ИНФЕКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

КЛАССИФИКАЦИЯ

Инфекции ЖКТ классифицируют в зависимости от их основной локализации, этиологии и клинической картины. Среди заболеваний бактериальной этиологии выделяют инфекции ороцервикальной области (в данной главе не рассматриваются), инфекции желудка (гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), инфекции кишечника - острая диарея (энтерит и энтероколит).

ИНФЕКЦИИ ЖЕЛУДКА

Этиология и патогенез

Основным возбудителем инфекций желудка является H.pylori, в незначительной части случаев этиологическим агентом может быть H.heilmannii. H.pylori колонизует слизистую оболочку желудка у значительной части взрослого населения. По окончательно не установленным причинам (повышенная вирулентность отдельных штаммов микроорганизма, сниженная резистентность организма хозяина, внешние условия) у части инфицированных людей развивается клинически выраженная картина. Ее основными проявлениями являются:

• хронический гастрит (пангастрит или антральный);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• аденокарцинома желудка;
• лимфома желудка.

Ключевым моментом в патогенезе язвы двенадцатиперстной кишки является развитие антрального гастрита, приводящего к снижению секреции соматостатина - фактора, ингибирующего продукцию гастрина. Гиперпродукция гастрина обусловливает высокий уровень кислотообразования. Попадающая в двенадцатиперстную кишку кислота вызывает метаплазию кишечного эпителия и, в конечном счете, формирование язвенной болезни. Формированию язвенной болезни желудка обычно предшествует развитие пангастрита.

Выбор антимикробных препаратов

К настоящему времени убедительно показано, что эрадикация H.pylori из слизистой оболочки желудка не только приводит к ускорению заживления язвы, но и предотвращает ее рецидив. Проведение антимикробной терапии, направленной на эрадикацию возбудителя, показано при наличии следующих патологических состояний:

• язвенная болезнь желудка;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки;
• лимфомы желудка.

При функциональных расстройствах (неязвенная диспепсия), рефлюкс-эзофагите эффективность антибактериальной терапии однозначно не подтверждена.

Несмотря на чувствительность H.pylori in vitro ко многим АМП в клинике при проведении монотерапии всеми известными препаратами удается получить лишь невысокий процент эрадикации возбудителя, что вызвало необходимость разработки схем комбинированной терапии. Применявшиеся ранее комбинации из двух АМП ("двойная" терапия) оказались недостаточно эффективными.

Согласно современным рекомендациям (Мааст-рихт2). различают терапию первой и второй линии.

В терапию первой линии входят три компонента:

*Омепразол, эзомепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол

В случае неуспеха терапии первой линии, назначают терапию второй линии, в которую входят четыре компонента:

Дозы препаратов при проведении эрадикационной терапии представлены в табл. 1. Длительность лечения составляет как минимум 7 дней.

Таблица 1. Схемы антибактериальной терапии для эрадикации H.pylori

Препарат	Дозы	Длительность лечения
Амоксициллин	1,0 г каждые 12 ч	Не менее 7 сут
Метронидазол*	0,5 г каждые 8-12 ч
Тетрациклин	0,5 г каждые 6 ч
Висмута субцитрат (или субсалицилат)	0,12 г каждые 6 ч
Кларитромицин	0,5 г каждые 12 ч

*Возможно применение тинидазола

Судить о преимуществах каждой из этих схем не представляется возможным, поскольку сравнительные исследования их эффективности не проводились.

Схемы тройной терапии наиболее удобны для пациентов, так как при их применении отмечается наименьшая частота НР. ИПП не только обеспечивают эффективное уменьшение кислотообразования, но и проявляют синергизм с АМП.

"Квадротерапия" является высокоэффективной, но более дорогостоящей, и ее применение сопряжено с более высокой частотой НР по сравнению с "тройной".

Эффективность терапии необходимо оценивать клинически. При полном исчезновении симптоматики дополнительные методы исследования не показаны. При сохранении клинической картины необходимо использовать неинвазивные (дыхательный тест с мочевиной, серология) или инвазивные (уреазный тест, гистологическое исследование, выделение культуры возбудителя) методы контроля эффективности лечения.

Основными причинами неэффективности эрадикационной терапии являются недостаточная исполнительность (комплаентность) пациентов и формирование у H.pylori приобретенной устойчивости к АМП. Наиболее широко распространена устойчивость к метронидазолу, резистентность к кларитромицину отмечается реже. Устойчивость к амоксициллину практически отсутствует.

Эмпирическую терапию инфекций H.pylori необходимо планировать, учитывая локальные данные о частоте распространения устойчивости. Резистентность к кларитромицину связана с высокой частотой неудач, меньшее значение имеет резистентность к метронидазолу.

Режим терапии после неэффективности первого и второго курсов лечения целесообразно выбирать на основе данных о чувствительности возбудителя у конкретного пациента.

