Инфекционный синдром при лейкозах

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и иммунологии, может быть использовано для прогнозирования в ранние сроки развития инфекционных осложнений у больных острым лейкозом.

Острые лейкозы (ОЛ) представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови - гемобластозов, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми кроветворными (бластными) клетками с вытеснением нормальных элементов гемопоэза и инфильтрацией ими различных тканей и органов [Клиническая онкогематология. / Под редакцией Волковой М.А. М., Медицина, 2007. - 1120 с].

Клиническая манифестация острых лейкозов разнообразна и неспецифична, но она обычно четко ассоциируется с лейкемической инфильтрацией костного мозга. При остром лейкозе вследствие нарушения гранулоцитопоэза и лимфопоэза (вытеснение опухолевым клоном нормального миелопоэза) отмечается резкое снижение как клеточного, так и гуморального иммунитета, что делает больных беззащитными перед инфекциями. Синдром инфекционных осложнений (ИО) нередко является самым первым проявлением острого лейкоза. При этом необходимо обратить внимание на рефрактерное течение инфекций, несмотря на адекватную антибактериальную терапию. Инфекции у больных ОЛ характеризуются рядом особенностей, которые включают скудность клинических проявлений, стремительность в развитии, полиэтиологичность. Инфекционные процессы, наблюдаемые у 80-85% больных ОЛ, являются грозным, труднокупируемым осложнением. Наиболее многочисленная группа инфекционных осложнений бактериального происхождения 70-80%, включающая пневмонии, сепсис, гнойные процессы. Тяжелые инфекционные осложнения вирусного и грибкового генеза наблюдаются реже у 4-18 и 18-30% больных. В последнее время уменьшилась роль стафилококковой инфекции, и возросло значение грамотрицательной флоры [http://rukavitsin.ru/gematologiya/articles/ostrye-lejkozy-soavtor-s-v-shamanskij-/tp3].

К основным факторам, обеспечивающим элиминационные механизмы противоинфекционной иммунной защиты, в том числе противобактериальной направленности, относятся фагоциты (макрофаги и нейтрофилы) и антитела. Антителозависимая цитотоксичность фагоцитов осуществляется посредством рецепторов на клетках - CD16. CD16 - низкоаффинный рецептор для иммуноглобулина (Ig) G (FcγIII-рецептор) связывает агрегированные Ig (Fc rill), способствует активации процессов фагоцитоза, выявляется практически на всех нейтрофилах, сбрасывается рецептор при апоптозе клетки [S.K. Butcher, Н. Chahal, L. Nayak et al. Senescence in innate immune responses: reduced neutrophil phagocytic capacity and CD 16 expression in elderly humans / Journal of Leukocyte Biology - 2001. - vol.70. №6. - P.881-886].

Известно, что фактором риска развития тяжелых инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ являются наличие в анамнезе перенесенных бактериальных инфекций, аллергических реакций, а также повышение уровня СРБ при манифестации заболевания [Кадричева Т.Г. Инфекционные осложнения острого лимфобластного лейкоза у детей: клиническая картина и функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов крови: Дис.… канд. мед. наук. - Красноярск, 2011. - 132 с].

Известен способ определения снижения устойчивости организма больных лейкозами к инфекции по соотношению основных морфологических типов лимфоцитов: рассчитывается индекс супрессии как отношение Т-тотальных лимфоцитов к сумме Т-супрессоров и Fc+-клеток и при величине этого индекса ниже 48% судят о снижении устойчивости организма больных лейкозами к инфекции [Гусева С.А. "Способ определения снижения устойчивости организма больных лейкозами к инфекции", патент RU 2063041, 27.06.1996].

Технический результат - раннее прогнозирование развития инфекционного синдрома при манифестации острого лейкоза.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе прогнозирования развития инфекционного синдрома у больных острым лейкозом, включающем исследование биологического материала, согласно изобретению в качестве биологического материала используют костный мозг, проводят определение содержания CD16+ нейтрофилов и при его значении менее 50% прогнозируют развитие инфекционного синдрома с клиническими проявлениями.

Предлагаемый способ прогнозирования развития инфекционного синдрома у больных острым лейкозом осуществляется следующим образом. Производят забор костного мозга методом стернальной пункции. На нейтрофилах костного мозга определяют наличие CD16 (FcγIII) и CD45 (панлейкоцитарный антиген) методом проточной цитофлюориметрии с использованием моноклональных антител против CD16 и CD45 и учетом размеров клеток. При содержании CD16+ нейтрофилов в костном мозге больных менее 50% прогнозируют развитие инфекционного синдрома с клиническими проявлениями.

Применение предлагаемого способа обеспечивает раннее (до проведения химиотерапии) выявление больных, требующих дополнительных лечебных и диагностических мероприятий, с целью предупреждения развития инфекционного синдрома.

