Интерферон и красная волчанка

Полвека кряду это аутоиммунное заболевание оставалось без специфической фармакотерапии.

Несмотря на множество проведенных клинических испытаний экспериментальной терапии системной красной волчанки, только одно таргетное лекарственное средство, белимумаб (belimumab), смогло за минувшие 60 лет добиться регуляторного одобрения. Разработка новых препаратов связана с рядом проблемных факторов, включающих вопросы к протоколам клинических исследований и гетерогенность пациентской популяции. Особенно удручает нехватка достоверных показателей эффективности лечения.

Так, для системной красной волчанки не предложено ни надежного золотого стандарта измерения активности заболевания, ни унифицированного способа оценки ответа на терапию. Фактически разработка лекарств движется быстрее, чем разработка методов анализа их эффективности. Зачастую фармкомпаниям приходится внедрять собственные конечные точки результативности лечения, являющиеся, впрочем, модификациями хорошо известных инструментов, и потому существует весомый риск, что какой-либо препарат-кандидат, который в действительности работает, не уложится в существующие каноны регуляторов ввиду негибкости их парадигм одобрения новых медикаментов.

Тем не менее фармотрасль вплотную подошла к тому, чтобы предложить новые и весьма эффективные лекарственные препараты против системной красной волчанки. Рассмотрим некоторые из них.

Таргетные биологические препараты против системной красной волчанки. Изображение: F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):970.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (SLE) — хроническое гетерогенное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся наличием аутоантител против ядерных антигенов, ремиссиями и обострениями, а также чрезвычайно изменчивыми клинической картиной, течением болезни и ее прогнозом. Патология может поражать почти любой орган, включая почки, кожу, опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистую систему, центральную и периферическую нервную систему, кровь. Заболеванию чаще подвержены женщины. Причина остается неизвестной: считается, что развитию системной красной волчанки способствует потеря аутотолерантности, приводящая к аутоиммунным реакциям, у генетически предрасположенных лиц после воздействия определенных факторов окружающей среды в условиях иммунологической и гормональной нестабильности.

Терапия системной красной волчанки направлена на минимизацию органных повреждений, предотвращение обострений в периоды стабильности, оптимизацию качества жизни пациентов. Среди назначаемых препаратов: противомалярийные (гидроксихлорохин), глюкокортикостероиды (преднизон/преднизолон, метилпреднизолон), иммуномодуляторы и иммуносупрессанты (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид).

Анифролумаб

Анифролумаб (anifrolumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, связывающее субъединицу 1 интерферонового рецептора типа I (IFNAR1), и тем самым, в отличие от множества антител только против интерферона альфа (IFN-α), блокирующее все интерфероны типа I, включая IFN-α, интерферон бета (IFN-β) и интерферон омега (IFN-ω). Указанные цитокины вовлечены в воспалительные сигнальные пути. Приблизительно 60–80% пациентов с системной красной волчанкой характеризуются усиленным профилем экспрессии генов, регулирующих интерфероны типа I, что напрямую коррелирует с активностью заболевания.

Клинические исследования TULIP 2 (NCT02446899) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=365) с активной умеренно-тяжелой системной красной волчанкой с наличием аутоантител. Участники получали стандартное лечение. Каждые четыре недели внутривенно назначали анифролумаб в дозе 300 мг или плацебо. Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, по истечении 52 недель терапии показавших ответ, установленный композитным показателем на базе индекса Британской группы по изучению системной красной волчанки (BICLA).

В группе анифролумаба к первичной конечной точке вышли 47,8% пациентов против 31,5% в группе плацебо, что оказалась статистически и клинически значимым (p=0,001). Анифролумаб также обеспечил статистически значимое расхождение с контрольной группой в отношении ряда вторичных конечных точек, включая уменьшение необходимости применения пероральных кортикостероидов (p=0,014) и снижение индекса распространенности и степени тяжести кожной красной волчанки (CLASI) [p=0,039]. Назначение анифролумаба отметилось численно меньшим количеством обострений заболевания в пересчете на год: 0,43 против 0,64 (p=0,081).

