Нейротоксические инфекции что это такое

Кристофер Пауэр
Лаборатория нейровирологии, Неврологическая исследовательская группа, г. Калгари, провинция Альберта, Канада

TRENDS in Neurosciences, Vol. 24, No. 3, March 2001.

Ретровирусы представляют важную группу РНК-вирусов, которые вызывают ряд болезней нервной системы. Более того, потенциальную угрозу представляют вновь выявленные ретровирусные инфекции нервной системы и некоторые ритровирусные векторв или белки, используемые как переносчики генов. Данная статья описывает различные ретровирусы и их этиологическую роль в развитии болезней нервной системы, или, по другому, нейровирулентностъ. Специфические последовательности в пределах ретровирусных генов могут быть ответственны за нейровирулентностъ. Другой механизм заключается в активации иммунных реакций хозяина нейровирулентны-миретровирусами, что запускает нейропатогенетический каскад, медиаторами которого служат провоспалительные и нейротоксичные молекулы, а заканчивается все смертью нейрона. Таким образом, ретровирусные инфекции нервной системы иллюстрируют молекулярное взаимодействие между определенными вирусными возбудителями инфекций и патологическими реакциями хозяина; результатом такого взаимодействия является нейровирулентностъ.

Значение вирусных инфекций нервной системы все время возрастает, что видно по появлению за последние 5 лет нескольких глобальных нейрови-русных эпидемий [1]. Кроме того, повышается интерес в использовании вирусных векторов для генной экспрессии и для лечения заболеваний головного мозга [2]. Инфекцию считают нейровирусной, если она соответствует следующим критериям: нейроинвазивность, или проникновение вируса в нервную систему; нейротропизм (см. список терминов) или инфицирование вирусами клеток головного мозга, причем селективно инфицируются нейроны (это и называется нейротропизмом); и нейровирулентность или заболевание нервной системы, индуцированное вирусами. Хотя многие ретровирусы удовлетворяют этим критериям, но некоторые ретровирусные свойства усложняют их ней-робиологию, среди этих свойств: 1) предрасположенность к геномным мутациям; 2) способность вызывать как врожденный, так и адаптационный иммунный ответ в нервной системе; 3) способность вызывать патологические изменения за пределами нервной системы.

Структура и цикл жизни ретровирусов
Ретровирусы образуют большую семью оболочечных РНК-вирусов, которые паразитируют на многих видах (рис. 1а) [3]. Эти РНК-вирусы называются ретровирусами, потому что, для них характерна уникальная обратная транскрипция с РНК на вспомогательную ДНК провируса, которая затем интегрируется в хромосомную ДНК хозяина (рис. 1b). После этой интеграции провирус, путем транскрипции, синтезирует вирусные вещества, потенциально способные продлить жизнь клетке, что зависит от факторов транскрипции, продуцируемых клеткой хозяина или вирусом. Все ретровирусы, способные к репликации, имеют три главных открытых фрагментов считывания (в пределах генов gag, pol и env, - см. глоссарий) (рис. 1с). Однако, некоторые группы ретровирусов, такие как лентивирусы, содержат некоторые вспомогательные гены, которые регулируют вирусную репликацию, способность к инфицированию и транскрипцию. Непрочитанный длинный концевой повтор (long terminal repeat - LTR), который располагается на фланге открытых фрагментов считывания и действует как единица промоции, необходим для транскрипции всего вирусного генома и начала транскрипции отдельных вирусных генов. Ретровирус-ный геном представляет не что иное, как линейную молекулу РНК, размером примерно 10 kb [3], которая существует в виде дупликата в интактной вирусной частице или вирионе. Специфические ретровирусные белки, такие, как обратная транскриптаза, интеграза и протеаза кодируются в pol, и они необходимы, соответственно, для вирусной репликации, интеграции и сборки. Ген gag кодирует белки, необходимые для внутриклеточной сборки вируса и его высвобождения из клетки. Ген env кодирует структурные белки (структурная единица поверхности и трансмембранная структурная единица), которые необходимы для связывания с поверхностными молекулами клеток, служащих как рецепторы и медиирующих вход в клетку. У некоторых ретровирусов именно трансмембранные белки ответственны за нейровирулентность, убивая нейроны посредством прямых или косвенных механизмов [4], в последнем случае вначале инфицируются глиальные клетки, из которых затем высвобождаются нейротоксичные молекулы. В качестве непрямого механизма иногда действует активация (и инфицирование) клеток, ответственных за врожденный иммунитет (макрофаги, микроглия, астроциты) или адаптационный иммунитет (Т или В лимфоциты) в нервной системе.

