ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

КЛАССИФИКАЦИЯ

По локализации инфекции МВП подразделяют на инфекции верхних (пиелонефрит, абсцесс и карбункул почек, апостематозный пиелонефрит) и нижних отделов МВП (цистит, уретрит, простатит).

По характеру течения инфекции МВП делятся на неосложненные и осложненные. Неосложненные инфекции возникают при отсутствии обструктивных уропатий и структурных изменений в почках и МВП, а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний. Пациенты с неосложненными инфекциями МВП чаще лечатся в амбулаторных условиях и им не требуется госпитализация. Осложненные инфекции возникают у пациентов с обструктивными уропатиями, на фоне инструментальных (инвазивных) методов обследования и лечения, серьезных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, нейтропения). Любые инфекции МВП у мужчин трактуются как осложненные.

Важно выделять внебольничные (возникают в амбулаторных условиях) и нозокомиальные (развиваются после 48 ч пребывания пациента в стационаре) инфекции МВП.

ОСНОВНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ

Неосложненные инфекции МВП более чем в 95% случаев вызываются одним микроорганизмом, наиболее часто из семейства Enterobacteriacеae. Основным возбудителем является E.coli - 80-90%, гораздо реже S.saprophyticus (3-5%), Klebsiella spp., P.mirabilis и др. При осложненных инфекциях МВП частота выделения E.coli снижается, чаще встречаются другие возбудители - Proteus spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp., грибы (преимущественно C.albicans). Карбункул почки (кортикальный абсцесс) в 90% вызывается S.aureus. Основными возбудителями апостематозного пиелонефрита, абсцесса почки с локализацией в медуллярном веществе являются E.сoli, Klebsiella spp., Proteus spp.

Как и при других бактериальных инфекциях, чувствительность возбудителей к антибиотикам имеет решающее значение при выборе препарата для эмпирической терапии. В России в последние годы отмечается высокая частота устойчивости внебольничных штаммов E.coli к ампициллину (неосложнненные инфекции - 37%, осложненные - 46%) и ко-тримоксазолу (неосложненные инфекции - 21%, осложненные - 30%), поэтому указанные АМП не могут быть рекомендованы в качестве препаратов выбора для лечения инфекций МВП. Резистентность уропатогенных штаммов кишечной палочки к гентамицину, нитрофурантоину, налидиксовой кислоте и пипемидовой кислоте относительно невысока и составляет 4-7% при неосложненных и 6-14% при осложненных МВП. Наиболее активны фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин и др.), уровень резистентности к которым составляет менее 3-5%.

ЦИСТИТ

ОСТРЫЙ НЕОСЛОЖНЕННЫЙ ЦИСТИТ

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: пероральные фторхинолоны (левофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин).

Длительность терапии: при отсутствии факторов риска - 3-5 дней. Терапия одной дозой уступает по эффективности 3-5-дневным курсам. Только фосфомицина трометамол применяется однократно.

ОСТРЫЙ ОСЛОЖНЕННЫЙ ЦИСТИТ

Острый осложненный цистит или наличие факторов риска (возраст старше 65 лет, цистит у мужчин, сохранение симптомов более 7 дней, рецидив инфекции, использование влагалищных диафрагм и спермицидов, сахарный диабет).

Выбор антимикробных препаратов

Применяются те же АМП, что и при неосложненном остром цистите, однако длительность терапии увеличивается до 7-14 дней.

ПИЕЛОНЕФРИТ

ПИЕЛОНЕФРИТ ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: пероральные фторхинолоны (левофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), амоксициллин/клавуланат.

Альтернативные препараты: пероральные цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим, цефтибутен), ко-тримоксазол.

Длительность терапии: 10-14 дней.

ТЯЖЕЛЫЙ И ОСЛОЖНЕННЫЙ ПИЕЛОНЕФРИТ

Необходима госпитализация. Лечение, как правило, начинают с парентеральных препаратов, затем, после нормализации температуры тела, переходят на пероральный прием антибиотиков.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: парентеральные фторхинолоны (левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам.

Альтернативные препараты: парентеральные цефалоспорины II-IV поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефепим), цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, ампициллин + аминогликозиды (гентамицин, нетилмицин, амикацин), карбапенемы (имипенем, меропенем).

Длительность терапии: парентеральное введение антибиотиков до исчезновения лихорадки, затем переход на пероральное применение антибиотиков, как при пиелонефрите легкой и средней степени тяжести. Общая продолжительность антимикробной терапии должна составлять не менее 14 дней и определяться клинико-лабораторной картиной.

АПОСТЕМАТОЗНЫЙ ПИЕЛОНЕФРИТ, АБСЦЕСС ПОЧКИ

Терапия проводится в специализированном урологическом стационаре. При необходимости - хирургическое лечение.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: оксациллин парентерально.

Абсцесс медуллярного вещества, апостематозный пиелонефрит

Препараты выбора: парентеральные фторхинолоны (левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам.

Альтернативные препараты: парентеральные цефалоспорины II-IV поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефепим), цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, ампициллин + аминогликозиды (гентамицин, нетилмицин, амикацин), карбапенемы (имипенем, меропенем).