Актуальность исследования

Системная красная волчанка – аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции антител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы [3].

В настоящее время этиология СКВ изучена не до конца, однако проводятся исследования, посвященные изучению роли ведущих факторов, участвующих в развитии заболевания: вирусной инфекции, генетического фактора и половых гормонов. Гипотеза о роли вирусной инфекции стала актуальной, в результате обнаружения в лимфоцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках больных СКВ структур, напоминающих нуклеопротеиды вирусов. Микроскопически исследовались пораженные органы: кожа, синовиальная жидкость, почки и печень. В крови у пациентов так же были обнаружены циркулирующие антитела (АТ) к вирусам краснухи, парагриппа и кори. СКВ способно развиваться и прогрессировать на фоне иммунодефицита. Генетический фактор, определяющий склонность к развитию заболевания, представляет собой главный комплекс гистосовместимости (HLA). У больных СКВ наблюдается доминирование определенных гаплоидных генотипов НLA-системы: I, II или III класса. Частота поражения однояйцевых близнецов с одинаковым набором генов выше, чем у разнояйцевых близнецов. Половые гормоны оказывают существенную роль в развитии болезни. В организме больного происходит гиперсекреция эстрогена и пролактина, усиливающих иммунный ответ и недостаток андрогенов, обладающих иммуносупрессорным действием. У мужчин и женщин в сыворотке крови снижается количество дегидротестостерона и тестостерона, но повышается уровень фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона. Особое влияние на женщин оказывает беременность и роды, прием оральных контрацептивов, на мужчин – синдром Кляйнфельтера.

Сопутствующими факторами заболевания могут являться физические факторы (инсоляция), стресс, токсины, лекарственные препараты, диета.

В основе патогенеза СКВ лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы [1]. При прогрессировании заболевания происходит увеличение пролиферации стволовых клеток, преждевременная инволюция тимуса, нарушение продукции тимозина и тимопоэтина, что приводит к нарушению иммунных и ростовых процессов. Происходит резкое увеличение Т-супрессорной активности, способствующей повышению интерферона-γ, активирующего течение СКВ, и снижению интерлейкина-2 (IL-2). Гиперактивность Т-хелперов способствует гиперактивации В-лимфоцитов, вызывающей возрастание скорости их пролиферации и дифференцировки. Гиперсекреция IgG, IgМ в кровотоке и IgA в слюне сопровождается уменьшением IL-12, ингибирующего спонтанную продукцию иммуноглобулинов.

Т-лимфоциты приводят к повышению синтеза АТ и продукции ауто-АТ. Ауто-АТ непосредственно воздействуют против компонентов клетки: лизосом, микросом, митохондрий; ядерных компонентов: ДНК, РНК, гистонов, нуклеопротеиновых комплексов; клеток крови [8].

Избыточная реактивность В-лимфоцитов обуславливает гиперактивность циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Осаждение ЦИК на базальной мембране сосудов микроциркуляторного русла приводит к повреждению эндотелия, вследствие чего возрастает гиперпродукция коллагена и утолщение базальных мембран, сужение просвета сосудов. Возникающая микроангиопатия способствует повреждению внутренних органов и синдрому Рейно. Влияние ЦИК на соединительную ткань приводит к гиперпродукции гликозаминогликанов, коллагена, протеогликанов и фибронектина, вызывающих склеродермические поражения кожи, слизистых оболочек, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов. ЦИК участвуют в активации кининовой система, системы комплимента по классическому пути и способствуют гиперпродукции медиаторов воспаления из плазмы крови, тканевой жидкости и клеток, что приводит к иммунному воспалению в тканях и органах. Таким образом ауто-АТ оказывают опосредованное влияние через образование ЦИК.

