон®, содержащих 500000 МЕ интерферона α-2, или внешне неотличимых от них суппозиториев-плацебо, не содержащих ИФН-α и таурин, осуществлялось интравагинально 2 раза в сутки в течение 10 дней с последующим назначением 1 раз в сутки через день в течение трех месяцев. Кодировка суппозиториев осуществлялась в ФГУН ГИСК им. Л.А. Тарасевича.

На протяжении всего исследования женщины использовали барьерные методы контрацепции и вели дневник, в котором отмечались побочные эффекты терапии, их выраженность и продолжительность.

Через три месяца (визит 2) после первого введения суппозиториев проводились: Пап-тест, кольпоскопия, Digene-тест на ВПЧ высокого онкогенного риска, бактериоскопический анализ вагинального мазка, осуществлялась ПЦР-диагностика на другие инфекции в соскобе эпителия цервикального канала.

Через 6 месяцев (визит 3) женщинам, включенным в исследование, проводились: Пап-тест, Digene-тест и кольпоскопия, проверялись дневники, где были записаны все препараты, которые пациентки принимали на протяжении исследования с момента подписания информированного согласия до заключительного визита. Оценивались локальные и системные эффекты, которые могли бы быть связаны с использованием препарата. Переносимость и безопасность препарата оценивались по частоте и выраженности нежелательных явлений.

Возможность досрочного выбывания из исследования была предусмотрена на любом этапе клинических испытаний – как по инициативе пациентки, так и по инициативе исследователя. Причины выбывания указывались в истории болезни и индивидуальной регистрационной карте (ИРК). В случае проведения хирургического лечения плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки, а также применения противовирусных препаратов в процессе исследования, пациентка исключалась из исследования.

ИРК пациенток заполнялась на основании опроса и осмотра, данных клинического обследования и лабораторных исследований. По завершении исследования формировались два массива данных, которые подвергались анализу.

Критериями эффективности применения препарата являлись:

регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки по данным Пап-теста и кольпоскопии;
достижение отрицательного результата Digene-теста на ВПЧ высокого онкогенного риска.

Показатели, полученные у обследованных пациенток, обрабатывали методами вариационной статистики – использовались описательная статистика и непараметрический анализ данных (Mann-Whitney U Test, Kolmogorov-Smirnov Test). Для статистического анализа частотных показателей использовался метод углового преобразования Фишера (вычисление ФИ* критерия) (30). Различие между сравниваемыми величинами признавалось достоверным при Р 0,05).

Основные исходные характеристики групп пациенток представлены в таблице 1.

У 9 из 40 испытуемых (у 5 женщин I группы и у 4 женщин II группы) в анамнезе зарегистрирована патология шейки матки (ШМ), по поводу которой они получали лечение. Предшествующая терапия шейки матки пациенток с LSIL включала: Ваготил – у 1 женщины, мазевые аппликации – у 2, криотерапия – у 3, лазеротерапия – у 1, диатермоэлектрокоагуляция – у 1, другие методы – у 1 пациентки.

Кольпоскопическая картина поражений шейки матки при LSIL характеризовалась наличием патологической зоны трансформации в 29 случаях из 40 (72%). Норма выявлена у 4 из 23 женщин I группы (17,4%) и у 7 из 17 женщин II группы (41,2%).

Обращала на себя внимание высокая специфичность признака ацетобелый эпителий (АБЭ) вне и в пределах зоны трансформации шейки матки (ЗТ ШМ) (отмечен у 24 из 40 женщин – 60%). Обнаруживались также йоднегативная и йодпозитивная мозаика, пунктация, гиперкератоз, йоднегативные участки. В двух случаях, наряду с плоскими поражениями, кольпоскопически были выявлены небольшие остроконечные кондиломы. Сильно выраженные аномальные признаки были у 7 из 23 и у 6 из 17 пациенток групп I и II, соответственно (отмечался густой АБЭ и высокоатипическая ЗТ ШМ). У остальных пациенток кольпоскопическая картина носила характер низкой атипии или нормы, т. е. процесс, по-видимому, был локализован внутри цервикального канала. Таким образом, кольпоскопическая картина пришла в норму через три месяца наблюдения у 3 и 2 женщин I и II групп, соответственно (13,0% и 11,8%), и у 6 и 4 женщин (28,6% и 26,7%) соответственно через 6 месяцев (Р > 0,05). Таким образом, статистически значимых различий между группами выявлено не было.

ШМ проводили всем женщинам обеих групп (n=40) трижды с перерывом в 3 месяца. Материал был представлен соскобом клеток с экзоцервикса и эндоцервикса, взятых с помощью шпателя и щетки-эндобраша, который наносили на предметное стекло. Выявлялись койлоциты, дискератоциты, дискариоциты, дистрофически измененные клетки, псевдодискариоз, нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, плазматические клетки, базальные/парабазальные клетки, двухядерные клетки, голые ядра (таблица 3).