Длительность терапии: 4-6 нед, определяется клинико-лабораторной картиной. Первые 7-10 дней парентеральное введение, затем возможен переход на прием АМП внутрь.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ МВП ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При выборе АМП беременным женщинам необходимо учитывать его безопасность для плода: нельзя использовать фторхинолоны в течение всего периода беременности, ко-тримоксазол противопоказан в I и III триместре, аминогликозиды допустимо применять только по жизненным показаниям.

БЕССИМПТОМНАЯ БАКТЕРИУРИЯ, ОСТРЫЙ ЦИСТИТ

Встречается у 7% беременных женщин. Показано назначение АМП в силу высокой (20-40%) частоты развития пиелонефрита.

Длительность терапии: 7-14 дней.

ПИЕЛОНЕФРИТ

Рекомендуется госпитализация. Сначала АМП вводят парентерально, затем переходят на прием внутрь.

Длительность терапии: не менее 14 дней.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ МВП ПРИ КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ

В период кормления грудью противопоказано использование фторхинолонов, а применение ко-тримоксазола нежелательно в течение первых 2 мес кормления грудью. В случае невозможности проведения альтернативной терапии, допускается назначение вышеуказанных препаратов при переводе ребенка на искусственное вскармливание на период лечения.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ МВП У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

У людей пожилого возраста частота инфекций МВП значительно повышается, что связано с осложняющими факторами: доброкачественной гиперплазией предстательной железы у мужчин и снижением уровня эстрогенов у женщин в период менопаузы. Поэтому лечение инфекций МВП должно включать не только применение АМП, но и коррекцию описанных факторов риска.

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы проводится медикаментозное или оперативное лечение, у женщин в период менопаузы эффективно местное вагинальное применение эстрогенных препаратов.

Функция почек у людей пожилого возраста нередко снижена, что требует особой осторожности при использовании аминогликозидов. Отмечается большая частота НР при применении, особенно длительном, нитрофурантоина и ко-тримоксазола. Поэтому назначать эти препараты следует с осторожностью.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ МВП У ДЕТЕЙ

Спектр возбудителей у детей не отличается от такового у взрослых. Ведущим возбудителем является E.coli и другие представители семейства Enterobacteriacеae. При среднетяжелом и тяжелом течении пиелонефрита, детей первых 2 лет жизни рекомендуется госпитализировать. Использование цефепима и ко-тримоксазола противопоказано у детей до 2 мес, меропенема - до 3 мес. Применение фторхинолонов допускается только в отдельных случаях при осложненном пиелонефрите, вызванном P.aеruginosa или полирезистентными грамотрицательными возбудителями.

ОСТРЫЙ ЦИСТИТ

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим, цефтибутен).

Длительность терапии: 7 дней, фосфомицин трометамол - однократно.

ПИЕЛОНЕФРИТ

Учитывая, что во многих странах пиелонефрит у детей, особенно у мальчиков, является осложненным (развивается на фоне аномалий развития), решающим фактором, определяющим эффективность терапии, является хирургическая операция.

Выбор антимикробных препаратов

Альтернативные препараты: ампициллин + аминогликозиды (гентамицин, нетилмицин, амикацин), ко-тримоксазол*.

Длительность терапии: не менее 14 дней.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ИНФЕКЦИЯХ МВП

При частых рецидивах (более 2 в течение 6 мес) следует рассмотреть возможность проведения профилактической терапии: продолжительный прием низких доз АМП один раз в сутки на ночь. Предварительно желательно провести бактериологическое исследование мочи с определением чувствительности микрофлоры к антибиотикам.

У пациентов с рецидивами, развивающимися после полового акта, рекомендуется однократный прием препарата после полового акта. При редких рецидивах, можно рекомендовать самостоятельный прием антибиотика при появлении дизурии.

Выбор антимикробных препаратов

Альтернативные препараты: фторхинолоны (норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), цефалексин, цефаклор.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Как причина обращения пациентов в амбулаторные лечебные учреждения ИМП занимают в настоящее время 2–е место после инфекций респираторного тракта. В США ИМП являются причиной более 7 млн обращений к врачу в год, из которых более 2 млн – по поводу острого цистита. Распростра­ненность ИМП в Российской Федерации составляет около 1000 случаев на 100 тыс. населения и имеет тенденцию к росту [1–3].