Выбор лечения СКВ зависит от результатов обследования и выявления поражаемых органов, степени активности заболевания. Каждого больного с выраженными клинико-лабораторными признаками СКВ необходимо лечить в условиях стационара с использованием лекарственных препаратов. С целью воздействия на иммунные процессы, возникающие при СКВ, применяют глюкокортикоиды (ГК), цитостатикие (ЦТП) и аминохинолиновые (АП) препараты. Глюкокортикоиды – лекарственные средства, при применении которых достигается максимальный эффект при минимальных дозах. Лечение высокими дозами составляет 1-2 месяца, при получении положительного результата, доза постепенно снижается. Лечение при СКВ пожизненное. Благодаря применению ГК снижается прогрессирование и активность заболевания, наступает ремиссия. Препараты оказывают противовоспалительное действие, снижая активность клеточных и гуморальных факторов. При воздействии на клеточные факторы ГК тормозят образование медиаторов воспаления: простогландинов, лейкотриенов и гистамина из лизосом, тучных клеток и базофилов; на гуморальные – снижают активность кининовой системы, снижают образование и увеличивают распад компонентов системы комплемента (по классическому пути). Таким образом, подавляют развитие иммунного воспаления. Оказывая иммунодепрессивное действие, ГК тормозят миграцию стволовых клеток костного мозга, подавляют активность Т- и B-лимфоцитов, угнетая высвобождения цитокинов (ИЛ-2, интерферона-гамма) из лейкоцитов и макрофагов, блокируют Fc-рецепторы к иммуноглобулинам. Применяются при отсутствии должного терапевтического эффекта от ГК и при побочных явлениях от ГК в условиях стационара. При остром течении СКВ используются в сочетании с ГК с самого начала лечения. ЦТП оказывают иммунодепрессивное действие, подавляя пролиферацию B-лимфоцитов, участвующих в иммунном ответе. Аминохинолиновые препараты применяют при СКВ низкой активностью в дополнение к ГК, способствуют поддержанию ремиссии и предупреждают рецидивы. АП уплотняют лизосомальные мембраны и препятствуют выходу лизосомальных ферментов, нарушают редупликацию ДНК, синтез РНК, подавляют свободнорадикальные процессы, ослабляют активность протеолитических ферментов (протеазы и коллагеназы), лейкоцитов, хемотаксис лимфоцитов.

Для воздействия на отдельно резко выраженные синдромы – мочегонные и гипотензивные средства, сердечные гликозиды, гепарин. Лечение и профилактика осложнений иммунодепрессивной терапии проводится при использовании противоязвенных и сахаропонижающих препаратов, антибиотиков, противогрипковых средств, препаратов калия, ощелачивающих средств, НПВС, витаминов, и соблюдении диеты [2; 4].

Лабораторно – инструментальные исследования при СКВ проводят с целью определения основного заболевания и сопутствующих патологий. Лабораторные тесты позволяют установить изменения состава крови: лейкопения, тромбоцитопения, антинуклеарный фактор (антитела к Smith), снижение общей гемолитической активности комплимента и его компонентов, антитела к двуспиральной ДНК, антитела к фосфолипидам; мочи: протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, цилиндрурия. Инструментальные методы исследования включают проведение рентгенографии, УЗИ, МРТ, КТ внутренних органов, денситометрии, бронхоскопии, ЭКГ, ЭхоКГ, ангиографии, эзофагогастродуоденоскопии, электроэнцефалографии, функциональные тесты при наличии показаний.

Течение СКВ зависит от поражения жизненно важных органов и своевременно проведенной терапии.

Цель работы: изучить специальную литературу о патогенезе и принципах патогенетической терапии системной красной волчанки (СКВ). Подтвердить литературные данные клиническими примерами в отношении фармакотерапии СКВ в Пермском крае.

Материалы и методы исследования

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ историй болезни показал, что заболеванию подвержены в 88 % случаев женщины и в 12 % – мужчины в возрасте 20-55 лет. В 88 % случаев наблюдалось хроническое течение СКВ II – III степени активности, в 12 % – острое. Среди сопутствующих заболеваний у большинства пациентов с СКВ были выявлены диффузные поражения соединительной ткани, суставов, синдром Рейно и холецистит.

