Инфекционный мононуклеоз и лимфома беркитта

Вирус Эпштейна-Барр (далее — ВЭБ), официально — Human gammaherpesvirus 4, — один из 8 известных науке типов герпесвирусов и, с высокой вероятностью, самый распространённый вирус человека.

Например, в США у более 90 % взрослых и 50 % детей есть признаки инфицирования ВЭБ. Американские врачи считают, что оставшиеся 10 % взрослых просто не обследованы. В России медики определяют уровень инфицированности взрослого населения 97 %.

Особый случай — инфицирование при пересадке органов. В связи с распространением трансплантаций подобные инфекции встречаются всё чаще и вызывают нетипичные осложнения и заболевания после трансплантации.

Опасность вируса в том, что в активной форме он становится причиной инфекционного мононуклеоза, связан с возникновением лимфомы Беркитта, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, лимфомы Ходжкина, рака желудка, рака носоглотки, лимфомы центральной нервной системы, синдрома Алисы в стране чудес (нарушение восприятия), острой мозжечковой атаксии (нарушение походки, движений).

По данным, полученным врачами Cincinnati Children’s Hospital Medical Center — Медицинского центра Цинцинатти (США), ВЭБ может послужить причиной развития рассеянного склероза, целиакии, системной красной волчанки, диабета I типа, ювенильного идиопатического артрита, ревматоидного артрита. Даже хроническая усталость человека связана напрямую с ним.

Показания к проведению анализа

Симптомы заражения при постепенном развитии:

температура повышается до субфебрильных показателей — 37,1—38,0 °C;

появляются катаральные симптомы — отёчность носа и носоглотки, заложенность, слизистая носоглотки становится красной, нёбные миндалины тоже краснеют;

лимфатические узлы — подчелюстные, на затылке, шее) отёчные, на ранней стадии — неболезненные или со слабыми болезненными ощущениями.

Симптомы заражения при остром начале болезни:

резкое повышение температуры до 38—39 °C;

лихорадка с ознобом и повышенным потоотделением;

боль в скелетных мышцах;

боль в горле при сглатывании;

У заражённых увеличиваются селезёнка, печень, появляется сыпь на 3—5 день. Иногда увеличенная селезёнка разрывается.

Однако единой, характерной симптоматики не существует — признаки заражения учёные объединили в "мононуклеозоподобный синдром". Потому при любых проявлениях необходимо сдать анализы на обнаружение вируса.

Анализы на вирус Эпштейна-Барр

Направление на анализы даёт терапевт, инфекционист, врач общей практики, педиатр. Исследование проводится на различном биоматериале — сыворотке крови, мазках и соскобах слизистой ротоглотки, урогенитального тракта, слюне, цереброспинальной жидкости, лейкоцитах периферической крови.

Для выявления инфекции чаще прочего проводят серологические тесты. Однако часто требуется комплексное тестирование, потому что серологические тесты в случаях переливания крови, иммунодефицита и некоторых других противоречат друг другу. Точную клиническую картину в сложных случаях даёт ПЦР-диагностика на ДНК ВЭБ.

Вирус определяется только лабораторными способами, причём в большинстве случаев требуется несколько тестов, чтобы исключить прочие инфекционные заболевания.

Общий анализ крови на вирус Эпштейна-Барр

Общий анализ крови не позволяет установить точно ВЭБ. Определение лейкоцитоза, лимфоцитоза, атипичных мононуклеаров свидетельствует лишь о наличии инфекционного заболевания, но не даёт его идентифицировать. Однако, если определено отсутствие лейкоцитоза, то можно с уверенностью говорить, что инфекционного мононуклеоза нет. Другими признаками против диагноза ВЭБ являются анемия и тромбоцитопения.

Если общий анализ крови вызывает подозрения на ВЭБ, проводят дополнительные исследования.

В биохимическом анализе при инфицировании ВЭБ наблюдают:

повышение АЛТ, или аланинаминотрансферазы, — фермента печени, почек, поджелудочной железы;

повышение АСТ, или аспартатаминотрансферазы, — фермент преимущественно клеток сердца и печени;

повышение ЩФ, или щелочной фосфатазы;

повышение билирубина — главного компонента желчи;

Изменение биохимических показателей печени характерны для 90 % инфицированных.

Гетерофильный тест, или реакция Пауля и Буннеля, основана на определении в сыворотке крови противобараньих агглютининов. Тест выявляет гетерофильные антитела, и при титре 1:224 ставится диагноз мононуклеоза.