У женщин ИМП встречаются примерно в 50 раз чаще, чем у мужчин. Известно, что встречаемость ИМП среди женщин 18–40 лет составляет 0,5–0,7 случая в год. К 24 годам у трети женщин развивается по крайне мере один подтвержденный при врачебном осмотре эпизод ИМП, требующий назначения антимикробной терапии [4]. В многоцентровом эпидемиологическом исследовании СОНАР, выполненном в РФ и странах бывшего СССР, было показано, что к 18–20 годам по крайней мере один эпизод цистита развивается у 20% женщин, а с возрастом частота встречаемости этой нозологической формы возрастает. ИМП являются причиной более 100 тыс. госпитализаций в год, чаще всего по поводу пиелонефрита [5]. У мужчин до 50 лет ИМП встречаются реже и обычно связаны с анатомо–функциональными аномалиями урогенитального тракта, однако с возрастом заболеваемость значительно повышается, достигая к 70–75 годам уровня, аналогичного таковому у женщин [6].
Высокая распространенность ИМП предопределяет их существенную медицинскую, социальную и экономическую значимость. Известно, что ИМП являются одной из ведущих причин временной нетрудоспособности. Так, клинические симптомы острого цистита, как правило, сохраняются в течение 6–7 дней, снижая активность пациента на срок до 2–3 дней [2]. Показано, что около 15% всех антибиотиков, назначаемых в США в амбулаторных условиях, приходятся на долю ИМП, ежегодные затраты на лечение которых составляют более 1 млрд долл. Более того, ежегодно в США прямые и непрямые затраты, связанные с внебольничными ИМП, превышают 1,6 млрд долл. [7,8].
Основу лечения ИМП составляет антибактериальная терапия, направленная на устранение клинических симптомов инфекции, эрадикацию возбудителей, профилактику рецидивов и осложнений. К сожалению, во многих ситуациях затраты на лечение увеличиваются вследствие неправильного первоначального выбора антибиотика. Так, например, по данным фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в РФ, адекватный выбор антибиотика при лечении ИМП в амбулаторной практике имеет место менее чем в 50% случаев. В то же время нерациональный выбор антибактериальных препаратов при ИМП ведет не только к серьезным медицинским (рост заболеваемости, рецидивы, осложнения) и экономическим (рост затрат на медицинскую помощь, увеличение сроков временной нетрудоспособности), но также к социальным (ухудшение качества жизни) и экологическим (рост антибиотикорезистентности микроорганизмов) последствиям [9].
Как известно, неосложненные ИМП более чем в 95% случаев вызываются одним микроорганизмом, наиболее часто из семейства Enterobacteriacеae. Основным возбудителем является Escherichia coli – 80–90%, значительно реже – Klebsiella spp. (4–6%), Staphylo­coc­cus saprophyticus (3–5%), Proteus mirabilis и др. При осложненных ИМП, то есть возникающих у пациентов с различными обструктивными уропатиями, серьезными сопутствующими заболеваниями или на фоне инструментальных вмешательств, частота выделения E. coli несколько меньше (40–60%), встречаются другие патогены – энтерококки, Staphylococcus aureus, Proteus spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp. Как и при других бактериальных инфекциях, чувствительность возбудителей к антибиотикам имеет решающее значение при выборе препарата для эмпирической терапии. Необходимо отметить, что в РФ в последние годы отмечается высокая частота устойчивости внебольничных штаммов E. coli к ампициллину (37–46%) и ко–тримоксазолу (21–30%), которым все еще продолжают отдавать предпочтение некоторые врачи [10].
В качестве препаратов выбора, согласно современным российским и зарубежным рекомендациям, при лечении ИМП рассматриваются фторхинолоны, уровень резистентности уропатогенов к которым при неосложненных инфекциях составляет 3–5%, при осложненных – несколько выше. Эффективность и безопасность этих препаратов при терапии ИМП доказана результатами многочисленных клинических исследований и подтверждена данными мета–анализов [8,10].
В соответствии с принятой классификацией препараты класса хинолонов разделяются на 4 поколения. Из зарегистрированных в РФ препаратов этого класса к I поколению относятся нефторированные хинолоны (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота), а собственно фторхинолоны представлены тремя последующими поколениями: ко II относятся ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и ципрофлоксацин, к III – левофлоксацин и спарфлоксацин, к IV – гемифлоксацин и моксифлоксацин [11].
По механизму действия хинолоны принципиально отличаются от других классов антибактериальных препаратов, что обеспечивает их активность в отношении многих устойчивых, в том числе полирезистентных, клинических штаммов микроорганизмов. При этом в отличие от хинолонов I поколения, активных только в отношении грамотрицательных бактерий, фторхинолоны обладают значительно более широким антимикробным спектром и улучшенными фармакокинетическими свойствами.
Левофлоксацин, относящийся к группе фторхинолонов III поколения, представляет собой синтетический L–изомер рацемического фторхинолона II поколения офлоксацина. Поскольку именно левофлоксацин обеспечивает практически все антимикробное действие в рацемическом препарате, его активность in vitro в 2 раза выше, чем у офлоксацина. Аналогично другим фторхинолонам левофлоксацин проявляет бактерицидный эффект за счет ингибирования двух ферментов класса топоизомераз – ДНК–гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, выполняющих строго специфичные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации. ДНК–гираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно–замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов сопровождается нарушением процессов формирования, роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели [12].