Рис. 1. Ретровирусное филогенетическое дерево, жизненный цикл и репрезентативные структуры генома.
a) На филогенетическом дереве показано несколько нейротропных ретровирусов, в том числе - ретровирусы типа С [вирусы лейкозов грызунов (MuLV) и птиц(АLV), а также вирус, тропный к Т-лимфоцитам человека(НТLV)], лентивирусы [вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ-1), обезьян (SIV), кошек (FIV) и вирус visna-maedi (VMV)], спумавирусы и эндогенные ретровирусы человека (HERV-K и HERV-C).
b) Жизненный цикл ретровирусов включает связывание вириона с рецептором клетки хозяина, вход в клетку, затем следует обратное транскрибирование с последующей интеграцией в геном хозяина. Вирусные транскрипты полной длины и отдельные вирусные мРНК синтезируются в ядре клетки, они служат информационным материалом для кодирования как структурных, так и регуляторных белков, которые создают предпосылки для самосборки вирусов и почкования новых вирионов.
c) В качестве наглядного примера представлены геномы ретровируса типа С (MuLV) и лентивируса (ВИЧ-1), показаны важнейшие структурные гены ретровирусов (gag, pol, env), отображена высокая степень сложности генома лентивирусов, обусловленная присутствием дополнительных генов, в том числе, -rev, tat, vif, vpu, nef, vpr.

Иммунологические нарушения, вызываемые некоторыми ретровирусами, приводят ко вторичным инфекциям за пределами нервной системы и к злокачественным процессам в нервной системе. Однако, настоящая статья рассматривает только прямую нейровирулентность ретровирусов, с особым вниманием к механизмам нейровирулентности и ней-ротропизма, кроме того, всесторонне описываются ретровирусы типа С (также именуемые онкогенными), в том числе, вирус лейкемии грызунов (MuLV) и вирусы, тропные к человеческим Т-лимфоцитам (HTLV), а также лентивирусы, такие, как вирусы иммунодефицита человека. Нейротропные
штаммы этих вирусов изучались широко. Они способны вызвать серьезные нарушения здоровья у человека.

Ретровирусы типа С (другое название - онкогенные ретровирусы)
Ретровирусы типа С (онкогенные) проявляют нейровирулентность в целом ряде биологических видов, таких, как человек, кошки, грызуны и птицы [4] (таблица 1), что иногда сопровождается параллельным поражением иммунитета. Структура генома этих вирусов проще, чем у лентивирусов, а именно, их геномы включают три структурных гена (два LTR и, в некоторых случаях, имеется добавочный ген). К нейротропным ретровирусам типа С относятся вирусы лейкоза грызунов (MuLV), кошек (FeLV) и птиц (ALV), а также вирусы, тропные к лимфоцитам Т у человека (HTVL-1 и HTVL-2).

Таблица 1. Типичные нейротропные ретровирусы: штаммы, нейропатология и клеточный тропизм.