Гетерофильный тест даёт положительный результат у 60 % инфицированных спустя 2 недели после обнаружения симптомов и у 90 % инфицированных спустя месяц после первых клинических проявлений. Потому точность его невелика, а на начальной стадии он не помогает определить ВЭБ, т. к. титр гетерофильных тел повышается и в ответе на другую вирусную инфекцию.

Чувствительность теста у детей составляет менее 70 %, а способность идентифицировать вирус — менее 20 %. С возрастом пациентов польза теста и его чувствительность/специфичность увеличиваются.

Жизнедеятельность ВЭБ в организме (завершённый и незавершённый литический (активный) цикл, латентная фаза) происходит на фоне выработки специфических антител к белкам вируса. Исследование антител позволяет определить и дифференцировать острую форму, перенесённую инфекцию и хроническую инфекцию вирусом.

На ранних стадиях (3—4 недели после заражения и до 3—4 месяцев после) определяются иммуноглобулины IgG к ранним антигенам EA — их считают маркерами острой стадии инфекции, хотя нередко они выявляются и при хроническом инфицировании.

Иммуноглобулины IgG к VCA — капсидному белку — определяются в момент проявления болезни и считаются маркерами острого стадии болезни. Они пропадают через несколько недель. Однако есть люди, у которых VCA-IgM не определяются, потому всегда необходимо комплексное тестирование.

Антиген EBNA IgG не определяется на начальной стадии заболевания, потому свидетельствует о перенесённой или хронической инфекции. Последняя отличается высоким титром антигена.

ПЦР-диагностика относится к высокочувствительным тестам при инфицировании ВЭБ. Для её проведения используют лейкоцитарную фракцию крови.

Если ДНК вируса выявляется в плазме крови, то ставится диагноз инфекции в активной форме. ДНК вируса выявляется даже в период латентной фазы у людей, признанных клинически здоровыми — 0,1–1 копий/106 клеток. Хроническая и острая стадия выявляются количественной ПЦР.

Если вирусная нагрузка высока, она может ассоциироваться с большим риском тяжёлых осложнений и требует антивирусной терапии. ДНК в ликворе говорит, что вирус активно размножается в нервной системе — эту ПЦР-диагностику ВЭБ проводят, когда выявляют этиологию поражения нервной системы.

ПЦР проводят при выявлении опухолей, тяжёлых осложнений. В этом случае ДНК вируса обнаруживают в лимфоузлах, слизистой кишечника, биоптатах печени. ПЦР необходимо и при заболеваниях, возникших после трансплантации органов.

Однако отрицательный результат ПЦР-диагностики не исключает репликации вируса в лимфоузлах, костном мозге, дерме, желудке и кишечнике. Потому ПЦР рекомендовано использовать всегда в сочетании с серологическими методами диагностики ВЭБ.

Профилактика и рекомендации

Не заразиться ВЭБ в современном мире почти невозможно. Для этого пришлось бы исключить всякие контакты с людьми, причём с рождения, никого не целовать, не вступать в сексуальные отношения.

Как ни парадоксально, но лучше, если заражение случится в детском возрасте, потому что дети легче переносят инфекцию (как, к примеру, и ветряную оспу, вызванную также герпесвирусом, только 3 типа), у них вырабатывается стойкий иммунитет.

Инфицирование в детстве характерно для стран с низким уровнем жизни, в подростковом и взрослом — с высоким уровнем жизни. Играет роль санитарная культура, общая культура людей. Но она же приводит и к более серьёзным последствиям инфекции, потому что иммунный ответ человека, живущего в благоприятных условиях, намного слабее.

Только иммунитет способен защитить нас от вируса Эпштейна-Барр. Попав в организм, он сохраняется в нас до конца жизни в латентной фазе. Снижение иммунитета, вызванное заболеваниями, образом жизни, ведёт к реактивации ВЭБ и непредсказуемым последствиям — учёным пока удалось только выявить ассоциированные с вирусом заболевания (о чём мы говорили вначале), но не установить закономерность их развития.

Инфекции против ВЭБ также не существует. Обезопасить себя можно хотя бы от повторного заражения, не целуясь, не пользуясь чужой посудой, едой, зубными щётками и другими личными вещами.

При появлении каких-либо симптомов заболевания следует обратиться к врачу или самостоятельно прийти в лабораторию, чтобы сдать анализы на выявление ВЭБ.