Левофлоксацин был разрешен для клинического использования во второй половине 90–х годов прошлого столетия. Среди фторхинолонов III поколения он является наиболее хорошо изученным препаратом. С момента появления на фармацевтическом рынке левофлоксацин применялся у нескольких сотен миллионов пациентов по всему миру; проведено множество клинических исследований, в которых подтверждена его высокая эффективность и безопасность при инфекциях самой различной локализации.
Оригинальный препарат левофлоксацина производится фармацевтическим концерном Sanofi–Aventis и реализуется в РФ под торговым наименованием Таваник. Он выпускается в лекарственных формах для приема внутрь (таблетки по 250 и 500 мг) и парентерального введения (раствор для внутривенных инфузий, 5 мг/мл во флаконах по 100 мл), что расширяет клинические возможности препарата и удобство его применения, обеспечивая дифференцированный подход к лечению инфекций, в том числе ИМП, в зависимости от степени тяжести, а также назначение его методом ступенчатой терапии (сначала внутривенно, затем внутрь).
Левофлоксацин характеризуется широким спектром антимикробной активности, охватывающим обширный круг клинически значимых патогенных микроорганизмов. К нему чувствительны:
• многие грамположительные аэробные бактерии, такие как Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae (включая пенициллиночувствительные и пенициллинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Bacillus antracis;
• большинство аэробных грамотрицательных бактерий – Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., Vibrio spp., Neisseria spp., Paste­urella spp., Yersinia spp., Pseudomonas aeruginosa, Ste­no­trophomonas maltophiliа;
• внутриклеточные микроорганизмы – Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila;
• микобактерии – Mycobacterium tuberculosis, M. avi­um и др. [11,12].
Являясь фторхинолоном III поколения, левофлоксацин имеет превосходства по антимикробной активности перед препаратами предыдущих поколений. В частности, в отличие от фторхинолонов II поколения (ципрофлоксацина и др.) левофлоксацин обладает клинически значимой активностью в отношении пневмококков, более активен в отношении хламидий, микоплазм, микобактерий. Следует также отметить, что он может действовать на ряд штаммов микроорганизмов, устойчивых к фторхинолонам II поколения.
Антимикробная активность левофлоксацина является концентрационно–зависимой, при этом основным предиктором бактериологической и клинической эффективности является величина отношения площади под фармакокинетической кривой концентрация–время (ПФК) к минимальной подавляющей концентрации (МПК). Для большинства возбудителей это отношение должно составлять > 30. В то же время специальные фармакодинамические исследования показали, что при применении обычных терапевтических доз левофлоксацина оно значительно превышает эту величину, достигая значений 3 ≥ 97 [12].
Как известно, возможность применения конкретного антибактериального препарата при инфекциях, вызванных теми или иными патогенными микроорганизмами, определяется не только его природной активностью, но и вторичной (приобретенной) резистентностью к данному антибиотику соответствующих возбудителей. В отношении левофлоксацина необходимо отметить, что, согласно данным проведенных эпидемиологических исследований, вторичная резистентность к нему ведущих патогенов, в том числе и основных возбудителей ИМП (E. coli и др.), как в РФ, так и за рубежом находится на низком уровне [12–14].
В качестве существенного элемента антимикробного действия левофлоксацина рассматривается постантибиотический эффект, то есть персистирующее ингибирование жизнедеятельности микроорганизмов после их контакта с антибактериальным препаратом. Постантибиотический эффект продолжительностью от 2 до 4,5 ч проявляется по отношению к пневмококкам, метициллиночувствительным стафилококкам, клебсиеллам и некоторым другим бактериям [15].
Левофлоксацин обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. Существенно, что фармакокинетические параметры лекарственных форм для приема внутрь и парентерального введения существенно не отличаются, что обусловливает возможность эффективного использования препарата ступенчатой схемой. При приеме внутрь левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается. Биодоступность составляет 99% и не зависит от приема пищи. При однократном пероральном приеме в дозе 500 мг максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в среднем через 1,3 ч и составляет 5,2–6,9 мкг/мл. После внутривенного введения в дозе 500 мг в течение 1 ч Сmax составляет 6,2 мкг/мл. При повторных приемах внутрь или внутривенных инфузий в течение нескольких дней Сmax может возрастать до 8,6 мкг/мл и 12,4 мкг/мл соответственно [12,15]. Уместно подчеркнуть, что левофлоксацин выделяется среди других фторхинолонов тем, что имеет наиболее высокую биодоступность и создает самые высокие плазменные концентрации при приеме внутрь (табл. 1).
Левофлоксацин характеризуется невысокой степенью связывания с белками плазмы – 30–40%. Он имеет большой объем распределения, накапливается во многих органах и тканях (легкие; слизистая оболочка бронхов; альвеолярные макрофаги; жидкость, выстилающая альвеолы; кожа; паренхима почек; предстательная железа и др.), создавая в них уровни, в несколько раз превышающие МПК для потенциальных возбудителей [12,15].