В качестве патогенетической терапии, направленной на подавление аутоиммунного воспаления, всем пациентам были назначены глюкокортикоиды – Преднизолон. Для симптоматической терапии, применяемой с целью предотвращения и компенсации побочных эффектов глюкокортикоидов, использовали антисекреторные препараты (блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов и блокаторы Н+/К+-АТФазы) в 50 % случаев; НПВС у 38 % пациентов; антибиотикотерапия (цефалоспорины, гликопептиды и карбапенемы) применялась в 38 % случаев. В результате проведенной терапии у большинства пациентов наблюдалась положительная динамика лечения

Выводы

Что такое системная красная волчанка?
Системная красная волчанка (СКВ) – одно из наиболее тяжелых и часто встречающихся заболеваний из группы диффузных болезней соединительной ткани, характеризующееся образованием широкого спектра антител к собственным тканям и поражением практически всех органов и систем.

Как часто встречается встречается СКВ?
Распространенность СКВ достоверно возросла на протяжении второй половины XX в. И в настоящее время составляет в разных регионах от 4 до 250 случаев на 100000 населения. Частота СКВ у детей до 15 лет составляет 1:100000. Заболевание редко встречается у детей дошкольного возраста, в основном болеют девочки-подростки в возрасте 12-14 лет. Мальчики болеют СКВ редко, соотношение между мальчиками и девочками до 15 лет составляет 4,5:1.

Почему возникает СКВ?
Причины возникновения СКВ до настоящего времени неизвестны. Большую роль играет наследственный фактор. Так, частота ревматизма и ревматоидного артрита в семьях детей, больных СКВ в 2-5 раз превышает частоту этих заболеваний в общей популяции. Риск заболевания СКВ среди однояйцевых близнецов в 50 раз выше, чем у разнояйцевых близнецов, что также подтверждает роль наследственности в возникновении этого заболевания.
Среди факторов внешней среды первостепенное значение имеет инсоляция, воздействие которой часто провоцирует начало и последующие обострения СКВ. Преобладание среди больных девочек пубертатного возраста и молодых женщин, частые обострения заболевания после беременности и родов, позволяют предположить значение гормонального фактора в развитии СКВ. Имеются данные о том, что для больных СКВ, как для мужчин, так и для женщин, характерны повышенный уровень эстргенов и сниженный уровень андрогенов в крови.
Под воздействием неблагоприятных факторов (инсоляция, вирусная инфекция, переохлаждение, вакцинация, психическая травма), у ребенка, предрасположенного к развитию СКВ начинается неконтролируемая выработка антител к собственным тканям организма, в результате которой поражаются практически все органы и системы.

Опасна ли системная красная волчанка?
СКВ - это тяжелое заболевание, при отсутствии лечения нередко приводящее к смерти больного. Однако, правильным лечением можно достичь состояния продолжительной ремиссии (то есть относительного благополучия), длящейся месяцы, а иногда - и годы. Больные СКВ должны четко выполнять все рекомендации врача, так как при воздействии неблагоприятных факторов или при резкой отмене лечения возможно новое обострение заболевания, даже при многолетней ремиссии.

Как проявляется системная красная волчанка?
Для СКВ характерно поражение многих органов и систем. Наиболее часто в процесс вовлекаются кожные покровы, суставы, сердце, почки, нервная система, легкие.

Поражение суставов – артрит (синовит) – наблюдается у 80-90% больных, обычно в виде мигрирующих артралгий или артритов, реже – стойкого болевого синдрома с болевыми контрактурами. Поражаются преимущественно мелкие суставы кистей, лучезапястные, голеностопные. У ряда больных может развиться деформация мелких суставов, сопровождаемая мышечной атрофией. Суставному синдрому обычно сопутствуют упорная миалгия, миозит.