К сожалению, данные о частоте распространения устойчивости среди H.pylori на территории России крайне ограничены, что не позволяет предложить обоснованные рекомендации. Исходя из самых общих соображений, в качестве схемы первого ряда можно рекомендовать комбинацию ИПП, амоксициллина и кларитромицина. Для повторного курса можно назначать "квадротерапию".

ОСТРАЯ ДИАРЕЯ

Этиология и патогенез

Известны следующие физиологические механизмы развития диареи:

• увеличение секреции электролитов эпителием кишечника, вызывающее массивную потерю жидкости;
• понижение абсорбции из просвета кишечника электролитов и питательных веществ, развивающееся вследствие повреждения щеточной каемки эпителия толстого или тонкого кишечника;
• повышение осмолярности кишечного содержимого вследствие дефицита сахаролитических ферментов и непереносимости лактозы;
• нарушение двигательной активности кишечника.

В основе двух первых механизмов диареи лежит инфекция. Этиологическими агентами диареи могут быть бактерии, вирусы и простейшие. Этиология, патогенез и клинико-лабораторная картина диареи в значительной степени связаны между собой, что позволяет со значительной долей вероятности обосновывать эмпирическую терапию до выявления этиологии микробиологическими методами. На основании клинико-лабораторных данных выделяют несколько форм инфекций кишечника (табл. 2).

Таблица 2. Клинико-лабораторные характеристики и этиология инфекций кишечника

Клинико-лабораторные характеристики	Этиология
"Водянистая диарея" Обильный жидкий стул умеренной частоты

Признаки воспаления в фекалиях (лейкоциты) отсутствуют Бактерии V.Cholerae
Энтеротоксигенные E.coli
Энтеропатогенные E.coli
Salmonella spp.
C.perfringens
B. cereus
S.aureus Вирусы Rotavirus Простейшие G.lamblia
C.parvum "Кровянистая" диарея (дизентериеподобный синдром)
Частый скудный стул, болезненная дефекация,тенезмы

В фекалиях примеси крови, слизи, лейкоциты Бактерии Shigella spp.
Энтероинвазивные E.coli
Энтерогеморрагические E.coli
V.Parahaemolyticus
S.enteritidis
Aeromonas spp.
Plesiomonas spp.
Y.enterocolitica
Campylobacter spp.
C. difficile Простейшие E.histolytica Брюшной тиф и инфекции с преобладанием общей симптоматики
Диарея различной степени тяжести

Признаки генерализованной инфекции

Возможны внекишечные очаги (менингит, пневмония и эмпиема плевры, эндокардит и перикардит, артрит, абсцессы печени, селезенки, мягких тканей, пиелонефриты) Бактерии S.typhi
S.paratyphi A, B, C
Y.enterocolitica
Y.pseudotuberculosis
C.jejuni

Непосредственной причиной диареи, вызываемой V.cholerae, энтеротоксигенными и энтеропатогенными E.coli, а также некоторыми сальмонеллами является продукция микроорганизмами энтеротоксинов, вызывающих выход электролитов и жидкости в просвет кишечника. Перечисленные микроорганизмы способны к адгезии к кишечному эпителию, пролиферации и токсинообразованию в кишечнике, однако для них нехарактерны инвазия и цитотоксические эффекты в отношении кишечного эпителия.

B.cereus, C.perfringens и S.aureus вызывают диарею в результате продукции различных по свойствам токсинов. Токсинообразование происходит в ходе пролиферации микроорганизмов в контаминированных пищевых продуктах, в то время как пролиферация микроорганизмов в кишечнике не имеет существенного значения.

Вирусы и G.lamblia поражают проксимальные отделы тонкого кишечника, не вызывая выраженного местного воспаления.

"Кровянистая" диарея (дизентериеподобный синдром).

Возбудителями диареи, сопровождающейся поражением слизистой оболочки толстого и дистального отдела тонкого кишечника, являются Shigella spp. энтероинвазивные E.coli, V.parahaemolyticus и некоторые сальмонеллы (чаще S.enteritidis). Причиной развития патологических изменений в кишечнике является продукция цитотоксического токсина Шига и сходных токсинов, а также способность микроорганизмов к инвазии в клетки эпителия.

Отдельного упоминания заслуживают штаммы энтерогеморрагической E.coli (серотип О157:Н7, реже других серотипов), продуцирующие токсин, сходный с токсином Шига, и вызывающие, кроме геморрагического колита, гемолитико-уремический синдром.

Поражения кишечника, вызываемые Y.enterocolitica и C.jejuni, связаны, в основном, с инвазивными свойствами этих микроорганизмов.

C.difficile вызывает заболевания различной степени тяжести от сравнительно легких антибиотик-ассоциированных диарей до угрожающего жизни псевдомембранозного колита. Псевдомембранозный колит вызывают штаммы микроорганизма, продуцирующие цитотоксины.

Из простейших наиболее частым возбудителем диареи с выраженными признаками воспаления вызывает E.histolytica (амебная дизентерия).