Препарат практически не метаболизируется, 85–90% введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой, менее 5% выводится в виде метаболитов. Левофлоксацин относится к группе фторхинолонов с максимально выраженной почечной экскрецией (табл. 1). При этом в моче создаются очень высокие концентрации активного препарата. В то же время для других новых фторхинолонов (моксифлоксацин, гемифлоксацин) характерны низкие уровни почечной экскреции, в связи с чем они не рекомендуются для лечения ИМП.
Согласно данным, полученным в последние годы, для эрадикации уропатогенов, которая является важным условием успешного лечения ИМП и предупреждения рецидивов инфекции, необходимо создание не только высоких мочевых концентраций антибиотика, но и обеспечение поддержания высоких уровней в слизистой мочевого пузыря. Это обусловлено появлением исследований, доказывающих ведущую роль внутритканевой и даже внутриклеточной локализации уропатогенных штаммов E. coli в развитии ИМП, в частности цистита [17,18]. В связи с этим начали проводиться работы по оценке потенциала различных антибактериальных препаратов в отношении указанных форм бактерий. Показано, что наибольшую активность против внутриклеточно локализованных уропатогенов проявляют фторхинолоны и нитрофурантоин, тогда как активность пенициллинов, аминогликозидов, фосфомицина и ко–тримоксазола в отношении уропатогенных штаммов E. coli, локализующихся внутриклеточно, является невысокой [19]. Среди фторхинолонов наибольшей способностью к накоплению в слизистой мочевыводящих путей характеризуется левофлоксацин: его концентрация в уроэпителии после приема средней разовой дозы составляет 5,7 мкг/мл, то есть практически не отличается от уровня в плазме крови; менее высокие концентрации в уроэпителии создают пефлоксацин и норфлоксацин – 3,8 и 1,8 мкг/мл соответственно [20,21].
Период полувыведения (Т1/2) левофлоксацина составляет 6–8 ч, обусловливая длительную циркуляцию препарата в организме в высоких концентрациях и возможность его назначения 1 раз/сут., что обеспечивает высокую комплайентность (приверженность) пациентов лечению, особенно при назначении в амбулаторной практике. При почечной недостаточности (клиренс креатинина 50 мл/мин). Эффективность и хорошая переносимость высокодозовых курсов левофлоксацина подтверждена данными клинических исследований.
Так, в сравнительное исследование эффективности высокодозового короткого курса левофлоксацина (по 750 мг 1 раз/сут. в течение 5 дней) и традиционного курса ципрофлоксацина по 400 мг внутривенно или по 500 мг внутрь 2 раза/сут. в течение 10 дней были включены 782 больных с осложненными ИМП и 311 – с острым пиелонефритом. Обязательным условием включения было обнаружение >105 КОЕ одного или двух уропатогенов при посеве мочи. Рандомизация больных производилась с учетом диагноза (осложненная ИМП или острый пиелонефрит), условий лечения (амбулаторно или в стационаре) и наличия или отсутствия катетера в мочевыводящих путях. Выбор пути введения препарата (внутрь или внутривенно) проводился по усмотрению лечащего врача. В результате было установлено, что высокодозовый короткий курс левофлоксацина не уступает по эффективности традиционному 10–дневному назначению ципрофлоксацина. Клиническая эффективность левофлоксацина при лечении осложненных ИМП и острого пиелонефрита составила 86,4 и 92,5%, микробиологическая – 86,0 и 92,5% соответственно. При использовании препарата сравнения указанные показатели были равны 88,2 и 89,5%, 89,2 и 93,3%. При наличии катетера в мочевыводящих путях частота эрадикации возбудителей была статистически достоверно ниже, чем у больных без катетеров. При этом у больных с катетеризированными мочевыводящими путями, получавших левофлоксацин, частота эрадикации возбудителей статистически значимо превышала таковую у пациентов, получавших ципрофлоксацин [32].
Высокодозовый режим применения левофлоксацина характеризуется хорошей переносимостью. Частота возникновения и характер нежелательных явлений, возникающих при таком применении препарата, не отличаются от таковых при традиционных способах его дозирования [33,34].
Заключение
Таким образом, левофлоксацин (Таваник, Sanofi– Aventis) является современным антимикробным препаратом, обладающим широким спектром активности, который охватывает многие клинически значимые грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, и сбалансированными фармакокинетическими свойствами. Высокая клиническая и микробиологическая эффективность левофлоксацина при лечении неосложненных и осложненных инфекций нижних отделов мочевыводящих путей, острого пиелонефрита и хронического бактериального простатита, сочетающаяся с благоприятным профилем переносимости и безопасности, продемонстрирована во многих клинических исследованиях. Наличие лекарственных форм для приема внутрь и внутривенного введения создает удобства для применения препарата как в стационаре (в том числе методом ступенчатой терапии), так и в амбулаторной практике. Несомненными достоинствами левофлоксацина является возможность назначения 1 раз/сут., что повышает комплайентность пациентов, особенно при амбулаторном лечении, а также возможность применения коротким курсом в высокой дозе, что способствует повышению бактерицидной активности антибиотика и снижает риск формирования резистентности микроорганизмов.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