Группа ретровирусов	Вирус	Патоструктурные измененияв нервной системе а)	Клетки нервной системы инфицированные in vivo
Тип С	CasBrE	губчатость, глиоз (СМ)	эндотелий, нейроны, глия
NE-8	губчатость, глиоз (СМ, СтМ, Мзж)	эндотелий, астроциты, нейроны
FrCas е)	губчатость, глиоз (СМ, СтМ, Мзж)	эндотелий, микроглия, нейроны, олигодендроциты
Fr98D	губчатость, глиоз (Мзж, БВ, СВ)	микроглия, нейроны (?)
MoMuLV-tsl	губчатость, глиоз (СМ, СтМ, Тал, СВ,БВ)	эндотелий, астроциты, макрофаги
PCV-211	губчатость (Пол, СМ, СтМ, Мзж, БВ)	эндотелий
TR1.3	кровоизлияние (Мзж)	эндотелий
LP-BM5	глиоз (Пол, Мзж, БВ)	астроциты, микроглия, сосудистое сплетение
WB91-GV	глиоз	олигодендроциты, астроциты
HTLV-I/II	демилиенизация, глиоз, лимфоцитарнаяинфильтрация (СМ)	лимфоциты, астроциты
Лентивирусы	вирус иммуно- дефицита человека	глиоз, микроглиальные узелки, многоядерные гигантские клетки, диффузноепобледнение миелина(СМ, Пол, Мзж, БВ, СВ, ПН)	макрофаги, микроглия, астроциты
вирус visna-maedi	глиоз, периваскулярное воспаление, демиелинизация (БВ)	макрофаги, микроглия, астроциты
вирус иммуно- дефицита кошек	периваскулярное воспаление, глиоз, микроглиальные узелки (БВ, СВ, Мзж, СМ, ПН)	макрофаги, микроглия
вирус карпального артрита/энцефалита	глиоз, демиелинизация (БВ)	макрофаги и микроглия
вирус инфекционной анемии лошадей	эпендимит, периваскулрное воспаление (Мзж)	клетки периваскулярных зон и мозговых оболочек
вирус иммуноде- фицита коров	периваскулярное воспаление (БВ)	глиальные клетки
вирус иммуноде- фицита обезьян	периваскулярное воспаление, глиоз, многоядерные гигантские клетки (БВ, Мзж, СВ, СМ)	макрофаги, микроглия, астроциты, эндотелий

а) Нейроструктурные изменения даны на основании гистологических заключений. Губчатые изменения и глиоз могут сопровождаться повреждением нервной системы и потерей ее структур, что может быть не заметным при гистопатологиче-ском исследовании.
Сокращения:
СтМ - ствол головного мозга; Мзж - мозжечок; Пол. - большие полушария; БВ - белое вещество; СВ - серое вещество; ПН - периферическая нейропатия; СМ - спинной мозг; Тал - таламус; БВ - белое вещество.

Вирусы MuLV
Вирусы MuLV образуют самую большую группу нейротропных ретровирусов. У пораженных грызунов развиваются разнообразные нарушения движений, - чаще всего отмечаются: тремор, паралич задних лап и отсутствие координации [5]. Некоторые штаммы MuLV, попадая в головной мозг, первично инфицируют глиальные клетки, такие, как микроглия, астроциты и олигодендроциты, хотя несколько MuLV инфицируют нейроны. Было выделено несколько рецепторов к MuLV на поверхности клеток [3], в том числе - переносчик катионных аминокислот, тСАТ-1 [6], но до сих пор не известие функционирует ли эта молекула как рецептор цен тральной нервной системы. Считается, что в естест венных условиях MuLV проникают в головно] мозг либо с помощью ими инфицированных лейко цитов, которые перемещаются по нервной системе либо путем инфицирования эндотелиальных кле ток головного мозга. Патологические изменения в нервной системе, вызываемые MuLV, также зависят от конкретного штамма, хотя чаще всего ветречаются "губчатые" изменения или потеря паренхимы ЦНС во всех секторах спинного мозга и ствола.
Следует отметить, что один вид MuLV вызывает геморрагические изменения, подобные инсульту, что отражает его селективный тропизм к эндотелиаль-ным клеткам (таблица 1).

Нейропатологические механизмы развития MuLV-инфекции являются примером взаимодействия разных последовательностей в геноме ретровируса, обычно расположенных в генах env или gag, и параллельно действует патологическая реакция организма-хозяина, определяемая генотипом мыши. Например, у штамма Fr-98 MuLV два отдельных участка гена env регулируют реализацию нейровирулентности в особых мышиных линиях [7], при этом нейровирулентность проявляется в разных нейроповеденческих нарушениях, приводящих к смерти. В отличие от этого штамма, его штамм-предшественник, хотя и имеет похожий клеточный тропизм (микроглия), но авирулентен в отношении нервной системы. У некоторых разновидностей MuLV нейровирулентности способствуют изменения во внутриклеточном цикле и в экспрессии белков MuLV, кодируемых геном env, а также изменения уровня вирусной репликации в головном мозге [7]. Патологические реакции хозяина, инициируемые инфекцией MuLV, остаются плохо изученными, но обнаруживалась корреляция между нейро-вирулентностью и повышенным про-воспалитель-ным образованием цитокинов в гиальных клетках [9]. К другим патологическим реакциям хозяина, индуцируемым инфекцией MuLV, относятся изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера и повышение внеклеточной концентрации глутамата, что ведет к смерти нейрона посредством механизма внешней цитотоксичности [10].