Под наблюдением находились больные с острым лейкозом, атака I (n=50), получавшие стационарное лечение в гематологическом отделении РКБ им. Г.Г. Куватова (г.Уфа), в том числе 25 больных с инфекционным синдромом. В качестве группы контроля выступали пациенты (n=10) с различными инфекционными проявлениями с подозрением на ОЛ без подтвержденного диагноза, проживающие на территории Республики Башкортостан. Фенотипирование нейтрофилов проводили с помощью моноклональных антител против CD 16 и CD45 (производство Beckman Coulter, США) с использованием проточного цитофлюориметра Cytomics FC 500 (производство Beckman Coulter, США).

Оценка содержания CD16+ нейтрофилов в костном мозге показала, что среди больных с наличием инфекционного синдрома, но без подтверждения диагноза острый лейкоз, количество CD16+ составило 74,21±5,43%, в группе больных с острым лейкозом, но без ИО - 52,06±6,91%, тогда как при наличии ИО показатель составлял только 35,35±7,08%. Расчет низких значений содержания CD16+ нейтрофилов в костном мозге проводился согласно формуле М±33% [Лившиц В.М. Медицинские лабораторные анализы: Справочник. / В.М. Лившиц, В.И. Сидельникова. - М.: Триада-Х, 2000. - С.137]. За М брали среднеарифметические данные больных с наличием инфекционного синдрома, но без подтверждения диагноза острый лейкоз 74,21-24,48=50%). Было установлено, что у больных с манифестацией острого лейкоза без проявлений инфекционного синдрома количество CD16+ клеток менее 50% выявлялось в 28% случаев наблюдения, у пациентов с температурной реакцией, но без клинических проявлений - в 41,7% (χ2=0,21). В группе больных с клиническими проявлениями ИО (ангина, паратонзиллярный абсцесс, пневмонии и т.д.) снижение количества CD16+ нейтрофилов менее 50% отмечалось практически у всех - 92,3% (χ2=11,69, при р=0,0014, RR=3,29 (1,65-4,11)).

Таким образом, выявление низкого содержания CD16+ нейтрофилов (менее 50%) у больных острым лейкозом является неблагоприятным маркером развития воспалительного процесса и повышает риск развития инфекционного синдрома более чем в 3,3 раза. Тактика ведения и лечения таких больных требует дополнительных лечебных и реабилитационных мероприятий.

Информативность способа доказывается тем, что среди пациентов с клиническими проявлениями инфекционного синдрома и наличием температурной реакции выявляемость признаков (снижение количества CD16+ нейтрофилов менее 50%) составила 92,3% против 28% в группе без признаков инфекционного процесса.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Больной А., 58 лет, поступил в стационар с жалобами на повышение температуры тела до 39°C, боли в горле, высыпания на деснах. Клинический диагноз: Острый лейкоз, миелобластный (M1) вариант, атака I.

При исследовании крови по предлагаемой методике - содержание CD16+ нейтрофилов составило 0% (менее 50%). Прогноз в отношении течения заболевания неблагоприятный.

Больной Ф., 50 лет, поступил в стационар с жалобами на умеренную слабость, при обследовании выявлены изменения в анализах крови. Анамнез - без особенностей. Клинический диагноз: Острый лейкоз, миелобластный (МО) вариант, атака I.

При исследовании крови по предлагаемой методике - содержание CD16+ нейтрофилов составило 88,7% (более 50%).

Прогноз исхода заболевания - благоприятный.

Таким образом, способ оценки реагирования иммунной системы у больных острым лейкозом способом изучения содержания CD16+ нейтрофилов в костном мозге с целью прогнозирования развития инфекционного синдрома является актуальным, достоверным, информативным диагностическим методом, показанным на ранних сроках лечения всем больным острым лейкозом. Использование изобретения помогает своевременно оценить вероятность неблагоприятного исхода инфекционного процесса, предпринять своевременные лечебные и реабилитационные мероприятия.

На долю ОЛЛ приходится 75-80% всех опухолевых заболеваний кроветворной системы у детей (3-4 случая на 100 тысяч детей в год). Именно ОЛЛ – самое распространенное онкологическое заболевание у детей. Чаще всего ОЛЛ возникает в возрасте до 14 лет; пик детской заболеваемости приходится на возраст 2-5 лет. У мальчиков эта болезнь встречается чаще, чем у девочек.

Вероятность возникновения ОЛЛ несколько повышена у людей, ранее получавших лечение от какой-либо другой болезни (обычно злокачественной опухоли) с использованием облучения или определенных видов цитостатической химиотерапии. Также риск ОЛЛ повышен у детей с некоторыми генетическими нарушениями – например, с синдромом Дауна, нейрофиброматозом типа I или первичными иммунодефицитными состояниями.