И нфекция мочевыводящих путей (ИМП) является одной из наиболее актуальных проблем современной урологии. Неадекватная терапия данного состояния часто приводит к возникновению бактериемии и сепсиса. В США ИМП является причиной обращения к врачу 7 млн пациентов в год, а у 1 млн – госпитализации [1].

Лечение инфекции мочевых путей подразумевает проведение эффективной и своевременной антибактериальной терапии при условии восстановления нормальной уродинамики, и преследует цель профилактики уросепсиса и возникновения рецидивов. Препаратами выбора для лечения ИМП во всем мире являются антибактериальные препараты группы фторхинолонов [1].

Дополнительной проблемой, значительно усложняющей лечение ИМП, является высокая устойчивость микроорганизмов к большинству антибактериальных препаратов, длительно применяющихся в урологической практике. Госпитализм, неадекватные по длительности курсы лечения и некорректное назначение лекарственных препаратов приводят зачастую к возникновению антибиотико–устойчивых штаммов. Появление нового эффективного препарата для лечения ИМП является значительным событием и привлекает пристальное внимание врачей.

Левофлоксацин (ЛФ) – новый антимикробный препарат группы хинолонов – представляет собой L–изомер офлоксацина. Поскольку на левофлоксацин приходится практически вся противомикробная активность в рацемической смеси изомеров, его активность in vitro в два раза превышает активность офлоксацина. Оба препарата проявляют сходный уровень токсичности в эксперименте на животных, что позволяет ожидать большей эффективности от применения левофлоксацина за счет более низкого уровня побочных эффектов. ЛФ предназначен для терапии инфекционно–воспалительных процессов, вызванных чувствительными к ЛФ микроорганизмами. Исследования последних лет продемонстрировали хорошую эффективность ЛФ при лечении осложненной и неосложненной урогенитальной инфекции. Фармакокинетика ЛФ сходна с таковой у офлоксацина: период полувыведения составляет приблизительно 6–7 ч, а максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1,5 ч после приема внутрь. Механизм действия ЛФ сходен с таковым у всех фторхинолонов и заключается в ингибировании бактериальной топоизомеразы-4 и ДНК–гиразы – ферментов, отвечающих за репликацию, транскрипцию и рекомбинацию ДНК микробной клетки.

ЛФ обладает широким спектром антимикробной активности. ЛФ воздействует in vitro на следующие инфекционные агенты:

• аэробные грамположительные: Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus and saprophyticus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes;

• аэробные грамотрицательные: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa;

• другие микроорганизмы: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

Устойчивость к ЛФ, связанная со спонтанными мутациями, in vitro встречается сравнительно редко. Несмотря на наличие перекрестной устойчивости между ЛФ и другими фторхинолонами, некоторые микроорганизмы, устойчивые к хинолонам, могут быть чувствительными к ЛФ.

ЛФ противопоказан лицам с гиперчувствительностью к ЛФ или другим хинолоновым препаратам (их компонентам). В настоящее время воздействие ЛФ на детей, подростков, беременных и кормящих матерей не изучено.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются тошнота (1,3%), диарея (1,1%), головокружение (0,4%) и бессонница (0,3%). Все вышеуказанные эффекты дозозависимы и быстро исчезают после снижения дозы или отмены препарата.

Удобство применения ЛФ – один раз в день – является еще одним преимуществом этого препарата. Анализ научных публикаций, посвященных исследованиям эффективности и переносимости ЛФ, позволяет более четко представить его отличия от других хинолонов [2].

G. Richard et.al. изучали эффективность и безопасность применения ЛФ в дозе 250 мг 1 раз в день в сравнении с ципрофлоксацином в дозе 500 мг дважды в день в течение 10 дней в лечении 385 пациентов, страдающих от проявлений ИМП в рамках рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования. Всем больным перед началом лечения выполняли бактериологическое исследование мочи, по данным которого у всех пациентов выявлен рост патогенной микрофлоры и микробное число составило і105 микробных тел в 1 мл мочи. Клиническое выздоровление отмечено у 92% пациентов, получавших ЛФ, и 88% пациентов, получавших ципрофлоксацин. Побочные эффекты отмечены у 4 и 3% пациентов соответственно. Авторы делают вывод о том, что эффективность и безопасность терапии ЛФ сравнима с таковой при использовании ципрофлоксацина [3].

Y. Kawada et al. сравнивали эффективность ЛФ в дозе 100 мг дважды в день (135 пациентов) и офлоксацина в дозе 200 мг дважды в день (126 пациентов) в терапии пациентов с осложненной мочевой инфекцией. Положительный клинический результат получен у 83,7% пациентов в группе ЛФ и у 79,4% пациентов в группе офлоксацина. Указанные различия были статистически недостоверны. Побочные эффекты отмечены у 4,9% пациентов в группе офлоксацина. В группе ЛФ подобных эффектов отмечено не было, что, по мнению авторов, говорит о лучшей переносимости препарата [4].

Не выявили существенной разницы в эффективности и переносимости ЛФ и других хинолонов в рандомизированном двойном слепом исследовании G. Richard et al. Они использовали ЛФ в дозе 250 мг 1 раз в день и офлоксацин в дозе 200 мг дважды в день у 581 пациента с неосложненной ИМП. Клиническое улучшение или излечение отмечено у 98,1% пациентов в группе ЛФ и у 97% пациентов в группе офлоксацина [5].

В другом своем исследовании G. Richard, I. Klimberg et al. сравнивали эффективность и переносимость ЛФ, ципрофлоксацина и ломефлоксацина при лечении 259 пациентов с острым пиелонефритом в течение 10 дней. При одинаковой эффективности авторы отмечают значительно более низкий уровень побочных эффектов при лечении ЛФ по сравнению с другими препаратами (гастроинтестинальные расстройства у 2 больных и явления вагинита у 1) [6].