Системные проявления кишечных инфекций. Кишечные патогены, основным фактором вирулентности которых является инвазивность, способны проникать в лимфоидную ткань кишечника и пролиферировать в этих локусах. В ряде случаев наблюдается выход микроорганизмов за пределы лимфоидной ткани и развитие бактериемии с соответствующей клинической картиной. В качестве редких осложнений возможно формирование внекишечных очагов инфекции различной локализации.

В наибольшей степени способность к генерализации свойственна сальмонеллам тифопаратифозной группы.

Под "диареей путешественников" понимают три и более случая неоформленного стула в сутки при перемене места постоянного жительства. Возбудителями "диареи путешественников" могут быть все известные кишечные патогены в зависимости от их превалирования в отдельных географических регионах. Так, например, у людей, побывавших в России, часто описывают легкую водянистую диарею, вызываемую C.parvum.

Выбор антимикробных препаратов

Целесообразность проведения антимикробной терапии и ее характер полностью зависят от этиологии диареи и, соответственно, от особенностей диарейного синдрома. Первичный осмотр пациента и визуальное исследование фекалий (оценка наличия крови и слизи) позволяют со значительной долей вероятности судить о возможной этиологии диареи до получения результатов бактериологического исследования. Важную дополнительную информацию может представить простая микроскопия фекалий, окрашенных метиленовым синим (увеличение x 400), позволяющая оценить присутствие лейкоцитов.

При "водянистой" диарее, вызванной бактериями, продуцирующими энтеротоксины, а также вирусами и простейшими, антибактериальная терапия не показана. В этом случае основу лечения составляет патогенетическая терапия, направленная на поддержание водно-электролитного баланса (пероральная или парентеральная регидратация). АМП показаны лишь при холере с целью сокращения периода бактериовыделения и предотвращения распространения возбудителя в окружающей среде.

Диарея с выраженными признаками воспаления (присутствие крови, гноя, слизи и лейкоцитов в фекалиях), сопровождающаяся лихорадкой, скорее всего, вызвана патогенами (табл. 2), в отношении которых назначение этиотропных препаратов может обеспечить клинический и бактериологический эффект. Активностью in vitro и подтвержденной клинической эффективностью при дизентериеподобном синдроме обладают: фторхинолоны; ко-тримоксазол; ампициллин; тетрациклины; налидиксовая кислота.

Однако на территории России среди основных возбудителей острой диари, прежде всего Shigella spp., Salmonella spp., энтероинвазивных E.coli, наблюдается высокая частота распространения приобретенной резистентности к ко-тримоксазолу, ампициллину и тетрациклинам. Необходимо также иметь в виду, что сальмонеллы могут вызывать как "водянистую" диарею, так и диарею с выраженными признаками воспаления, а также генерализованные процессы. Препараты выбора для лечения диареи известной этиологии приведены в табл. 3.

Таблица 3. Препараты выбора для лечения диареи известной этиологии

Возбудитель	Взрослые
Shigella spp., Этероинвазивные E.coli Aeromonas spp. Plesiomonas spp.	Фторхинолоны Норфлоксацин по 0,4 г каждые 12 ч в течение 3-5 дней Ципрофлоксацин по 0,5 г каждые 12 ч в течение 3-5 дней Офлоксацин по 0,2 г каждые 12 ч в течение 3-5 дней Ко-тримоксазол по 0,96 г каждые 12 ч
Salmonella spp.	При легких формах "водянистой" диареи антибиотики не показаны. При тяжелых формах и у пациентов с сопутствующими заболеваниями - фторхинолоны (внутрь или парентерально). Норфлоксацин по 0,4 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней. Ципрофлоксацин по 0,5 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней. Офлоксацин по 0,2 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней Цефтриаксон по 1,0-2,0 г каждые 24 ч в течение 5-7 дней.
S.typhi S.paratyphi A, B, C	Ципрофлоксацин по 0,5 г каждые 12 ч в течение 10 дней. Цефтриаксон по 2,0 г каждые 24 ч в течение 10 дней.
Campylobacter spp.*	Эритромицин по 0,5 г каждые 6 ч в течение 5 дней. Фторхинолоны Норфлоксацин по 0,4 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней Ципрофлоксацин по 0,5 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней Офлоксацин по 0,2 г каждые 12 ч в течение 5-7 дней
V.cholerae	Ципрофлоксацин 1,0 г однократно Норфлоксацин по 0,4 г каждые 12 ч в течение 3 дней Доксициклин внутрь 0,3 г однократно
V.parahaemolyticus	Эффективность антибиотиков не доказана, возможно применение тетрациклинов, фторхинолонов
E.coli O157:H7	Целесообразность антибактериальной терапии не подтверждена, возможно ухудшение состояния
Y.enterocolitica	Ко-тримоксазол по 0,96 г каждые 12 ч Фторхинолоны Норфлоксацин по 0,4 г каждые 12 ч в течение 5 дней Ципрофлоксацин по 0,5 г каждые 12 ч в течение 5 дней Офлоксацин по 0,2 г каждые 12 ч в течение 5 дней Цефтриаксон по 1,0-2,0 г каждые 24 ч в течение 5 дней
E.histolytica	Метронидазол по 30 мг/кг/сут в 3 приема в течение 8-10 дней
G.lamblia	Метронидазол по 0,25 мг каждые 8 ч в течение 7 дней.