Риск заболеть для ребенка выше среднего, если у его брата- или сестры-близнеца уже был диагностирован лейкоз.

Впрочем, в большинстве случаев лейкоза не удается обнаружить никакого из перечисленных факторов риска, и причины, вызвавшие болезнь, остаются неизвестными.

ОЛЛ характеризуется множеством различных признаков и у разных больных может проявляться по-разному. Большинство наблюдаемых симптомов, однако, обусловлено тяжелыми нарушениями кроветворения: избыток аномальных бластных клеток при ОЛЛ сочетается с недостаточным количеством нормальных функциональных клеток крови.

Обычно наблюдаются слабость, бледность, снижение аппетита, потеря веса, учащенное сердцебиение (тахикардия) – проявления анемии и опухолевой интоксикации. Недостаток тромбоцитов проявляется мелкими кровоизлияниями на коже и слизистых оболочках, кровотечениями из десен, носовыми и кишечными кровотечениями, кровоподтеками, синяками. Из-за накопления бластных клеток часто увеличиваются лимфоузлы – в частности, шейные, подмышечные, паховые. Нередко увеличиваются также печень и селезенка - как говорят, возникает гепатоспленомегалия.

Часто наблюдаются боли в костях и суставах, иногда возникают патологические (то есть вызванные заболеванием) переломы костей. Из-за недостаточного количества нормальных зрелых лейкоцитов возможны частые инфекции. Повышение температуры может наблюдаться как в связи с возникшей на фоне лейкоза инфекцией, так и из-за опухолевой интоксикации. Иногда одним из проявлений острого лейкоза является продолжительная ангина, плохо поддающаяся терапии антибиотиками.

В некоторых случаях ОЛЛ вызывает изменения и в других органах: глазах, почках, яичках у мальчиков и яичниках у девочек, причем у мальчиков поражение половых органов наблюдается чаще. Нередко возникает поражение центральной нервной системы - нейролейкемия.

Так как все наблюдаемые симптомы могут быть связаны и с другими заболеваниями и не специфичны для ОЛЛ, перед началом лечения необходима лабораторная диагностика, которая в срочном порядке производится в больничных условиях.

При ОЛЛ возникают изменения в обычном клиническом анализе крови: понижены уровни эритроцитов и тромбоцитов, появляются бластные клетки. Очень высокий лейкоцитоз возможен, но, вопреки распространенному мнению, наблюдается не во всех случаях. В целом же надежно поставить диагноз можно только при исследовании образца костного мозга; для этой цели необходима костномозговая пункция.

В ходе диагностики ОЛЛ также необходимо исследовать состояние центральной нервной системы. Анализ спинномозговой жидкости (ликвора) позволяет определить, нет ли у больного поражения центральной нервной системы – нейролейкемии. Образец ликвора для анализа получают посредством пункции спинномозгового канала.

Возможны и дополнительные диагностические процедуры для исследования пораженных лимфоузлов и внутренних органов – компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ) и так далее.

Диагностические исследования позволяют для каждого конкретного больного определить ту или иную группу риска, от которой зависят прогноз заболевания и планируемое лечение. Так, говорят о стандартном риске, высоком риске и т.д. Отнесение к той или иной группе зависит от многих факторов. Перечислим некоторые из них.

• Возраст больного: менее благоприятным считается возраст до 1 года или старше 10 лет.
• Количество лейкоцитов: риск увеличивается при очень высоком лейкоцитозе в момент диагноза.
• Т-клеточный ОЛЛ у детей обычно определяет более высокий риск (худший прогноз) по сравнению с В-клеточным.
• Хромосомные аномалии в лейкемических клетках, связанные с числом хромосом и транслокациями. При некоторых из них усложняется лечение болезни и ухудшается прогноз. Так, особенно неблагоприятна филадельфийская хромосома – транслокация t(9;22). В то же время, например, транслокация t(12;21) связана с относительно хорошим прогнозом.
• Распространение ОЛЛ в другие органы, помимо костного мозга (например, возникновение нейролейкемии), определяет более высокий риск.
• При раннем или повторном рецидиве лейкоза риск значительно повышается.

Как упомянуто в предыдущем разделе, современное лечение ОЛЛ основано на разделении пациентов на группы риска – в зависимости от того, насколько вероятно у них достижение и сохранение ремиссии при одинаковой терапии. Соответственно, пациенты, относящиеся к группам более высокого риска (то есть те, у кого изначальный прогноз хуже), получают более интенсивную терапию, а в группах более низкого риска можно использовать менее интенсивную терапию и тем самым избегать излишней токсичности и тяжелых осложнений.