Интересное, на наш взгляд, исследование выполнили I. Klimberg et.al. Они изучали эффективность и переносимость ЛФ и ломефлоксацина в лечении осложненной мочевой инфекции. После рандомизации пациенты получали терапию указанными препаратами в стандартной дозировке в течение 7–10 дней. При этом у 461 пациента оценивалась безопасность и у 336 из них – микробиологическая эффективность. Средний уровень элиминации патогенов в группе ЛФ составил 95,5%, а в группе ломефлоксацина – 91,7%. Побочные эффекты отмечены, соответственно, у 2,6 и 5,2% пациентов. При этом в группе ломефлоксацина чаще встречались фотосенсибилизация и головокружение, а в группе ЛФ – тошнота. Шесть пациентов в каждой группе испытали различные гастроинтестинальные расстройства. Авторы утверждают, что эффективность ЛФ приблизительно одинакова с другими хинолонами, тогда как переносимость ЛФ несколько лучше [7].

Таким образом, левофлоксацин является новым антимикробным препаратом, применяемым для лечения инфекционно–воспалительных процессов в верхних и нижних мочевыделительных путях. Несмотря на то, что эффективность препарата близка к эффективности других хинолонов, очевидными приемуществами ЛФ являются низкий уровень побочных эффектов и возможность однократного приема в сутки. Существование внутривенной формы препарата позволяет более эффективно использовать его при лечении осложненной мочевой инфекции.

Материалы и методы

Нами было предпринято исследование эффективности ЛФ у пациентов с осложненной инфекцией мочевых путей. ЛФ был назначен 20 пациентам (19 женщин и 1 мужчина) в возрасте от 24 до 56 лет (средний возраст 41,3 лет) с осложненной ИМП, наблюдавшимся на кафедре урологии МГМСУ и в КДЦ ГКБ № 50. У 19 пациентов имело место обострение хронического пиелонефрита и хронического цистита. Одному пациенту препарат был назначен после контактной уретеролитотрипсии в связи с развитием инфекционно–воспалительных осложнений. ЛФ назначали в дозе 250 мг в сутки в течение 10 дней.

В исследование включали пациентов с ИМП на начальных стадиях развития воспаления, не принимавших до начала исследования антибактериальных препаратов.

Критерием включения было наличие хотя бы одного клинического симптома (озноб, боль в поясничной области, дизурия, боль в надлонной области, тошнота, рвота) в сочетании с микробиологическими критериями:

• число лейкоцитов в моче более 10 в поле зрения;

• число колониеобразующих единиц возбудителя >104;

• чувствительность к ЛФ по данным пробы с дисками.

До начала приема препарата все пациенты проходили обычное урологическое обследование, включающее посев мочи на флору с определением чувствительности к антибиотикам, общий анализ мочи, клинический и биохимический анализы крови, ультрасонографический мониторинг (УЗИ), рентгено-урологическое обследование. Ни у одного из обследованных не было признаков нарушения пассажа мочи по верхним мочевым путям.

Анализ результатов проводили на основании субъективной оценки эффективности лечения пациентами и врачом, а также динамики объективных исследований: анализов крови и мочи, картины УЗИ, посевов мочи, выполнявшихся до начала лечения, на 3, 10 и 17-е сутки лечения.

Отсутствие клинического эффекта от лечения определялось, как сохранение или усиление клинических проявлений в любое время после 3 дней лечения.

Группу сравнения составили 23 пациентки (средний возраст 38,7 лет) с острым пиелонефритом, которым проводилась терапия ципрофлоксацином по 1,0 г в сутки.

У 90% пациентов эффективность терапии ЛФ была признана очень хорошей, а у 10% – хорошей. Переносимость препарата была очень хорошей у 55% пациентов, хорошей - у 40% и средней - у 5% пациентов.

В группе ципрофлоксацина у 70% больных отмечена очень хорошая эффективность лечения, у 18% – хорошая. У 3 пациенток (12%) терапия ципрофлоксацином оказалась неэффективной, что выражалось в сохранении выраженной гипертермии и локальной болезненности в поясничной области. Двое из них были прооперированы в связи с развитием гнойного воспаления: им была выполнена ревизия почки, декапсуляция и нефростомия.

Основными жалобами пациентов были боли в поясничной области со стороны пораженного органа, озноб, учащенное болезненное мочеиспускание, слабость – все эти жалобы были связаны с активным воспалительным процессом в верхних и нижних мочевых путях. К окончанию лечения чувствовали себя удовлетворительно и не предъявляли жалоб все пациенты, получавшие левофлоксацин, и 88% пациентов, получавших ципрофлоксацин.

Ультразвуковой мониторинг размеров почек и толщины почечной паренхимы, проводившийся на протяжении исследования в основной группе, зафиксировал положительную динамику: увеличение размеров пораженной воспалительным процессом почки и локальное утолщение паренхимы регрессировали к 10–17 дню лечения у всех пациентов.

Имевшая место болезненность при пальпации поясничной области на стороне поражения также регрессировала у всех пациентов к концу исследования.

Мониторинг культурального исследования мочи на фоне терапии ЛФ выявил положительную динамику, выразившуюся в прогрессивном снижении степени бактериурии, а к 10–17 дню терапии посев мочи оказался стерильным. При лечении ЛФ регрессировали воспалительные изменения со стороны периферической крови. Это выразилось в нормализации количества лейкоцитов (рис. 1) и исчезновении палочкоядерного сдвига формулы крови.

Рис. 1. Динамика числа лейкоцитов крови при лечении ЛФ

У всех больных основной группы с острым воспалительным процессом в верхних мочевых путях до лечения имелась выраженная лейкоцитурия, регрессировавшая к 10–17 дню, что подтверждено контрольными анализами мочи (рис. 2).