Поражение сердечно-сосудистой системы весьма характерно для СКВ (около 50% больных). При люпус-кардите поражаются все оболочки сердца (редко одновременно); обычно регистрируется воспаление отдельных оболочек или их последовательное вовлечение в процесс. Перикардит – наиболее частый признак СКВ. Массивный выпот при этом наблюдается редко. Атипичный бородавчатый эндокардит Либмана-Сакса, считавшийся ранее только патологоанатомической находкой, сейчас, благодаря эхокардиографическому методу, стал диагностироваться значительно чаще, является характернейшим патоморфологическим признаком СКВ и относится к категории признаков высокой активности болезни. Для детей и подростков в первую очередь характерно поражение миокарда (практически в 100%), миоперикардит отмечается в 41% случаев, а панкардит (т.е. одновременное поражение всех трех оболочек сердца) – в 46% случаев.

Поражение легких отмечается довольно часто и проявляется волчаночным пневмонитом и/или интерстициальной пневмонией. Крайне редко развивается тяжелый, угрожающий жизни больного гемаррагический альвеолит. У детей чаще всего встречаются мало- и бессимптомные формы течения волчаночного пневмонита, физикальные признаки поражения легких могут отсутствовать или быть весьма скудными.

Поражения ЦНС и периферической нервной системы в виде менингоэнцефаломиелита и альтеративно-продуктивного радикулита, неврита, плексита обусловлены преимущественно васкулитом сосудов мозга. Для СКВ характерны рассеянные очажки микронекрозов с локализацией в подкорковых ядрах. Клинически проявляется астено-вегетативным синдромом, полиневритами, лабильностью эмоциональной сферы, иногда бредовыми состояниями, слуховыми или зрительными галлюцинациями, эпилептиформными припадками и др.

Поражение почек (волчаночный нефрит, люпус-нефрит) – наблюдается в 70% случаев. Клинически встречаются различные варианты поражения почек – изолированный мочевой синдром, нефритический и нефротический; у больных, леченных кортикостероидами и цитостатиками – пиелонефритический. Поражение почек при СКВ может отмечаться как в дебюте заболевания, так и присоединяться позже по мере прогрессирования заболевания. Наиболее часто волчаночный нефрит у детей бывает представлен нефротической формой, самой тяжелой по течению. Он проявляется отеками, вплоть до развития анасарки, появление в моче большого количество белка, эритроцитов, цилиндров. У детей развивается артериальная гипертензия, в биохимическом анализе крови повышается уровень мочевины, креатинина, снижается уровень общего белка.

Поражение селезенки и лимфатических узлов – отмечается генерализованная лимфаденопатия, увеличение селезенки и печени.

Осложнения. Наиболее опасные из них связаны с поражением почек – развитием их недостаточности на почве люпус-нефрита. Осложнениями стероидной и цитостатической терапии являются гнойные инфекции, “стероидный” туберкулез, гормональные нарушения. У некоторых больных с СКВ встречается так называемый антифосфолипидный синдром (АФС) – повышенная склонность к тромбообразованию. При этом синдроме очень часто отмечается поражение кожи и подкожно-жировой клетчатки с развитием некрозов и гангрены, а также внутренних внутренних органов – головного мозга, легких, почек и т.д.

Как диагностируют СКВ?
Какого-либо специфичного анализа, который позволил бы установить диагноз СКВ, не существует. При постановке диагноза врачи основываются на совокупности клинических проявлений заболевания и данных лабораторно-инструментального обследования больного. Особенно важным для постановки диагноза является иммунологическое обследование, позволяющее выявить ряд характерных для волчанки признаков.
В общем анализе крови у больных СКВ чаще всего отмечается снижение уровня лейкоцитов (лейкопения), тромбоцитов (тромбоцитопения), анемия. Очень важным для постановки диагноза СКВ является определение антикулеарного фактора (АНФ), антител к двуспиральной ДНК, антител к кардиолипинам, волчаночного антикоагулянта. Обнаружение антинуклеарного фактора у больного с характерной клинической картиной СКВ позволяет правильно поставить диагноз практически в 100% случаев. Также необходим контроль за общим анализом мочи, биохимическим анализом крови, коагулограммой, проведение ультразвукового исследования сердца, органов брюшной полости и почек, электрокардиографии, при наличии показаний – рентгенография органов грудной клетки, магнитно-резонансное исследование головного и спинного мозга, электромиография.