Терапия ОЛЛ, как правило, состоит из трех этапов:

Индукция ремиссии (то есть терапия, направленная на достижение ремиссии) проводится в течение нескольких первых недель лечения. Под ремиссией здесь подразумеваеся содержание менее 5% бластных клеток в костном мозге и отсутствие их в обычной (периферической) крови в сочетании с признаками восстановления нормального кроветворения.
В ходе индукции проводится интенсивная многокомпонентная химиотерапия лекарствами-цитостатиками, которые вызывают разрушение лейкемических клеток. На этом этапе могут применяться такие лекарства, как винкристин, гормоны-глюкокортикостероиды, аспарагиназа, антрациклины (даунорубицин и др.), иногда и другие препараты. Индукция позволяет достигнуть ремиссии более чем у 95% детей и у 75-90% взрослых с ОЛЛ.

Консолидация (закрепление) ремиссии направлена на уничтожение остаточных аномальных бластных клеток во избежание рецидива заболевания. Общая продолжительность этого этапа составляет несколько месяцев и сильно зависит от конкретного протокола лечения. В ходе курсов терапии на этапе консолидации могут использоваться метотрексат, 6-меркаптопурин, винкристин, преднизолон, а также циклофосфамид, цитарабин, даунорубицин, аспарагиназа и т.д.
На этапах индукции и консолидации введение химиотерапевтических препаратов производится в основном внутривенно, в условиях больничного стационара или стационара одного дня.

Поддерживающая терапия проводится для поддержания ремиссии, то есть для дополнительного снижения риска рецидива после этапов индукции и консолидации. Продолжительность поддерживающей терапии – 2-3 года. На этом этапе основными препаратами являются 6-меркаптопурин и метотрексат.
Поддерживающая терапия представляет собой этап наименее интенсивного лечения. Лекарства принимаются в виде таблеток, пребывание в больнице при этом не требуется.

Для лечения и профилактики нейролейкемии на перечисленных этапах химиопрепараты должны вводиться интратекально, то есть в спинномозговой канал посредством люмбальных пункций. Иногда лекарства вводят в желудочки (особые полости) головного мозга через специальный резервуар Оммайя, который устанавливается под кожей головы. Основной препарат, используемый для интратекального введения при ОЛЛ, - метотрексат; дополнительно также применяются цитарабин и глюкокортикостероиды. У некоторых пациентов используется и облучение головы – краниальное облучение.

К сожалению, несмотря на все перечисленные меры, иногда возникает рецидив ОЛЛ – костномозговой, экстрамедуллярный (то есть вне костного мозга – например, с поражением центральной нервной системы или яичек) или комбинированный. В этом случае проводится противорецидивная терапия. Выбор протокола лечения рецидива зависит от сроков его возникновения (ранний или поздний) и от того, является ли рецидив костномозговым или экстрамедуллярным. К сожалению, при раннем рецидиве шансы на успех терапии значительно снижаются.

В ходе лечения ОЛЛ может применяться трансплантация костного мозга от родственного или неродственного донора. Если по плану лечения предусмотрена трансплантация, то ее проводят после достижения ремиссии. Как правило, трансплантация показана только при высоком риске (например, после раннего рецидива), поскольку вероятность хорошего ответа на стандартную терапию при ОЛЛ в среднем высока, особенно у детей.

Химиотерапия ОЛЛ высокоэффективна, но зачастую тяжело переносится и может быть связана с серьезными побочными эффектами. Так, в процессе лечения подавляется кроветворение и бывают необходимы переливания компонентов донорской крови – тромбоцитов во избежание кровотечений при очень низком уровне собственных тромбоцитов больного, эритроцитов для борьбы с анемией. Переливания донорских лейкоцитов (гранулоцитов) применяются только в редких случаях при тяжелых инфекционных осложнениях.

Поскольку и лейкоз сам по себе, и используемая при его лечении химиотерапия резко снижают сопротивляемость организма различным инфекциям, то больным во время лечения необходимы эффективные антибактериальные и противогрибковые лекарства для профилактики и терапии инфекционных осложнений. Опасны как обычные, так и оппортунистические инфекции. В частности, серьезную проблему представляют такие грибковые инфекции, как кандидоз и аспергиллез.

Интенсивное лечение ОЛЛ накладывает серьезные ограничения на образ жизни больного. Необходимо соблюдать определенную диету и строгие гигиенические требования. Во избежание инфекций ограничиваются контакты с внешним миром. При очень низком уровне тромбоцитов нельзя не только допускать травмы, но даже, например, чистить зубы зубной щеткой - чтобы не спровоцировать кровотечение из десен. После достижения ремиссии строгость этих ограничений постепенно снижается. Врачи и медсестры сообщают каждому больному, что ему можно и что нельзя на текущем этапе лечения.