Рис. 2. Динамика числа лейкоцитов в анализе мочи при лечении ЛФ

У пациентов группы сравнения, закончивших исследование, также наблюдалась нормализация формулы крови, однако снижение лейкоцитоза крови было менее значительным (в среднем до 7,8х109), а лейкоцитурия оставалась на уровне 6–10 лейкоцитов в поле зрения.

На фоне лечения ЛФ на 3–10 день от начала лечения у 6 пациентов (30%) отмечены побочные реакции в виде тошноты, и у 3 из них (15%) – эпизоды диареи. Следует отметить, что эти явления были незначительными. К концу исследования жалобы на тошноту предъявляли 3 пациента, длительное время страдающие хроническим гастритом. Ни одному из пациентов не потребовалось проведение специального лечения в связи с вышеуказанными побочными реакциями, и ни один из них не отказался от проводимой терапии.

В группе ципрофлоксацина побочные реакции в виде тошноты и диареи, не потребовавшие отмены препарата, отмечены у 18% пациентов.

Согласно полученным нами данным, эффективность и безопасность лечения ЛФ были признаны хорошими и очень хорошими у 95% пациентов. Аналогичные результаты приводят в своих работах G. Richard, C. DeAbate et.al., применявшие препарат по аналогичной схеме и получившие клинический эффект у 98,1% пациентов [5]. Kondo K. et al. сообщают о 100% эффективности лечения левофлоксацином [8]. Столь высокие результаты объясняются непродолжительностью применения левофлоксацина в урологической практике, обусловливающей отсутствие устойчивых к его действию штаммов микроорганизмов. Надо отметить, что устойчивость к препаратам этой фармакологической группы, связанная со спонтанными мутациями in vitro, встречается крайне редко [1].

Эффективность терапии левофлоксацином у больных с острым пиелонефритом в исследовании G. Richard et al. составила 92%, в то время как в группе сравнения, где проводилось лечение ципрофлоксацином, она была несколько ниже и равнялась 88%. При этом количество побочных эффектов, зафиксированных на фоне лечения и выражавшихся в различной интенсивности диспепсических явлениях, составило в группе левофлоксацина 2%, а в группе ципрофлоксацина – 8% [3].

Согласно нашим данным, бактериологическое исследование мочи на 10-е сутки приема и через 7 дней после прекращения лечения показало отсутствие бактериурии у всех включенных в исследование пациентов. I. Klimberg et.al. исследовали микробиологическую эффективность левофлоксацина у 171 пациента. Курс лечения составил 10 суток. Препарат принимался в стандартной дозировке – 250 мг один раз в день. Средний уровень элиминации патогенных агентов в группе составил 95,5% [7].

Fu K.P. et.al., исследуя безопасность терапии левофлоксацином, пришли к выводу, что наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота (1,3%) и диарея (1,1%). Несколько реже наблюдаются головокружение (0,4%) и бессонница (0,3%) [9]. У наших пациентов нарушения сна и головокружения отмечено не было, что, вероятно, объясняется небольшим количеством больных в группе по сравнению с Fu K.P., однако диарея и тошнота и у наших больных встречались достаточно часто.

На основании проведенного нами клинического исследования эффективности 10-дневной терапии ЛФ, можно заключить, что левофлоксацин является эффективным и безопасным средством для лечения больных с осложненной инфекцией мочевых путей.

1. Stratton C.W. A practical approach to diagnosing and treating urinary tract infections in adult // Antimicrob. Inf. Dis, 1996; 15: 37–40.

2. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficasy // Drugs, 1994; 47: 677–700.

3. George A. Richard., Stacy Childs., Cynthia Fowler et. al. A comparison of Levofloxacin and Ciprofloxacin for the treatment of urinary tract infections // Clin. Infect. Dis, 1996; 23: 914, abs 293.

4. Y. Kawada., Y. Aso., S. Kamidono et.al. Comparative study of DR–3355 and Ofloxacin in complicated urinary tract infections. 31st Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother. Chicago, Sept–Oct 1991 In: Programm and Abstracts, 1991: abs. 884.

5. Richard G., DeAbate C., Ruoff G. et.al. Short–course levofloxacin (250 mg qd) vs ofloxacin (200 mg bid) in uncomplicated UTI: a double–blind, randomized trial. 6th Int. Symp. on new Quinolones. Denver (Nov 1998) In: Abstracts, 1998: abs 126.

6. Richard G. A., Klimberg I. N., Fowler C. L., Callery–D’Amico S., Kim S.S. Levofloxacin versus ciprofloxacin versus lomefloxacin in acute pyelonephritis// Urology, 1998; 52: 51–5.

7. Ira W. Klimberg, Clair E. Cox, Cynthia L. Fowler et.al. A controlled trial of levofloxacin and lomefloxacin in the treatment of complicated UTI // Urology, 1998; 51: 610–5.

8. Kondo K., Akaeda T., Shidahara K., Nakayama Y. Usefullness of single–dose levofloxacin therapy for female acute uncomplicated cystitis // Jpn J Chemother, 1998; 46: 195–203.