Если заражение обнаружено (острая фаза), то нужно отказаться от выхода на работу, посещения общественных мест, потому что вы становитесь распространителем инфекции, обеспечить себе покой, обильное питьё, хорошо питаться. При возникновении тяжёлых симптомов следует немедленно обратиться к врачу — будет назначено симптоматическое лечение, поддерживающая терапия.

Стоимость тестирование на вирус Эпштейна—Барр в АО "СЗДЦМ"

В АО "СЗДЦМ" вы сможете пройти все тесты на определение ВЭБ по низкой цене. Так как диагностика в большинстве случаев требует комплексного тестирования, исследования в медицинских центрах и лабораторных терминалах АО "СЗДЦМ" не станет финансово обременительным для вас — стоимость услуги в наших медучреждениях доступна для всех категорий населения.

Наши врачи-специалисты назначат вам только необходимые анализы, которые позволят поставить точный диагноз. Первое исследование и общий анализ крови можно сделать и без назначения врача, но последующие (если будут подозрения) мы рекомендуем делать только по назначению, чтобы не проводить бесполезных в вашем случае тестов.

Где сдать анализы на вирус Эпштейн—Барр

Сдать любые анализы на ВЭБ вы можете в наших медицинских центрах и лабораторных терминалах. Выбрать ближайшее к вам медучреждение можно по карте, таблице или выпадающему меню.

Рядом с названием медучреждения вы увидите точный адрес, часы работы, а по карте легко составить маршрут для посещения лаборатории на общественном транспорте или личном автомобиле.

Лаборатория АО "СЗЦДМ" предлагает услуги, обеспечивающие комплексное и преемственное лабораторное обследование пациента

Диагностика В медицинских центрах АО "СЗЦДМ" проводят качественные диагностические исследования всего организма

Лечение Наши медицинские центры ориентированы на обслуживание пациентов в амбулаторном режиме и объединены единым подходом к обследованию и лечению пациентов.

Реабилитация Реабилитация - это действия, направленные на всестороннюю помощь больному человеку или инвалиду для достижения им максимально возможной полноценности, в том числе и социальной или экономической.

Выезд на дом Внимание! Действует акция "Выезд на дом - 0 рублей"

Профосмотры АО "СЗЦДМ" проводит профилактические осмотры работников, которые включают в себя - комплексы лечебных и профилактических мероприятий, проводимых для выявления отклонений в состоянии здоровья, профилактики развития и распространения заболеваний.

(Мононуклеоз)

, MD, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School

Last full review/revision February 2018 by Kenneth M. Kaye, MD

Вирус Эпштейна – Барр – герпесвирус, который заражает 50% детей до 5 лет. Более 90% взрослых являются сероположительными в отношении ВЭБ. Его хозяин – человек.

ВЭБ-инфекция обычно протекает бессимптомно.

Патофизиология

После начальной репликации в носоглотке ЭБВ инфицирует В-лимфоциты. Морфологически аномальные (нетипичные) лимфоциты развиваются в основном из CD8+ Т-клеток, которые реагируют на инфекцию.

После первичной инфекции вирус Эпштейна–Барр остается в организме-носителе, прежде всего в В-лимфоцитах, пожизненно, после чего происходит нестабильное бессимптомное вирусовыделение из клеток ротоглотки. Вирус можно обнаружить в орофарингеальных выделениях у 15–25% здоровых взрослых, серопозитивных по вирусу Эпштейна – Барр. Распространение увеличивается и растет титр у пациентов с ослабленным иммунитетом (например, реципиенты аллотрансплантата, зараженные ВИЧ).

Вирус Эпштейна – Барр не выявляется в источниках окружающей среды и не является очень контагиозным.

Передача может произойти через переливание препаратов крови, но намного более часто передача происходит при поцелуях между незараженным и серопозитивным человеком, который передает вирус Эпштейна – Барр бессимптомно. Только приблизительно 5% пациентов заражаются этим вирусом от больных с острой инфекцией.

Ранняя передача в детстве происходит более часто среди социально-экономических групп низкого уровня и при стеснённых условиях проживания.

Вирус Эпштейна–Барр статистически связан с нижеуказанными патологиями и, вероятно, выступает для них причинным фактором:

Некоторые опухоли В-клеток у пациентов с иммунодефицитом

Вирус Эпштейна – Барр не вызывает хронического синдрома усталости. Однако, он может иногда вызывать синдром лихорадки, промежуточного пневмонита, панцитопении и увеита (т.е. хронически активный вирус Эпштейна – Барр).