*В регионах с высокой частотой распространения инфекций, вызываемых Campylobacter spp., рекомендуется комбинированная эмпирическая терапия ко-тримоксазолом и эритромицином (по 40 мг/кг/сут каждые 6 ч в течение 5 дней).

Основываясь на данных об эффективности АМП при острой диареи, вызванной различными возбудителями, можно обосновать показания и схемы проведения эмпирической терапии. У взрослых средствами выбора являются фторхинолоны, у детей, несмотря на распространение устойчивости, целесообразно применять ко-тримоксазол. Показания к проведению эмпирической терапии острой диареи и схемы назначения АМП суммированы в табл. 4.

К омбинированная трехкомпонентная терапия эффективнее, двухкомпонентной, при инфекции Helicobacter pylori

Translated, with permission of the American College of Physicians, from “Triple therapy eradicated H. pylori infection better than dual therapy.” ACP J Club 1996 May-June; 124: 65. Abstract of: Thijs J.C., van Zwet A.A., Moolenaar W., Wolfhagen M.J., ten Bokkel Huinink J. Triple therapy vs. amoxicillin plus omeprazole for treatment of Helicobacter pylori infection: a multi-center, prospective, randomized, controlled study of efficacy and side effects. Am J Gastroenterol 1996;91:93—7 and from the accompanying Commentary by Ph. S. Schoenfeld and J.A. Butler.

Сравнить эффективность и безопасность трехкомпонентной терапии антимикробными средствами и двухкомпонентной терапии (омепразол и амоксициллин) при инфекции Hеliсobacter pylori.

Рандомизированное контролируемое исследование; длительность наблюдения 6 нед.

Больница в Нидерландах.

118 больных (средний возраст 53 года, 64% мужчины) с язвенной болезнью или неязвенной диспепсией и подтвержденной при эндоскопической биопсии инфекцией H. pylori. Критерии исключения: перенесенное хирургическое вмешательство на желудке; злокачественное новообразование желудка; тяжелое заболевание; беременность; аллергия к исследуемым лекарственным средствам. До конца исследования наблюдалось 96% больных.

55 больным назначалась трехкомпонентная терапия: препарат коллоидного висмута, 120 мг 4 раза в сутки; метронидазол по 250 мг 4 раза в сутки; тетрациклин, по 250 мг 4 раза в сутки. 63 больным назначалась двухкомпонентная терапия: омепразол по 40 мг 2 раза в сутки; амоксициллин по 1000 мг 2 раза в сутки. Продолжительность обоих видов лечения составила 14 дней. Соблюдение предписанных схем контролировалось на основании опросов больных.

Излечение инфекции H. pylori, подтвержденное результатами биопсии или теста на присутствие мочевины в выдыхаемом воздухе; побочные реакции.

При анализе данных исходили из допущения, что все больные получили предписанную терапию. Частота излечения инфекции H. pylori после трехкомпонентной терапии была выше, чем после двухкомпонентной (95% и 70% соотв., р 95% случаев.

*Расчеты сделаны по материалам статьи.

Трехкомпонентная терапия коллоидным висмутом, тетрациклином и метронидазолом эффективнее, чем двухкомпонентная терапия омепразолом и амоксициллином при лечении инфекции Helicobacter pylori, однако вызывает больше побочных реакций.

Источник финансирования: не указан.

Адрес для корреспонденции: J.C.Thijs, Dep. Intern. Med., 7909 AA Hoogeveen, The Netherlands. FAX 31-528-286-299.