Без лечения ОЛЛ приводит к гибели больного в течение нескольких месяцев или даже недель. Однако использование современных протоколов лечения дает при ОЛЛ очень хороший результат: можно вылечить около 80% больных детей (некоторые источники приводят и более высокие цифры - например, до 85%). У взрослых, особенно пожилых, результаты хуже, но, тем не менее, примерно у 40% взрослых больных удается достичь стойкой ремиссии – то есть отсутствия рецидивов болезни в течение пяти и более лет, после чего человека можно считать здоровым.

Войти через uID

Медико-социальная экспертиза и инвалидность при лейкозах у детей

ЛЕЙКОЗЫ — общее название злокачественных опухолей, возникающих из кроветворных клеток.

Рубрики МКБ X: С 91 — С 95.
Эпидемиология: заболеваемость детей лейкозами в разных регионах колеблется в пределах 4—5 на 100 000 детей, пик в возрасте 3,5—4 лет.

Этиология и патогенез. Этиология не установлена; считается, что онкогены — клеточные гены, гомологичные ретровирусам,— передаются вертикально антенатально у человека и приводят к образованию мутантных трансформированных клеток, которые либо уничтожаются, либо их рост сдерживается иммунными механизмами организма. Вторая мутация в трансформированном клоне может произойти перинатально и постнатально, обычно под воздействием вирусной инфекции. Кроме того, существенное значение имеют факторы риска, повышающие вероятность заболевания лейкозом: наследственные иммунодефицигные состояния, хромосомные аберрации, апластические анемии, проникающая радиация, некоторые химические вещества, цитостатическая и рентгенотерапия. Все лейкемические клетки являются потомками одной родоначальной клетки, прекратившей свою дифференцировку на одном из ранних уровней созревания. В зависимости от того, какие клетки костного мозга начинают бесконтрольно пролиферировать, различают ОЛ (неконтролируемая пролиферация клеток белой крови на ранних стадиях созревания, диагностируется при наличии более 30% бластных клеток в мазке костного мозга) и хронический лейкоз, характеризующийся пролиферацией более дифференцированных клеток. Пролиферация клетки-предшественницы лимфоцитов лежит в основе ОЛЛ, частота которого в структуре лейкозов у детей составляет 75%. Пролиферация клеток-предшественниц других ростков кроветворения (эритроидного, мнелоидного, а также клеток-предшественников тромбоцитов и моноцитов) лежит в основе острого ОнеЛЛ; частота его составляет 15—20%. На долю хронического миелоидного лейкоза приходится 1—3%, остальные 2—4% составляют недифференцированные варианты ОЛ. Следует отметить закономерность, определяющую прогноз заболевания: чем менее дифференцированны пролиферирующие клетки, тем лучше они поддаются лечению цитостатическими препаратами, используемыми в химиотерапии лейкозов, и наоборот, более дифференцированные клетки менее чувствительны к химиотерапии и определяют меньшую выживаемость больных лейкозами. Лейкемическая опухоль — самоподдерживающаяся, угнетает нормальное кроветворение, метастазирует, растет вне органов кроветворения — в головном мозге и его оболочках, а у мальчиков — в яичках. Часть лейкемического клона активно пролиферирует (30—50%), а другая — составляет так называемую дремлющую фракцию, которая пополняет периодически популяцию пролиферирующих бластов. В лейкемических бластах обнаружены цитогенетические изменения, касающиеся изменений числа хромосом (анеуплоидный, гиперплоидный, псевдодиплоидный наборы хромосом) и их структуры (хромосомные транслокации), которые также подчиняются общим закономерностям, характерным для хромосомных болезней: дефицит генетического материала переносится значительно хуже, чем избыток. Поэтому анеуплоидный, гипоплоидный, гаплоидный наборы хромосом являются прогностически неблагоприятными признаками; гиперплоидия, наоборот,— благоприятный признак; хромосомные транслокации с 9-й на 22-ю, с 8-й на 14-ю и 22-ю, с 4-й на 11-ю со 2-й на 8-ю, с 1-й на 19-ю также являются неблагоприятными признаками (транслокация с 9-й на 22-ю хромосому — Ph-филадельфийская хромосома— патогномоничный признак ХМЛ, взрослого варианта). Численность лейкозного клона клеток в момент клинического выявления лейкоза составляет 10 клеток, для образования такого количества клеток необходимо от 1 до 10 лет (в среднем 3,5 года), что доказывает тот факт, что пусковой механизм лейкемогенеза действовал в перинатальном периоде. В результате пролиферации недифференцированных клеток подавляется нормальное кроветворение в костном мозге и угнетаются все ростки кроветворения, что и определяет клиническую картину заболевания.