Какие существуют методы лечения и профилактики СКВ?
СКВ - очень серьезное заболевание, которое без лечения приводит к тяжелым последствиям вплоть до летального исхода. Лечение больных должно проводиться в специализированном отделении под наблюдением врача-ревматолога, имеющего опыт лечения СКВ. При тяжелом течении заболевания лечение должно осуществляться в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Для лечения СКВ используются различные препараты, но основными из них являются глюкокортикоиды. Наиболее часто для лечения СКВ применяются преднизолон и метилпреднизолон. Преднизолон - это препарат, близкий по структуре к гормонам, вырабатывающимся в человеческом организме. Он назначается больным на длительный срок и помогает справиться с агрессией иммунной системы при волчанке. Метилпреднизолон является препаратом, аналогичным преднизолону, но его действие несколько мягче, он в меньшей степени вызывает развитие побочных эффектов, свойственных этой группе лекарственных средств. Одна таблетка преднизолона (5 мг) соответствует одной таблетке метилпреднизолона (4 мг), эти лекарства могут взаимозаменяться. Однако вопрос о смене препарата должен решать лечащий врач. Также нельзя самостоятельно снижать суточную дозу или отменять глюкокортикоиды, так как в этом случае возникает опасность обострения заболевания или развития надпочечниковой недостаточности, которая может привести к гибели пациента.
Помимо преднизолона, в лечении волчанки применяют и другие лекарственные средства.