Поток данных об инфекции H. pylori в такой же мере осложняет проблему, как и облегчает ее понимание. Несмотря на отсутствие однозначного “правильного ответа” на вопрос о методах борьбы с этой инфекцией, некоторые схемы терапии обеспечивают устойчивое излечение у ?90% больных. Выбор антимикробной терапии в каждом конкретном случае определяется соотношением ее стоимости, характером побочных реакций и степенью уверенности в соблюдении больными назначенной схемы лечения.
В хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях J.C. Thijs et al. и W.A. de Boer et al. проводилось сравнение двух- трех и четырехкомпонентной терапии антимикробными средствами. В обоих исследованиях частота излечения инфекции H. pylori при двухкомпонентной терапии не превышала 80%, тогда как при трех- и четырехкомпонентной терапии она была более значительной (?90%). Хотя в литературе преобладают сообщения [1, 2] о низкой эффективности двухкомпонентной терапии (50—70%), она по-прежнему популярна благодаря небольшой частоте побочных реакций и более простой схеме приема лекарств (2 раза в сутки). Суть нашего комментария сводится к тому, что стандартная двухкомпонентная терапия амоксициллином и омепразолом не может быть рекомендована из-за слишком низкой частоты излечения инфекции H. pylori [1].
Оба исследования характеризуются удивительно точным соблюдением больными предписанной схемы лечения — условие, которого нелегко добиться в обычной практике. Нужно учитывать, что при использовании более коротких схем лечения возникает меньше побочных реакций и улучшается соблюдение предписанной схемы, поскольку больной принимает лекарство всего лишь 2 раза в сутки. В исследовании W.A. de Boer et al. продолжительность четырехкомпонентной терапии была сокращена до 7 дней без ущерба для ее эффективности, что можно признать разумным вариантом. Показано [2], что 7-дневная трехкомпонентная терапия (омепразол, 20 мг 2 раза в сутки; кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки; амоксициллин, 1 г 2 раза в сутки либо метронидазол, 500 мг 2 раза в сутки) обеспечивает излечение инфекции в 90% случаев при меньшем проявлении побочных реакций и более простой схеме лечения по сравнению со стандартной трехкомпонентной терапией. Однако испытания этих новых схем лечения ограничиваются преимущественно небольшими одноцентровыми рандомизированными контролируемыми исследованиями. Для подтверждения их результатов требуются более крупные многоцентровые исследования. Кроме того, стоимость лечения при новых схемах выше по сравнению со стандартной трехкомпонентной терапией антимикробными средствами, которая, по-видимому, остается наиболее приемлемой в лечебных учреждениях с ограничениями финансовых возможностей и объема помощи больным, разумеется, при условии строгого соблюдения больными схемы лечения.
Следует упомянуть еще несколько аспектов лечения инфекции H. pylori. Сейчас не рекомендуют [3] медикаментозное лечение обусловленных H. pylori гастритов и неязвенной диспепсии, хотя при дальнейших исследованиях может выявиться группа больных, которым такая терапия существенно помогает. При том, что эффективность подобных схем антимикробной терапии составляет 90%, лечение инфекции H. pylori рекомендуется только в случаях кровоточащих, перфорированных или длительно не заживающих язв [1, 3]. Двухкомпонентная терапия антимикробными средствами и омепразолом продолжительностью 7 дней, вероятно, столь же эффективна в лечении язвенной болезни, как и стандартная антацидная терапия. Пока не появились публикации о надежных результатах крупномасштабных испытаний, мы рекомендуем проводить стандартную терапию антацидами в течение 6 нед после завершения антимикробной терапии активной язвы.
Наконец, мы полагаем, что при наличии множества вариантов антимикробной терапии можно с помощью организационных мер улучшить соблюдение больными предписанной схемы лечения. Советуем после выбора схемы терапии составить подробную письменную инструкцию о том, как принимать назначенные лекарства, и воспользоваться услугами патронажной медицинской сестры, которая разъяснит смысл лечения и необходимость точного приема всех назначенных лекарств. Таким образом будут созданы условия, аналогичные тем, которые помогли J.C. Thijs et al. и W.A. de Boer et al. добиться столь высокой степени соблюдения их больными предписанных схем терапии.

Ph.S. Schoenfeld, J.A. Butler
National Naval Medical Center, Bethesda, Maryland, USA

1. Soll A.H. JAMA 1996;275:622—9.

2. Rauws E.A., van der Hulst R.W. Drugs 1995;50: 984—90.

3. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. NIH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Disease. JAMA 1994;272: 65—9.

Метронидазол (лат. metronidazole) — антибактериальный противопротозойный препарат.

• Кишечный амебиаз, трихомониаз, балантидиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз.
  
• Трихомонадные вагинит и уретрит.
• Инфекции костей и суставов, центральной нервной системы (включая менингит и абсцесс мозга), бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких, вызываемые Bacteroides spp.
• Инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза (эндометрит, эндомиометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища после хирургических операций), инфекции кожи и мягких тканей, вызываемые Bacteroides spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.
• Сепсис, вызываемый Bacteroides spp., Clostridium spp.
• Псевдомембранозный колит, вызванный приемом антибиотиков.
• Профилактика послеоперационных осложнений, в том числе при операциях на ободочной кишке, ректальной области, женских половых органах, удалении аппендикса.
• Лучевая терапия пациентов с опухолями — в качестве радиосенсибилизирующего средства, в случаях, если резистентность опухоли обусловлена гипоксией в опухолевых клетках.
  
• Для интравагинального применения: урогенитальный трихомониаз (включая уретрит и вагинит), неспецифический вагинит различной этиологии, подтвержденный клиническими и микробиологическими данными.
• Для наружного и местного применения: розовые и вульгарные угри, бактериальные вагинозы, долго незаживающие раны, трофические язвы, инфекционные заболевания кожи, жирная себорея, себорейный дерматит, пролежни, геморрой, анальные трещины.
• Смешанные (аэробные и анаэробные) инфекции различной локализации, заболевания пародонта, гнойно-воспалительные процессы челюстно-лицевой области.
• Хронический алкоголизм.
• Заболевания желудочно-кишечного трата, ассоциированные с Helicobacter pylori: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, атрофический гастрит, МАLТома, состояние после резекция желудка по поводу рака.