Классификация: ОЛЛ классифицируют по морфологическим фариантам лейкемических клеток (LI, L2, L3) и по мембранным и другим мембранным антигенам (Т-клеточные ОЛЛ составляют 15—25% от числа всех ОЛЛ у детей; В-клеточные ОЛЛ составляют 1—3%; О-клеточные, неидентифицируемые ОЛЛ, так как на их поверхности отсутствуют какие-либо маркеры, составляют 70—80% от числа всех ОЛЛ).

Среди ОнеЛЛ выделяют М1 — миелобластный лейкоз (созревание отсутствует); М2 — миелобластный (неполное созревание); МЗ — промиелоцитарный; М4 — миеломонобластный; М5 — монобластный; Мб — эритромиелоз; М7 — мегакариобластный.

При ХМЛ выделяют взрослый и ювенильный тип лейкоза, а также бластный криз.

Клиническая картина характеризуется несколькими синдромами: интоксикационным (бледность слизистых оболочек и кожи с серо-желтушным оттенком, вялость, слабость, субфебрилитет и др.), пролиферативным (увеличение периферических, медиастинальных или брюшных лимфатических узлов, гепато- и спленомегалия, опухолевые образования в глазнице, плоских костях черепа и др.), анемическим и геморрагическим синдромами (кожные геморрагии, носовые кровотечения и др.). Кроме этих, обязательных, синдромов, при лейкозах различного вида могут быть особенности клинического течения. Так, при ОЛЛ более выражен пролиферативный синдром, при ОнеЛЛ чаще встречаются интоксикационный, анемический и геморрагический синдромы, для острого промиелоцитарного лейкоза характерен синдром ДВС с резкой кровоточивостью. При остром ОМЛ и ХМЛ часто встречается хлорома — необычная опухоль с зеленым цветом кожи над нею, обусловленная пролиферацией бластных клеток в коже. При высоком содержании лейкоцитов в периферической крови (более 100x10*9 /л) развивается синдром лейкостаза, обусловленный агрегацией бластов в капиллярах и проявляющийся кардиореспираторными расстройствами вплоть до развития ОДН и иясультоподобных состояний. У больных с высоким содержанием лейкоцитов может также развиться синдром лизиса опухоли при проведении цитостатической терапии: в результате разрушения большого количества бластных клеток происходит нарастание интоксикаци, развитие синдрома ДВС с симптоматикой ОПН и поражения ЦНС. Инфекционный синдром также сопутствует лейкозам: при нейтропении с содержанием нейтрофилов менее 500x10*9 /л, развивающейся как в результате первичного иммунодефицитного синдрома при лейкозе, так и после начала цитостатической терапии, возникают инфекционные осложнения, обусловленные вирусной, бактериальной и микотической микробиотой.

Первая клиническая ремиссия достигается при проведении цитостатической терапии, и она включает в себя отсутствие физикальных симптомов лейкоза, нормальные показатели периферической крови, снижение содержания бластов в миелограмме до 5% и лимфоцитов не более 20%. Однако даже при нормальных показателях у ребенка сохраняется не менее 10x10*6 /л. 10x10*9 /л лейкемических клеток в костном мозге, оболочках головного мозга, яичках, что может дать начало рецидиву заболевания, поэтому лечение лейкозов — длительное.

Рецидив лейкоза может быть костномозговым (выявление в миелограмме более 5% бластных клеток) и внекостномозговым (экстрамедуллярным) с различной локализацией лейкемической инфильтрации (нейролейкоз, лейкозная инфильтрация яичек или яичников, печени, селезенки, лимфатических узлов, почек, верхнечелюстных пазух и др.).

Нейролейкоз может протекать клинически в виде разнообразных форм: менинго-энцефалитической, менингеальной, диэнцефальной, энцефалитической, миелитической, по типу полирадикулоневрита, эпидурита.

Осложнения: различают осложнения, развивающиеся при лейкозе и при проведении цитостатической терапии. К первой группе осложнений относят инфекции, синдром лейкостаза и синдром лизиса опухоли с развитием ОПН, поражения ЦНС и других органов; к второй группе также инфекционный синдром, индуцированный

цитостатической терапией, индукция солитарных опухолей, токсическое поражение печени, почек, мышцы сердца с развитием необратимой кардиомиопатии, поражение ЦНС и органа зрения. Применение комбинированной терапии (химио- и лучевая терапия) при экстра медуллярной пролиферации лейкемических клеток может вызвать развитие бесплодия, эндокринной патологии в будущем, а также деформации конечностей и позвоночника при облучении зон роста.

Новые методы лечения лейкозов включают в себя трансплантацию костного мозга, что особенно важно для больных с ОнеЛЛ и ХМЛ. и назначение а11-трансретиноевой кислоты при промиелоцитарном миелоидном лейкозе.