Проведено картирование некоторых участков генов хозяина, ответственных за резистентность к неврологическому заболеванию, индуцируемому MuLV. К этим участкам относятся FV-1, FV-4 и Akvr-1, кодирующие эндогенные ретровирусные гены env и gag, которые мешают проявлениям нейровирулентности, так как связываются с предполагаемым рецептором к вирусу, или, может быть, блокируют этап после входа [5]. Кроме того, нейровирулентность, вызванная несколькими разновидностями MuLV, зависит от возраста хозяина, причем новорожденные имеют повышенную подверженность, ввиду слабости иммунной защиты.

Вирусы HTVL
HTVL-1 и HTVL-2 - это ретровирусы, которые вызывают неврологические нарушения или неопла-зию у человека, впрочем, одновременно эти два вида нарушений встречаются редко [11]. У небольшой (

Полный текст:

Введение

История изучения нейротоксичности лекарственных средств (ЛС) началась в ранние 90-е годы XX века, когда Turner описал побочный эффект бромидов в виде седации, снижения когнитивности и аффективных проявлений.

С тех пор внимание к этой проблеме только усилилось, во-первых, ввиду её важности, а, во-вторых, в связи с колоссальным ростом лекарственного рынка и многочисленности лекарственных средств, у которых был отмечен нейротоксический эффект — антибиотики, глюкокортикостероиды, противовирусные средства, статины, антипсихотики, антиконвульсанты, анестетики [1—4].

Общей встречаемости нейротоксичности лекарств, вероятно, быть не может ввиду огромного разрыва между описанием отдельных случаев, например, от генерализованных судорог при передозировке лидокаина [5], до значительной частоты депрессивных расстройств (40%) и суицидальных мыслей (47%) у антиконвульсантов [6]. Мешает общей статистике и разнообразие проявлений нейротоксичности лекарственных средств: изменение вкуса, поражение зрительного нерва, делирий, психотические реакции и достаточно высокий уровень смертности (12—26%) от неврологических осложнений пациентов после трансплантации костного мозга, большая часть которых (64,7%) вызвана кровоизлияниями или ишемией мозга [7, 8].

Предрасполагающие факторы

Прежде всего это способность лекарственных средств проникать и накапливаться в ЦНС, определяемое состоянием гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), в частности, экспрессией (генетическим полиморфизмом) транспортёра органических анионов (ОАТ 1,3 и 1А2); липофильностью препарата (соотношением концентрации СМЖ:плазма) и эффективностью работы эвакуаторных систем ЦНС. Последних несколько: Р-гликопротеин; белок, определяющий резистентность к раку груди (BCRP) и протеин-2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP-2).

Усиливает вероятность нейротоксичности лекарственных средств почечная и (или) печёночная недостаточность с нарушением элиминации, отягощённый анамнез по нейропсихическим заболеваниям и фоновые структурные аномалии головного мозга. При этом особо отмечается склероз гиппокампа. Кроме того, поскольку влияние лекарственных средств на мозг может начаться ещё антенатально и продолжиться в период кормления грудью, то будут иметь значение такие фармакокинетические характеристики лекарственных препаратов, как их способность пересекать плаценту, а в последующем накапливаться в грудном молоке.

Но, главным предрасполагающим фактором нейротоксичности лекарственных средств у детей является их незрелый, но интенсивно развивающийся мозг, с наиболее ранимым периодом — от 6 мес гестации до первых нескольких лет постнатальной жизни [9].

Рассмотрим, прежде всего, нейротоксические последствия применения тех лекарственных средств, которые и предназначены для воздействия на ЦНС — антиконвульсанты и анестетики.