При оценке уровня резистентности к метронидазолу получены следующие результаты: в середине 1990-х отмечалось устойчивое повышение среднеевропейского уровня резистентности. Исходные данные, характерные для России, где продолжается рост числа штаммов Helicobacter pylori, устойчивых к производным нитроимидазола, к 1998 г. достигли 56,6% (см. рисунок слева). Причиной такого высокого уровня резистентности является широкое применение препарата для лечения урогенитальных и других инфекций, а также нерациональное использование их в схемах эрадикационной терапии в предшествующие годы. Однако обращают на себя внимание данные о возможности восстановления чувствительности к метронидазолу у прежде резистентного штамма Н. pylori в анаэробных условиях. Исследователи объясняют этот феномен тем, что, находясь в полости желудка, Helicobacter pylori периодически попадает в анаэробные условия, в связи с чем у ряда больных с резистентными штаммами зрадикационная терапия с включением метронидазола достигает успеха (Казюлин А.Н. и др.).

При приеме метронидазола внутрь:

• взрослым и детям старше 12 лет — по 7,5 мг метронидазола на кг веса каждые 6 часа или по 250–750 мг 3–4 раза в сутки
• детям до 12 лет — по 5–16,7 мг метронидазола на кг веса 3 раза в сутки

При внутривенном введении взрослым и детям старше 12 лет начальная доза составляет 15 мг метронидазола на кг веса, затем по 7,5 мг метронидазола на кг веса каждые 6 часа или по 500–750 мг каждые 8 часов. Длительность приема метронидазола определяется врачом.

При интравагинальном введении по 500 мг метронидазола 1 раз на ночь.

При наружном и местном применении доза метронидазола устанавливается врачом, периодичность лечения — два раза в сутки.

Суточная доза метронидазола для взрослых при приеме внутрь и внутривенном введении не должна превышать 4 г.

Данный порядок применения метронизадола и дозы не распространяются на лечение Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний ЖКТ, в отношении терапии которых см. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori, 2010.

Метронидазол противопоказан в I триместре беременности, во II–III триместрах — принимать с осторожностью, только если польза для беременной перевешивает риск для будущего ребенка, учитывая, что метронидазол проникает через плаценту. Категория действия на плод по FDA — B.

Метронидазол выделяется в материнское молоко, создавая концентрации, аналогичные таковым в плазме крови. Может придавать горький вкус материнскому молоку. Для исключения действия метронидазола на дитя, кормление грудью во время терапии метронидазолом и еще 2 дня после окончания его приема не рекомендуется.

Действующее вещество:

Содержание

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления инфузии содержит метронидазола 5 г, а также вспомогательные вещества (динатриевая соль кислоты этилендиаминтетрауксусной 0,1 г, вода для инъекций до 1 л); во флаконах по 100 мл, в картонной пачке 1 флакон.

1 таблетка — метронидазола 0,25 г, а также вспомогательные вещества (крахмал картофельный, метилцеллюлоза, сахар молочный, кислота стеариновая, ПВП низкомолекулярный); в контурной ячейковой упаковке или контурной безъячейковой упаковке по 10 шт., в картонной пачке 2 упаковки.

Характеристика

Концентрат для инфузий — прозрачная жидкость с зеленоватым оттенком.

Таблетки белого или белого с желтовато-зеленоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические, с риской и фаской.

Фармакологическое действие

Производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. ( в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotamicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevotella (P.bivia, P.buccae, P.disiens) и некоторых грамположительных анаэробных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.). МПК для этих штаммов составляет 0,125–6,25 мкг/мл.

В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу).

К метронидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы и некоторые анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов.

Увеличивает чувствительность опухолей к облучению, вызывает сенсибилизацию к алкоголю (дисульфирамоподобное действие), стимулирует репаративные процессы.

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая, биодоступность при пероральном приеме — не менее 80%. Обладает высокой проникающей способностью, достигая бактерицидных концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, включая легкие, почки, печень, кожу, спинномозговую жидкость, мозг, желчь, слюну, амниотическую жидкость, полости абсцессов, вагинальный секрет, семенную жидкость, грудное молоко; проходит через ГЭБ и плацентарный барьер. Объем распределения у взрослых — примерно 0,55 л/кг, у новорожденных — 0,54–0,81 л/кг. C_max при пероральном приеме достигается через 1–3 ч и составляет от 6 до 40 мкг/мл в зависимости от дозы. Связывание с белками плазмы — 10–20%. При в/в введении 500 мг в течение 20 мин C_max в сыворотке через 1 ч — 35,2 мкг/мл, через 4 ч — 33,9 мкг/мл, через 8 ч — 25,7 мкг/мл; C_min при последующем введении — 18 мкг/мл. Время достижения C_max — 30–60 мин, терапевтическая концентрация сохраняется в течение 6–8 ч. При нормальном желчеобразовании концентрация метронидазола в желчи после в/в введения может значительно превышать концентрацию в плазме.