Критерии инвалидности: с момента установления диагноза, возможно заочное освидетельствование по предоставлению документов, подтверждающих диагноз, при достижении стойкой и длительной ремиссии возможно снятие инвалидности.

Юдицкий А.Д., Исакова Л.С., Елисеева Е.В.

Резюме

С целью повышения онкологической настороженности медицинских работников в обзоре отражены вопросы ранней клинической диагностики острого лимфобластного лейкоза у детей. Показано, что заболевание может дебютировать с поражения практически любой системы организма. Данная работа может быть актуальна для педиатров, детских онкологов, детских гематологов, врачей общей практики.

Ключевые слова

Обзор

У большинства детей острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) манифестирует бурно и характеризуется полиморфизмом клиники. Стадия предлейкоза не имеет характерных клинических симптомов [6, 7], а анализ симптомов начального периода проводится ретроспективно [7], в связи с чем, диагноз не бывает поставлен вовремя. Несмотря на прогресс лабораторной диагностики, выявить лейкоз у детей на ранних этапах сложно, т.к. для появления характерных изменений гемограмме опухоль должна достичь критической массы [4], а манифестация ОЛЛ связана с бластной инфильтрацией различных органов с нарушением их функции [8]. Клиническая симптоматика в данном случае опережает лабораторные изменения, и ребенок не госпитализируется в специализированный гематологический стационар [55].

ОЛЛ встречается преимущественно у детей от 0-15 лет, при этом в возрасте 2-5 лет наблюдается пик заболеваемости [54]. Более благоприятный прогноз и эффект от проводимой терапии наблюдается у детей от 1 до 10 лет, в то время как у детей младше 1 года и старше 10 лет ОЛЛ протекает неблагоприятно и трудно поддается лечению [46].

Гендерные различия:

Исследования, направленные на изучение межполовых различий при ОЛЛ показали, что при В-ОЛЛ распределение по полу было одинаковым: мальчики - 51%, девочки - 49 %, а то время как Т-вариант обнаруживался преимущественно у мальчиков (90 %).

Конституциональные особенности. В литературе имеются данные о связи дебюта и течения начального периода ОЛЛ с конституциональным типом ребенка (астеноидный, торакально-мышечный, дигестивный): наиболее тяжелое течение наблюдается у детей с дигестивным типом телосложения [55].

Предрасполагающие факторы. В диагностике ОЛЛ врач должен учитывать и большой спектр предрасполагающих факторов, которые могут привести к развитию ОЛЛ: социально-экономический статус семьи ребенка, хромосомные аномалии, синдром Дауна, нейрофиброматоз, вариабельный иммунодефицит, дефицит Ig А, анемия Фанкони, синдром Швахмана, врожденная Х-сцепленная агаммаглобулинемия [56].

В клинической картине острого лимфобластного лейкоза наиболее часто встречаются 5 основных синдромов (таблица 1):