Антиконвульсанты (АК)

Несмотря на длительную историю применения фенобарбитала (>100 лет), фенитоина (>75 лет) и газовых анестетиков — галотан, изофлюран (>50 лет), их влияние на развитие мозга всё ещё плохо изучено. По этой причине применение этих и других нейроактивных лекарственных веществ во время беременности и в младенчестве является одной из острых проблем неонатологии, неврологии и клинической фармакологии [10].

Это особенно актуально с учётом роста за последние 10 лет числа беременных женщин, больных эпилепсией, и увеличения количества АК. Только в США ежегодно рожают детей более 30 000 больных эпилепсией женщин. При этом надо учесть и то, что АК применяются у беременных для лечения не только эпилепсии, но и других заболеваний — нейропатической боли, мигрени, биполярных психических расстройств [11].

Все АК тератогенны в той или иной степени. Однако их тератогенность связывается, прежде всего, с большими (старыми) препаратами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и, особенно, вальпроаты), значительно сокращаясь или вовсе убывая у более новых АК — леветирацетам, ламотриджин, топирамат [12].

В целом частота пороков развития (включая ЦНС) у детей, рождённых от матерей, принимавших АК, составляет примерно 4—6% против 2—4% у не принимавших эти препараты.

Риск тератогенности АК (категория D по классификации FDA), помимо упомянутых в начале статьи факторов, во многом определяется особенностями фармакокинетики лекарственных средств у беременной и плода. И здесь надо выделить фетонегативные и фетопротективные факторы (табл. 1).

В условиях приёма беременной лекарственных средств плацента является элиминирующим органом, а плод становится невольным восприемником, объектом лечения, но его развивающийся мозг мало приспособлен для противодействия лекарственным препаратам.

Но существуют у беременной и внутриутробного ребёнка также контрнегативные, фетопротективные механизмы по отношению к принимаемым лекарственным средствам и их немало.

Допустимо, что названные фетопротективные механизмы и умелые действия врача в состоянии в большинстве случаев предотвратить или ослабить тератогенное действие АК. Предполагается также существование генотипа, особо чувствительного к тератогенному влиянию АК [15]. Так, по данным [11], только 6% беременных женщин с эпилепсией, лечившихся несколькими АК, рожают детей с большими пороками (включая микроцефалию и дефект нервной трубки) и 3,7% женщин, получавших монотерапию. Помимо оказания тератогенного эффекта у фенобарбитала, были описаны также отдельные случаи абстинентного синдрома у новорождённых. Неонатальный синдром отмены, кроме того, встречался у новорождённых, чьи матери во время беременности принимали антидепрессанты циталопрам или флуоксетин — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Однако не все изменения очевидны при рождении и в этом смысле представляет интерес катамнез детей в возрасте 3 и 4,5 лет, подвергшихся внутриутробно воздействию АК и не имевших при рождении больших пороков. И тут мнения, как это часто бывает, разделились.

По данным, приводимым Gedzelman E. [15], монотерапия фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, ламотриджином, леветирацетамом не влекла за собой существенных изменений IQ. Более низкие показатели IQ (в том числе снижение оперативной памяти) были выявлены у вальпроатов и имели дозозависимый характер. Эти дети нуждались в дополнительном обучении.

Однако в цитируемых Nie Q. [11] результатах отсроченных исследований говорится о том, что все АК (кроме карбамазепина) влияют на интеллектуальные способности детей, а Turski C. [16] не делает исключения и для карбамазепина.

Понятным образом когнитивные способности (поведенческий тератогенез) выглядели хуже у детей после политерапии АК беременных.

Ведущая гипотеза объясняет эти нарушения возникающим под влиянием АК апоптоза нейронов и дисфункцией выживших нейроклеток [15]. Подтверждение этой гипотезе было найдено при проведении МРТ головного мозга у молодых взрослых, подвергшихся пренатально воздействию АК. Были выявлены минимальные морфологические изменения в сером веществе (в сравнении с контрольной группой здоровых того же возраста) в базальных ганглиях и гипоталамусе [16].