В организме метаболизируется около 30–60% метронидазола путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

T_1/2 при нормальной функции печени — 8 ч (от 6 до 12 ч), при алкогольном поражении печени — 18 ч (от 10 до 29 ч); у новорожденных, родившихся при сроке беременности 28–30 нед — примерно 75 ч, 32–35 нед — 35 ч и 36–40 нед — 25 ч соответственно. Выводится почками 60–80% (20% в неизмененном виде), через кишечник — 6–15%. Почечный клиренс — 10,2 мл/мин. У больных с нарушением функции почек после повторного введения может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови (поэтому больным с тяжелой почечной недостаточностью частоту приема следует уменьшить). Метронидазол и основные метаболиты быстро удаляются из крови при гемодиализе ( T_1/2 сокращается до 2,6 ч). При перитонеальном диализе выводится в незначительных количествах.

Показания препарата Метронидазол-АКОС

Протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени, кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз, гиардиазис, балантидиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз, трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит.

Инфекции, вызываемые Bacteroides spp. ( в т.ч. B.fragilis, B.distasonis, B.ovatus, B.thetaiotaomicron, B.vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции ЦНС , в т.ч. менингит, абсцесс мозга, бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких.

Инфекции, вызываемые видами Bacteroides, включая группу B.fragilis, видами Clostridium, Peptococcus и Peptostreptococcus: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза (эндометрит, эндомиометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища после хирургических операций), инфекции кожи и мягких тканей.

Инфекции, вызываемые видами Bacteroides, включая группу B.fragilis, и видами Clostridium.

Псевдомембранозный колит (связанный с применением антибиотиков).

Гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori, алкоголизм.

Профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, околоректальной области, аппендэктомия, гинекологические операции).

Лучевая терапия больных с опухолями — в качестве радиосенсибилизирующего средства в случаях, когда резистентность опухоли обусловлена гипоксией в клетках опухоли.

Противопоказания

Гиперчувствительность, лейкопения ( в т.ч. в анамнезе), органические поражения ЦНС ( в т.ч. эпилепсия), печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз), I триместр беременности, кормление грудью.

С осторожностью — во II и III триместрах беременности, почечная/печеночная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности; с осторожностью — во II и III триместрах беременности.

В период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: диарея, анорексия, тошнота, рвота, кишечная колика, запоры, металлический привкус во рту, сухость во рту, глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение координации движений, атаксия, спутанность сознания, раздражительность, депрессия, повышенная возбудимость, слабость, бессонница, головная боль, судороги, галлюцинации, периферическая нейропатия.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, гиперемия кожи, заложенность носа, лихорадка, артралгии.

Со стороны мочеполовой системы: дизурия, цистит, полиурия, недержание мочи, кандидоз, окрашивание мочи в красно-коричневый цвет.

Местные реакции: тромбофлебит (боль, покраснение или отечность в месте инъекции).

Прочие: нейтропения, лейкопения, уплощение зубца T на ЭКГ .

Взаимодействие

Метронидазол для в/в введения не рекомендуется смешивать с другими ЛС .

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов, что ведет к увеличению времени образования протромбина.

Аналогично дисульфираму вызывает непереносимость этанола. Одновременное применение с дисульфирамом может привести к развитию различных неврологических симптомов (интервал между назначением — не менее 2 нед).

Циметидин ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.

Одновременное назначение препаратов, стимулирующих ферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять элиминацию метронидазола, в результате чего понижается его концентрация в плазме.

При одновременном приеме с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме и развитие симптомов интоксикации.

Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола.

Способ применения и дозы

В/в, взрослым и детям старше 12 лет в начальной дозе 0,5–1 г в/в капельно (длительность инфузий — 30–40 мин), затем каждые 8 ч по 500 мг со скоростью 5 мл/мин. При хорошей переносимости после первых 2–3 инфузий переходят на струйное введение. Курс лечения — 7 дней. При необходимости в/в введение продолжают в течение более длительного времени. Максимальная суточная доза — 4 г. По показаниям переходят на поддерживающий прием внутрь в дозе 400 мг 3 раза в сутки. Детям в возрасте до 12 лет назначают по той же схеме в разовой дозе — 7,5 мг/кг.

При гнойно-септических заболеваниях проводят 1 курс лечения.

В профилактических целях взрослым и детям старше 12 лет в/в капельно — по 0,5–1 г накануне операции, в день операции и на следующий день — 1,5 г/сут (по 500 мг каждые 8 ч). Через 1–2 дня переходят на поддерживающую терапию внутрь. Больным с хронической почечной недостаточностью и Cl креатинина менее 30 мл/мин и/или печеночной недостаточностью максимальная суточная доза — не более 1 г, кратность приема — 2 раза в сутки.