1. Интоксикационный синдром. Наиболее часто больных беспокоит длительная лихорадка неясного генеза, интоксикация различной степени, слабость, лихорадка, недомогание, потеря массы тела. Лихорадка может быть связана и с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с нейтропенией [7].
2. Костно-суставной синдром. Проявления со стороны опорно-двигательного аппарата выявляются преимущественно у детей с В-клеточным ОЛЛ, который характеризуется меньшим вовлечением экстрамедуллярных органов и нечеткими изменениями в периферической крови [18]. Костно-суставной синдром часто является первым проявлением ОЛЛ у детей [9, 10]. Проведенные исследования показали, что у пациентов с ОЛЛ в 54% случаев регистрировался костно-суставной синдром, с более высокой частотой у детей от 1 до 9 лет. Наличие болезненности суставов отмечалось у 16,2% детей с ОЛЛ, артрит – у 26,6%, изменение походки у 32,8%. Чаще поражались крупные суставы: коленные - 10,6%, голеностопные - 9,4%, локтевые - 4,4​​%, плечевые - 3,6% [11]. При осмотре выявлялась отечность суставов, наличие выпота и нарушение функции пораженной конечности [12]. Нередко больные предъявляли жалобы на частые и множественные переломы, в основе которых могут лежать явления остеопороза [13]. Также необходима уточняющая диагностика при подозрении на рецидивирующий мультифокальный остеомиелит [14]. Острый лимфобластный лейкоз в редких случаях проявляется остеоартритом, неправильная интерпретация которого может привести ошибкам в дифференциальной диагностике с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА). У детей с ОЛЛ отмечается асимметричный олигоартрит, который проявляется лихорадкой, бледностью, артритом, ночными болями, болями в костях [19]. Для поражения костной системы в дебюте ОЛЛ характерен полиморфизм рентгенологических проявлений. В одних случаях они малоинформативны (выявляется лишь незначительная периостальная реакция) [15], в других случаях выявлялись остеолиз, остеопения, остеосклероз, патологические переломы, периостальные реакции и смешанные поражения в виде лизис-склероза [16]. Важным симптомом является несоответствие клинической симптоматики рентгенологическим данным. Сочетание гипертермии, интоксикационного и суставного синдромов может имитировать септический артрит. Однако отсутствие адекватного ответа на антибактериальную терапию позволяет заподозрить ОЛЛ. Патологический процесс в данном случае развивается вследствие метафизарного склероза [3]. Некупируемые болевой и суставной синдромы, характерные для ювенильного идиопатического артрита, необходимо рассматривать с позиций дифференциальной диагностики с ОЛЛ [16]. Подобная клиническая симптоматика в сочетании с панцитопенией характерна для некроза вещества костного мозга [17]. Эти данные подчеркивают важность включения ОЛЛ в дифференциальную диагностику нарушений опорно-двигательного аппарата даже при явно нормальной картине периферической крови.
3. Лимфопролиферативный синдром. Увеличение лимфатических узлов связано с лейкозной инфильтрацией тканей [57]. Наиболее часто увеличиваются шейные, паховые, подмышечные лимфатические узлы, которые имеют плотноэластическую консистенцию, при пальпации безболезненны, не спаяны с окружающей клетчаткой, подвижны, кожа над ними не изменена. У некоторых детей может наблюдаться симптомокомплекс Микулича (одновременное увеличение лимфатических узлов в подчелюстной, околоушной и окологлазничной области). Возможно значительное увеличение лимфоузлов средостения вплоть до сдавления верхней полой вены (одышка, цианоз, одутловатость лица, пастозность век, выбухание шейных вен). Наряду с лимфоаденопатией в 75% случаев выявляется гепатоспленомегалия, которая не сопровождается болевым синдромом [2, 6].
4. Анемический синдром характеризуется нарастающей бледностью при ухудшении общего состояния, головокружениями и головной боль, одышкой, тахикардией [2].
5. Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) [46]. Больные могут предъявлять жалобы на полиморфные кровоизлияния (от петехий до кровоизлияний крупных размеров) на коже и в подкожно­жировой клетчатке различной локализации. Наблюдаются кровотечения из слизистых оболочек (носовые, десневые, желудочно-­кишечные, почечные, маточные) [2, 58].

В клинике могут наблюдаться, а в ряде случаев и преобладать [27], клинические проявления со стороны других органов (таблица 1).

Гематологические изменения. Важнейшим диагностическим исследованием, позволяющим предположить ОЛЛ, является общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.

Гематологические сдвиги при ОЛЛ не имеют четких закономерностей, и часто их выраженность может не соответствовать клинической симптоматике, изменения в анализе крови, характерные для ОЛЛ, могут отсутствовать, что указывает на проведение комплексной оценки клинических и лабораторных данных.

Наиболее часто в гемограмме выявляется выраженный лейкоцитоз, при этом количество лейкоцитов варьирует в широких пределах и зависит от варианта ОЛЛ. Так, среднее количество лейкоцитов у детей с В-варианте ОЛЛ составило 37,1 ± 12,2*10 9 /л, при Т-варианте ОЛЛ – 123,3 ± 36,5*10 9 /л [63]. Отмечается, что формы ОЛЛ с гиперлейкоцитозом прогностически более неблагоприятны [46].

Наряду с лейкоцитозом, наблюдается бластемия до 80-90% [27], причем небольшой процент бластных клеток не дает оснований для постановки диагноза ОЛЛ, в то время как и их отсутствие не позволяет полностью его исключить [47, 64].

В редких случаях в дебюте заболевания отмечается стойкая необъяснимая гиперэозинофилия (до 80%), которая может сочетаться с кожными проявлениями [48], а в 25-30% случаев - лимфоцитоз. Для цитопенического варианта ОЛЛ характерна лейкопения и абсолютная нейтропения [4]. Увеличение лейкоцитарного пула приводит к угнетению других ростков кроветворения, что сопровождается снижением количества эритроцитов и гемоглобина, а также тромбоцитопенией [27, 46, 65, 66].

В ряде работ имеются данные о развитии метаболического лактоацидоза в начальном периоде ОЛЛ [49].

Таким образом, первичные клинические проявления острого лимфобластного лейкоза у детей характеризуются выраженным полиморфизмом, что требует от врачей всех специальностей онкологической настороженности, комплексной оценки анамнеза, последовательного анализа клинических данных со стороны всех систем организма, применение адекватного комплекса лабораторно-инструментальных исследований. В сомнительных случаях ребенок должен быть направлен на консультацию к детскому гематологу-онкологу.

Литература

Таблицы

Таблица 1. Клинические синдромы ОЛЛ у детей