Представляет интерес и такой отсроченный эффект АК (фенитоина), также связанный с нервной системой (на этот раз периферической), как развитие нейробластомы у детей с признаками гидантоинового синдрома [17].

Лактация и АК, психотропные препараты (антидепрессанты, антипсихотики). Практически все АК в той или иной степени проникают в грудное молоко, если кормящая мать постоянно их принимает. Однако выраженная нейротоксичность связывается только с барбитуратами и проявляется седативным эффектом: повышенная сонливость, вялое сосание, мышечная гипотония, плохая прибавка в массе тела. Рекомендуемый в таких случаях отказ от грудного вскармливания может сопровождаться развитием у ребёнка абстинентного синдрома: резкая возбудимость, бессонница, тремор, постоянный крик [12].

Антидепрессанты

1. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Препаратом первого выбора рекомендуют пароксетин или сертралин, создающий низкие концентрации в грудном молоке и сыворотке ребёнка и ассоциирующиеся с минимальным количеством побочных эффектов — повышенная раздражительность, беспокойство, нарушение сна. Флуоксетин не рассматривается в качестве препарата выбора при лактации из-за длительного периода полувыведения (особенно активного метаболита) и способности накапливаться в крови новорождённого с угрозой развития тяжёлых неврологических осложнений (кома у ребенка, мать которого принимала препарат во время беременности и в период кормления грудью).

2. Трициклические антидепрессанты (ТЦА). В группе ТЦА наиболее изученными и безопасными препаратами считаются нортриптилин и имипрамин, создающие ничтожные концентрации в крови грудного ребёнка. Кормящей грудью женщине не рекомендуется принимать доксепин из-за наличия у него метаболита длительного действия и способного вызвать у ребёнка выраженный седативный эффект и угнетение дыхания.

Антипсихотики

1) Препараты I поколения (например, хлорпромазин и флуфеназин) способны к кумуляции с оказанием седативного эффекта у грудного ребёнка. А вот галоперидол относится к числу достаточно безопасных, хотя и отмечается в отдельных случаях замедление темпов психомоторного развития.

2) Атипичные антипсихотики. Рисперидон (из-за повышенного риска экстрапирамидных расстройств), а клозапин (из-за способности накапливаться в грудном молоке при длительном приёме и вызывать повышенную сонливость, отставание в речевом развитии и даже судороги) не рекомендуется женщинам в период кормления грудью.

Сведения об оланзапине противоречивы, хотя считается, что риск от его применения в период лактации может превышать пользу.

Достаточно безопасным считается кветиапин (в монотерапии), создающий низкие концентрации в молоке и соответственно в крови ребёнка, что и обуславливает его хорошую переносимость [13].

Анестетики

Вместе с тем однократное и непродолжительное (менее часа) воздействие как в/в, так и ингаляционных анестетиков, скорее всего, не способны вызвать серьёзных нейротоксических последствий.

Однако FDA предупреждает, что седация или общее обезболивание, длящееся более 3 ч или осуществляемое многократно в критический период развития мозга (последний триместр беременности и первые три года постнатального периода) ассоциировано в последующем с нарушением когнитивных функций (долговременная память, обучаемость) у ребёнка, что обусловлено гибелью нейроклеток [18].

Поскольку нейрогенез в отдельных областях моз- га продолжается всю жизнь, то с окончанием критического периода в развитии мозга не заканчивается негативное влияние на него лекарственных средств. Так, по данным [19], клиническая картина злоупотребления психоактивными веществами у детей школьного возраста в 76,2% случаев характеризуется снижением интеллектуально-мнестических функций. Более широким спектром нейропсихических нарушений обладают антиконвульсанты и здесь выделяется фенобарбитал. Подавляя эпилептиформную активность, АК воздействуют также на области мозга, вовлечённые в процессы памяти, обучения и регуляции эмоциональных реакций через ГАМК, — серотонин, — и антиглютаматергические механизмы [12].

К сожалению, нейротоксичность не ограничивается приёмом только нейроактивных препаратов. Лекарств, чьими побочными эффектами является поражение (той или иной степени и вида) центральной или периферической нервной системы, достаточно длинный список.