В качестве радиосенсибилизирующего средства вводят в/в капельно из расчета 160 мг/кг или 4–6 г/м 2 за 0,5–1 ч до начала облучения, применяют перед каждым сеансом облучения в течение 1–2 нед . В оставшийся период лучевого лечения метронидазол не применяют. Максимальная разовая доза — не более 10 г, курсовая — 60 г. Для снятия интоксикации, вызванной облучением, применяют капельное введение 5% раствора декстрозы, гемодеза или 0,9% раствора натрия хлорида.

Внутрь, во время или после еды (или запивая молоком), не разжевывая.

При трихомониазе — по 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней или по 400 мг 2 раза в сутки в течение 5–8 дней. Женщинам необходимо дополнительно назначать метронидазол в форме вагинальных свечей или таблеток. При необходимости курс лечения повторяют или повышают дозу до 0,75–1 г/сут. Между курсами следует делать перерыв 3–4 нед с проведением повторных контрольных лабораторных исследований. Альтернативная схема терапии — по 2 г однократно пациенту и его половому партнеру.

Детям 2–5 лет — 250 мг/сут, 5–10 лет — 250–375 мг/сут, старше 10 лет — 500 мг/сут. Суточную дозу делят на 2 приема. Курс лечения — 10 дней.

При лямблиозе — по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5–7 дней.

Детям до 1 года — по 125 мг/сут, 2–4 лет — по 250 мг/сут, 5–8 лет — по 375 мг/сут, старше 8 лет — по 500 мг/сут (в 2 приема). Курс лечения — 5 дней.

При жиардиазе — по 15 мг/кг/сут в 3 приема в течение 5 дней.

При бессимптомном амебиазе (при выявлении кисты) Взрослым: суточная доза — 1–1,5 г (по 500 мг 2–3 раза в сутки) в течение 5–7 дней.

При хроническом амебиазе суточная доза — 1,5 г в 3 приема в течение 5–10 дней, при острой амебной дизентерии — 2,25 г в 3 приема до прекращения симптомов.

При абсцессе печени — максимальная суточная доза — 2,5 г в 1 или 2–3 приема, в течение 3–5 дней, в комбинации с антибиотиками (тетрациклинами) и другими методами терапии.

Детям 1–3 лет — 1/4 дозы взрослого, 3–7 лет — 1/3 дозы взрослого, 7–10 лет — 1/2 дозы взрослого.

При балантидиазе — по 750 мг 3 раза в сутки в течение 5–6 дней.

При язвенном стоматите взрослым — по 500 мг 2 раза в сутки в течение 3–5 дней (детям в данной случае препарат не показан).

При псевдомембранозном колите — по 500 мг 3–4 раза в сутки.

Для эрадикации Helicobacter pylori — по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней (в составе комбинированной терапии, например, комбинации с амоксициллином 2,25 г/сут).

При лечении анаэробной инфекции максимальная суточная доза — 1,5–2 г.

При лечении хронического алкоголизма — по 500 мг/сут на период до 6 мес (не более).

Для профилактики инфекционных осложнений — по 750–1500 мг/сут в 3 приема за 3–4 дня до операции, или однократно 1 г в первые сутки после операции. Через 1–2 дня после операции (когда разрешен прием внутрь) — по 750 мг/сут в течение 7 дней.

При выраженных нарушениях функции почек ( Cl креатинина менее 10 мл/мин) суточную дозу уменьшают вдвое.

Местно, при раке шейки матки и тела матки, раке кожи используют в виде аппликаций за 1,5–2 ч до облучения (3 г растворяют в 10% растворе диметилсульфоксида и в приготовленном растворе смачивают тампоны). При плохой регрессии опухоли аппликации проводят в течение всего курса лучевой терапии. При положительной динамике очищения опухоли от некроза — в течение первых 2 нед лечения.

Особые указания

В период лечения противопоказан прием этанола (возможно развитие дисульфирамоподобной реакции: спастические боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, внезапный прилив крови к лицу).

При длительной терапии необходимо контролировать картину крови.

При развитии лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса.

Появление атаксии, головокружения и любое другое ухудшение неврологического статуса больных требует прекращения лечения.

Может иммобилизовать трепонемы и приводить к ложноположительному результату теста Нельсона.

Окрашивает мочу в темный цвет.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половых контактов. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Лечение не прекращается во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение трех очередных циклов до и после менструации.

После лечения лямблиоза, если симптомы сохраняются, через 3–4 нед следует провести три анализа кала с интервалами в несколько дней (у некоторых успешно леченных больных непереносимость лактозы, вызванная инвазией, может сохраняться в течение нескольких недель или месяцев, напоминая симптомы лямблиоза).

Условия хранения препарата Метронидазол-АКОС

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Метронидазол-АКОС

таблетки 250 мг — 2 года.

раствор для инфузий 5 мг/мл — 4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.