Основным цитологическим признаком LSIL считается: наличие клеток с койлоцитозом, которые были обнаружены в мазках с ШМ у 34 из 40 женщин (85%); клеток с дискератоцитозом (обнаружены у 21 из 40 женщин – 52,5%), клеток с дискариозом (у 12 из 40 женщин – 30%); клеток с многоядерностью (у 6 из 40 женщин – 15 %).

В зависимости от локализации материала мазка и наличия эктопии с ЗТ, в мазки также попадали неизмененные клетки многослойного плоского эпителия, метапластические клетки, базальные/парабазальные клетки и клетки цилиндрического эпителия, клетки, свидетельствующие о хроническом воспалении.

Полученные результаты представлены в виде 4 основных групп, согласно классификации Бетесда: LSIL, HSIL, ASCUS, норма (таблица 4).

Digene-тест на выявление 13 онкогенных типов ВПЧ в клинически значимой концентрации был положителен у всех 40 женщин в начале исследования.

Данные цитологического, кольпоскопического исследования и Digene-теста на ВПЧ у женщин с LSIL шейки матки в динамике наблюдения (n=40) представлены в таблице 4.

Через 3 месяца после начала терапии у 9 из 23 пациенток (39,1%), получавших Генферон®, был достигнут отрицательный результат Digene-теста (менее 0,8 ЕД), через 6 месяцев отрицательный результат Digene-теста был достигнут у 15 пациенток из 22 (68,2%). В группе пациенток, получавших плацебо, отрицательный результат Digene-теста через 3 месяца был достигнут у 2 из 17 пациенток (11,8%), через 6 месяцев – у 4 пациенток из 15 (26,7%). У 4 из 17 наблюдалось увеличение содержания ВПЧ по данным количественного теста.

Проведение Пап-теста через 3 месяца после начала лечения выявило регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки у 13 из 23 пациенток, получавших Генферон® (56,5%), через 6 месяцев – у 18 пациенток из 22 (81,8%). При этом регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки у пациенток, получавших плацебо, через 3 месяца наблюдался только у 6 пациенток из 17 (35,3%), через 6 месяцев – у 6 из 15 (40%). У одной женщины I группы через 6 месяцев наблюдения было выявлено прогрессирование процесса в более высокую стадию (HSIL), по поводу чего ей была проведена эксцизия и диагноз CIN II был подтвержден гистологически.

Как видно из таблицы 4, в результате проведения кольпоскопии у трех пациенток из 23 (13,0%), получавших Генферон®, выявлен регресс патологических изменений эпителия шейки матки через 3 месяца и у 6 из 21 (28,6%) – через 6 месяцев. У пациенток, получавших плацебо, через три месяца регресс патологических изменений отмечен у 2 пациенток из 17 (11,8%), через 6 месяцев – у 4 из 15 (26,5%).

У 3 из 23 (13,0%) пациенток, получавших Генферон®, проведенная в начале исследования бактериоскопия вагинального мазка выявила II-III степень чистоты влагалища. У всех пациенток бактериоскопическая картина нормализовалась к 3 месяцу исследования без дополнительной терапии. У 1 пациентки данной группы было выявлено присутствие грибов Candida albicans без клинических проявлений, которые через 3 месяца приема препарата отсутствовали. У 1 пациентки при нормальной картине бактериоскопии вагинального мазка в начале исследования было обнаружено повышенное содержание лейкоцитов через 3 месяца наблюдения. Достоверной разницы с группой плацебо по данным показателям не отмечено.

ПЦР-диагностика выявила наличие у 1 пациентки первой группы вирусов простого герпеса (ВПГ) I и II типов в начале исследования и их отсутствие через 3 месяца. У 1 пациентки с отрицательным тестом на ВПГ в начале исследования, через 3 месяца был обнаружен ВПГ I типа. Проведение ПЦР в начале исследования выявило наличие ВПГ I типа и цитомегаловируса (ЦМВ) у 1 из 17 пациенток, получавших плацебо, через 3 месяца у этой пациентки был выявлен только ВПГ I типа. Кроме того, у одной пациентки II группы через 3 месяца был выявлен ВПГ I типа, не обнаруженный в начале исследования. Таким образом, достоверной разницы между группами по указанным параметрам обнаружено не было. Нежелательные явления наблюдались как у пациенток, получавших Генферон®, так и у пациенток, получавших плацебо. Эти нежелательные явления классифицировались как легкие, носили преходящий характер, не требовали медикаментозной коррекции и не привели к выбыванию пациенток из исследования. Серьезных побочных эффектов не было отмечено ни в одной из групп. У одной женщины первой группы были гриппоподобные симптомы, по одной пациентке из каждой группы жаловались на кратковременный зуд вульвы.

Таким образом, вагинальное применение препарата Генферон® в дозе 500000 МЕ по указанной выше схеме безопасно. Эффективность лечения по двум основным критериям (регресс ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки и отрицательный результат Digene-теста) была достоверно выше у пациенток, использовавших Генферон® в сравнении с группой пациенток, получавших плацебо.