Циклофосфан. Этот препарат, также как и преднизолон, подавляет патологические иммунные реакции у больных СКВ. Чаще всего его назначают при поражении почек, нервной системы. Чтобы избежать развития различных неблагоприятных побочных эффектов, его применяют в виде так называемой пульс-терапии, когда лекарство вводится
внутривенно в большой дозе, через определенные интервалы времени. Сначала пульс-терапию проводят ежемесячно. В дальнейшем интервалы между введениями постепенно увеличивают до 2-3 месяцев, а затем препарат отменяют совсем.
Обычно введение циклофосфана не сопровождается побочными реакциями. Иногда после введения препарата дети жалуются на тошноту, расстройство стула, головокружение, которые обычно проходят самостоятельно. Для того чтобы вовремя выявить и предупредить нежелательное воздействие циклофосфана на кроветворную систему, через 7-10 дней после проведения пульс-терапии необходимо сдать анализ крови (в первую очередь врачи обращают внимание на количество тромбо­цитов и лейкоцитов в крови).
Мофетила микофенолат. В последние годы для лечения больных СКВ используется препарат Селлсепт (Мофетила микофенолат). Этот препарат также относится к иммуносупрессивным средствам, он применяется при лечении волчаночного нефрита, цитопений. В некоторых случаях для лечения СКВ используются азатиоприн, циклоспорин А, метотрексат, делагил. Выбор иммунодепрессанта зависит от формы заболевания, тяжести состояния больного и решается лечащим врачом в ревматологическом отделении.
При высокой активности заболевании, развитии угрожающего жизни состояния, больным СКВ проводят плазмаферез. Это серьезная процедура, которая осуществляется в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Обычно ее проводят при тяжелом течении СКВ с поражением почек, плохой эффективности стандартных схем лечения болезни и в некоторых других случаях. Во время процедуры плазмафереза через внутривенный катетер у пациента забирается часть крови, которая затем разделяется на плазму и клеточные элементы. Плазма больного удаляется, и заменяется таким же количеством донорской плазмы. На втором этапе в кровеносную систему больного возвращаются клеточные элементы и донорская плазма. Обычно делают несколько процедур плазмафереза подряд (3-5). После сеансов плазмафереза проводят пульс-терапию циклофосфаном или метилпреднизолоном. Плазмаферез позволяет быстро удалить из кровеносного русла активные иммуноагрессивные компоненты, повреждающие ткани и органы, а пульсовое введение циклофосфана и метилпреднизолона - предотвратить их образование в течение достаточно длительного периода.
При повреждении почек и антифосфолипидном синдроме обязательно назначается гепарин. Гепарин улучшает кровоснабжение почек, уменьшает воспаление, препятствует тромбообразованию. Гепарин вводится подкожно в область живота 3-4 раза в день, обычно в течение 3-5 недель. В последние годы наряду с гепарином используют синтетические низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, фрагмин и т.д.), они вводятся подкожно один раз в сутки. Затем препарат постепенно отменяют, заменяя на другие лекарства с аналогичным действием, которые пациент может принимать дома в виде таблеток (варфарин, тромбо-АСС).
Лечение с использованием высоких доз глюкокортикоидов и иммунодепрессантов, снижает общую сопротивляемость организма и может вызывать развитие различных инфекционных осложнений (гнойничконовое поражение кожи, пневмонии, инфекции мочевыводящих путей). В этом случае ребенку необходимо назначение антибактериальной терапии в сочетании с внутривенным иммуноглобулином.
Помимо влияния на инфекционный процесс, внутривенный иммуноглобулин оказывает положительное воздействие на течение волчанки и активность антифосфолипидного синдрома.
Помимо глюкокортикоидов, иммунодепрессантов, внутривенного иммуноглобулина, больные СКВ нуждаются в назначении препаратов, улучшающих кровообращение и микроциркуляцию (дипиридамол, пентоксифиллин), антигипертензивные препараты (нифедипин, каптоприл, амлодипин). Всем пациентам, получающим глюкокортикоиды необходимо назначение препаратов кальция в сочетании с препаратами, влияющими на костеобразование и предотвращающими развитие остеопороза (кальцитонин лосося, алендроновая кислота). Также им необходимо назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки от негативного влияния глюкокортикоидов (омепразол, эзомепразол, рабепразол, висмута трикалия дицитрат, сукральфат).
Таким образом, лечение лечение СКВ должно быть комплексным и осуществляться под наблюдением опытного врача-ревматолога и в тесном контакте с педиатром по месту жительства. Больные СКВ должны избегать пребывания на солнце, большинству детей необходимо обучение на дому с предоставлением дополнительного выходного дня. Им также противопоказано проведение профилактических прививок и назначение препаратов, влияющих на иммунитет (препаратов интерферона, других иммуномодуляторов). В семье где живет ребенок, больной СКВ необходимо создать спокойную гармоничную обстановку, оберегать ребенка от стрессов и психических травм.
Специфической профилактики СКВ не существует.

• 18387
• 14,3
• 4
• 4

Системная красная волчанка — это мультифакторное заболевание, развивающееся на основе генетического несовершенства иммунной системы и характеризующееся выработкой широкого спектра аутоантител к компонентам клеточного ядра. Молекулярно-генетические основы болезни изучены довольно плохо, в связи с чем специфического лечения до сих пор не создано, а в основе проводимой в клинике патогенетической терапии лежат иммунодепрессанты — глюкокортикостероиды и цитостатики. И вот, после более чем 50 лет попыток разработать специфическое лечение волчанки, произошел сдвиг: Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США официально утвердило в качестве лекарства от волчанки препарат Бенлиста (Benlysta) на основе моноклональных антител, специфически блокирующих B-лимфоцит-стимулирующий белок (BLyS).

Системная красная волчанка (СКВ) — одно из самых распространённых аутоиммуных заболеваний, в основе которого лежит генетически обусловленное комплексное нарушение иммунорегуляторных механизмов. При заболевании происходит образование широкого спектра аутоантител к различным компонентам ядра клеток и формирование иммунных комплексов. Развивающееся в различных органах и тканях иммунное воспаление приводит к обширным поражениям микроциркуляторного кровяного русла и системной дезорганизации соединительной ткани [1], [2].