Остановимся на некоторых группах из этого списка более подробно. По данным итальянских авторов [20], большинство нежелательных реакций (в том числе нейротоксических) развивалось при применении антибиотиков. Возможно это — не случайно, ведь многие из них, например, β-лактамы и фторхинолоны используются для лечения менингита, а значит должны хорошо проникать через ГЭБ и накапливаться в СМЖ и мозге.

β-лактамы

Нейротоксичность, ассоциированная с этой группой антибиотиков, разнообразна: энцефалопатия, нарушение ментального статуса, миоклонус, судороги, порхающий тремор, неконвульсивный статус эпилептикус.

• Концентрационно-зависимый конкурентный антагонизм мозговой γ-аминобутировой кислоты (GABA) — главного ингибиторного нейротрансмиттера.
• Индукция высвобождения цитокинов, включая TNF-α, который может оказывать прямую церебральную токсичность.
• Увеличение глютаматергической активности.

• большие дозы;
• почечная недостаточность с увеличением соотношения концентрации СМЖ/кровь до 34— 45% при обычных 10%;
• фоновые аномалии ЦНС [21, 22].

Фторхинолоны

Спектр нейропсихических нарушений при применении этой группы антибиотиков также достаточно широк: транзиторные психозы, инсомния, тревожность, депрессия, головная боль, очень редко (0,9—2%) встречаются судорожные реакции, главным образом у лиц с судорожной готовностью или как следствие неблагоприятного взаимодействия с другими лекарственными средствами (эуфиллин, имипенем, метронидазол).

Механизм этих осложнений видится в противодействии фторхинолонов связыванию γ-аминомасляной кислоты со своим рецептором.

Отмечается, что способность фторхинолонов проникать в ЦНС не всегда коррелирует с потенциальной эпилептогенностью. Так, например, офлоксацин, чья концентрация в СМЖ составляет 50% от сывороточной, менее нейротоксичен, чем ципрофлоксацин, у которого этот показатель вполовину меньше [23—25].

И последнее. Уже говорилось выше о значении генетических факторов, возраста и дозы лекарственных средств в возникновении нейротоксичности. Несколько примеров-напоминаний о препаратах из других терапевтических групп.

Нафазолин (Нафтизин) — средство для лечения ринита — противопоказан детям до 1 года в концентрации 0,05% и до 18 лет в концентрации 0,1%. Вследствие резорбции из носовой полости (из-за ошибочного применения у детей первого года жизни) оказывает выраженный нейротоксический эффект — тяжёлое угнетение ЦНС (собственные неопубликованные данные).

Пропофол — наркозное неингаляционное средство для поддержания анестезии и обеспечения седации у больных, находящихся на ИВЛ. Вследствие быстрого (через 30—60 с) наступления эффекта и поддержания седации в течение всего периода инфузии считается идеальным средством в анестезиологии. Однако превышение дозы выше 4 мг/кг/ч и длительности инфузии более 48 ч сопровождается рабдомиолизом, почечной недостаточностью и утратой сознания вплоть до глубокой комы [26].

Винкристин — противоопухолевый препарат растительного происхождения. К особенностям его фармакокинетики относится активная биотрансформация в печени с участием ферментов системы цитохрома Р450 — CYP3А4 и CYP3А5. У кавказских народов наблюдается высокая частота (80%) полиморфизма CYP3А5 с резким снижением метаболизма винкристина в случае его применения и развитием висцеральной нейропатии — паралитической кишечной непроходимости [27].

Таким образом, нейротоксичность нередкое явление при применении лекарственных средств многих терапевтических классов, варьируя от ототоксичности, висцеральной нейропатии и нейромышечной блокады до нарушения сознания, неспецифической энцефалопатии, судорог и неконвульсивного эпилептического статуса.

Популяционный риск нейротоксичности, ассоциированной с различными классами лекарственных средств, включает полярные возрастные группы, тяжесть заболевания, этногенетические особенности, печеночную или почечную недостаточность, фоновые нейропсихические заболевания.

Учёт этих обстоятельств поможет хотя бы в ряде случаев избежать или смягчить возникновение такого нередко тяжёлого побочного эффекта лекарственных средств, как нейротоксичность.