К сожалению, специфических лекарственных средств, полностью элиминирующих ВПЧ, на сегодняшний день не создано. Однако при изучении состояния иммунной системы у женщин, страдающих ПВИ и другими урогенитальными инфекциями, были выявлены нарушения различных ее звеньев на локальном и системном уровне. В частности, было показано присутствие ингибиторов синтеза интерферона альфа и гамма типов. Это свидетельствует о целесообразности поиска средств иммунокоррекции, способствующих нормализации нарушенных при ПВИ звеньев иммунной системы (2). Так, в литературе широко представлен опыт применения при ПВИ Цидофовира, Имиквимода, индол-3-карбинола, а также препаратов интерферона для местного и системного применения (21).

Клинические исследования доказали, что препараты интерферона не только дают интерферонозамещающий эффект, но и стимулируют синтез эндогенного интерферона альфа и гамма типов (23). Именно поэтому они все интенсивнее внедряются в практику здравоохранения не только в нашей стране, но и за рубежом. Клиническая эффективность препаратов интерферона показана при ВПЧ-ассоциированной патологии коньюктивы глаза, респираторном папилломатозе, экзофитных кондиломах, плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки и т.п. (2). Однако данные об эффективности системного применения препаратов интерферона остаются противоречивыми (7). Кроме того, системное применение препаратов интерферона ограничивается их высокой стоимостью и значительными побочными эффектами (17). Принимая во внимание тот факт, что ВПЧ является эпителиотропным вирусом, предпринимаются попытки использования лекарственных форм интерферонов для местного применения (24, 25).

Препараты для местного применения (мази, суппозитории, капли и т.д.) являются более эффективными при ряде форм ПВИ. Они способны обеспечить более высокие концентрации действующего вещества непосредственно в очаге поражения при отсутствии побочных эффектов (7). Особый интерес представляют суппозиторные формы, показавшие эффективность при лечении целого ряда урогенитальных инфекций (7).

В нашем исследовании мы изучили терапевтическую эффективность и безопасность суппозиториев Генферон® для лечения LSIL, ассоциированных с ВПЧ высокоонкогенного риска.

Основными компонентами препарата Генферон® являются интерферон человеческий рекомбинантный α-2 типа, таурин и анестезин, комбинация которых обеспечивает усиление и расширение спектра действия препарата (1). Таурин широко применяется при целом ряде заболеваний и способствует нормализации метаболических процессов, обладает регенерирующими, репаративными, антиоксидантными, мембрано- и гепатопротекторными свойствами (26). Анестезин – местноанестезирующее вещество, наличие которого существенно повышает качество жизни пациентов, поскольку ПВИ нередко сопровождается локальным дискомфортом.

Несмотря на то что для местного применения препаратов интерферона не характерно наличие побочных эффектов, в отличие от системного применения (9), в данном исследовании важно было определить переносимость Генферона®, поскольку по рекомендуемой нами схеме он должен применяться длительно – на протяжении 3 месяцев. Показано, что нежелательные явления в данном исследовании были минимальными, они наблюдались как у пациенток, получавших Генферон®, так и у получавших плацебо. Они классифицировались как легкие, носили преходящий характер, не требовали медикаментозной коррекции и не привели к выбыванию пациенток из исследования. Серьезных побочных эффектов не было отмечено ни в одной из групп. У одной женщины первой группы были гриппоподобные симптомы, по одной пациентке из первой и второй групп жаловались на кратковременный зуд вульвы. Выявленная нами чрезвычайно низкая частота побочных эффектов Генферона® согласуется с данными других авторов (1) и объясняется, по-видимому, низкими концентрациями действующих веществ в системном кровотоке.

Основными критериями оценки эффективности исследуемого препарата были данные Пап-теста и Digene-теста на ВПЧ. Данные кольпоскопии, учитывая недостаточную специфичность этого метода (40-60%), учитывались, но не использовались в качестве основного критерия эффективности терапии.

Мы показали, что интравагинальное использование суппозиториев Генферон® привело к регрессии LSIL, по результатам Пап-теста до нормы в 61,9% случаев в группе лечения по сравнению с 33,3% в группе плацебо (P ® безопасен и хорошо переносится при лечении в дозе 500000 МЕ интравагинально 2 раза в сутки в течение 10 дней с последующим назначением 1 раз в сутки через день в течение 3 месяцев.

По данным цитологического исследования, применение препарата Генферон® способствует регрессу плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени до нормы через 6 месяцев наблюдения в 59,1% случаев по сравнению с 33,3% в группе плацебо. Более того, Генферон® способствует элиминации высокоонкогенных типов ВПЧ при LSIL в 68,2% случаев по сравнению с 26,7% в группе плацебо. Таким образом, Генферон® эффективен для лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени, ассоциированных с вирусами папилломы человека (ВПЧ) высокоонкогенного риска.

Читайте также:

Папилломавирусная инфекция lsil hpv

Хотите читатьDELFI без рекламы?

Хотите читать
DELFI без рекламы?