Рисунок 1. Патогенез СКВ

Волчанка во многом связана с нарушениями на уровне пролиферации различных клонов В-клеток, активируемых многочисленными антигенами, в роли которых могут выступать медицинские препараты, бактериальная или вирусная ДНК и даже фосфолипиды мембраны митохондрий. Взаимодействие антигенов с лейкоцитами связано либо с поглощением антигенов антиген-презентирующими клетками (АПК), либо с взаимодействием антигена с антителом на поверхности В-клетки.

В результате поочередной активации то T-, то B-клеток увеличивается продукция антител (в том числе, аутоантител), наступает гипергаммаглобулинемия, образуются иммунные комплексы, чрезмерно и неконтролируемо дифференцируются Т-хелперы. Разнообразные дефекты иммунорегуляции, свойственные СКВ, связаны также с гиперпродукцией цитокинов Th2-типа (IL-2, IL-6, IL-4, IL-10 IL-12).

Одним из ключевых моментов в нарушении иммунной регуляции при СКВ является затрудненное расщепление (клиренс) иммунных комплексов, — возможно, вследствие их недостаточного фагоцитоза, связанного, в частности, с уменьшением экспрессии CR₁-рецепторов комплемента на фагоцитах и с функциональными рецепторными дефектами.

Распространённость СКВ колеблется в пределах 4–250 случаев на 100 000 населения; пик заболеваемости приходится на возраст 15–25 лет при соотношении заболевших женщин к мужчинам 18:1. Наиболее часто заболевание развивается у женщин репродуктивного возраста с увеличением риска обострения во время беременности, в послеродовом периоде, а также после инсоляции и вакцинации.

СКВ часто становится причиной инвалидности. В развитых странах в среднем через 3,5 года после постановки диагноза 40% больных СКВ полностью прекращают работать, — в основном, в связи с нейрокогнитивными дисфункциями и повышенной утомляемостью. К потере трудоспособности чаще всего приводят дискоидная волчанка и волчаночный нефрит.

Клинические проявления СКВ чрезвычайно разнообразны: поражение кожи, суставов, мышц, слизистых оболочек, лёгких, сердца, нервной системы и т.д. У одного пациента можно наблюдать различные, сменяющие друг друга варианты течения и активности заболевания; у большинства больных периоды обострения заболевания чередуются с ремиссией. Более чем у половины больных есть признаки поражения почек, сопровождающиеся ухудшением реологических свойств крови [4].

Поскольку молекулярные и генетические механизмы, лежащие в основе заболевания, до сих пор как следует не изучены, специфического лечения волчанки до недавнего времени не существовало. Базисная терапия основана на приёме противовоспалительных препаратов, действие которых направлено на подавление иммунокомплексного воспаления, как в период обострения, так и во время ремиссии. Основными препаратами для лечения СКВ являются:

Для лечения СКВ применяют также препарат моноклональных антител, селективно действующий на CD20 + В-лимфоциты, — ритуксимаб, зарегистрированный FDA для лечения неходжкинской лимфомы. Впрочем, высокая цена этого препарата не позволила ему получить широкого применения при лечении СКВ в нашей стране.

Исследователи, желая специфически блокировать BLyS, сделали ставку на человеческое моноклональное антитело, разработанное совместно с английской биотехнологической фирмой Cambridge Antibody Technology, и названное белимумаб (belimumab). В начале марта 2011 года американское Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) впервые за 56 лет одобрило препарат, предназначенный для специфического лечения системной красной волчанки. Эти препаратом стал Бенлиста — коммерческое название антитела белимумаба, производством которого уже занимается компания GlaxoSmithKline. До того FDA одобряла для терапии СКВ гидроксихлорохин — лекарство от малярии; было это в 1956 году.

Рисунок 2. Человек, больной системной красной волчанкой (акварель 1902 года кисти Мэйбл Грин). Свое название заболевание получило ещё в средневековье, когда людям казалось, что характерная волчаночная сыпь на переносице напоминает волчьи укусы.

Целенаправленная терапия

Следующие на очереди