Клинические проявления

У большинства маленьких детей первичная инфекция Эпштейна – Барр является бессимптомной. Признаки инфекционного мононуклеоза развиваются чаще всего у детей старшего возраста и взрослых.

Инкубационный период составляет приблизительно 30–50 дней. Утомляемость может длиться в течение месяцев, но обычно максимальна во время первых 2–3 недель.

У большинства пациентов присутствует триада из

Лихорадка обычно достигает максимума днем или рано вечером, с температурой до 39,5 ° С, но может быть и выше – 40,5 ° С.

Клиническая картина фарингита может быть тяжелой с выраженным болевым и эксудативным симптомом и может напоминать стрептококовый фарингит.

Аденопатия обычно симметричная и может поражать любую группу узлов, особенно передние и задние цервикальные цепи. Aденопатия может быть единственным проявлением.

Другие симптомы и признаки включают:

Умеренная гепатомегалия и болезненность при перкуссии печени

Периорбитальный отек и палатальные петехии

Реже – макулопапулезная сыпь

Спленомегалия, которая встречается приблизительно в 50% случаев, максимальна во время 2-й и 3-й нед. и обычно проявляется только слегка пальпируемым кончиком селезенки.

Хотя восстановление обычно полное, осложнения могут быть существенными.

Неврологические осложнения редки, но могут включать энцефалит, припадки, синдром Гийена – Барре, периферическую невропатию, вирусный менингит, миелит, параличи черепных нервов и психоз. Энцефалит может проявиться мозжечковой дисфункцией, а в ряде случаев он может быть масштабным и быстро прогрессирующим, как при герпетическом энцефалите, но обычно самоограничивается.

Гематологические осложнения обычно купируются самостоятельно. Они включают:

Переходная умеренная гранулоцитопения или тромбоцитопения встречаются приблизительно у 50% пациентов; тяжелые случаи, связанные с бактериальной инфекцией или кровотечением, происходят менее часто. Гемолитическую анемию часто обуславливают специфические анти-i-антитела – холодовые агглютинины.

У разрыва селезенки могут быть серьезные последствия. Разрыв может быть результатом увеличения селезенки и опухоли капсулы, которые являются максимальными спустя 10–21 день после проявления. История травмы присутствует только приблизительно у половины больных. Разрыв является обычно болезненным, но иногда вызывает безболезненную гипотонию. Для информации о лечении, Травмы селезенки : Лечение.

Респираторные осложнения включают в себя изредка обструкцию верхних дыхательных путей из-за глоточного или паратрахеального увеличения лимфатических узлов; осложнения со стороны респираторной системы могут быть купированы кортикостероидами. Клинически невыраженные промежуточные легочные инфильтраты встречаются главным образом у детей и обычно видимы только при рентгенографии.

Осложнения со стороны печени включают повышенные уровни аминотрансферазы (приблизительно в 2–3 раза к норме, возвращаются к базовым показателям через 3–4 нед); они наблюдаются приблизительно у 95% пациентов. Если желтуха или более выраженное повышение уровня фермента обнаруживаются, то следует предположить другие причины гепатита.

Широко распространенная и при этом опасная инфекция Эпштейна–Барр возникает спорадически, но сразу по несколько случаев может регистрироваться в семьях, особенно в тех, где наблюдается X-сцепленный лимфопролиферативный синдром. Оставшиеся в живых после такой первичной инфекции вируса Эпштейна – Барр подвергаются риску заболеть агаммаглобулинемией или лимфомой.

Диагностика

Тест на гетерофильные антитела

Иногда серологический тест на наличие вируса Эпштейна-Барр

Инфекционный мононуклеоз следует предполагать у пациентов с типичными симптомами и признаками. Экссудативный фарингит, увеличение передних шейных лимфатических узлов и лихорадка могут быть клинически неотличимыми от симптомов, вызываемых бета-гемолитическими стрептококками группы А. Однако аденопатия задней части шеи или генерализованная аденопатия или гепатоспленомегалия в большей степени указывает на инфекционный мононуклеоз. Важно, что обнаружение стрептококков в ротоглотке не исключает инфекционный мононуклеоз.

Первичная ВИЧ-инфекция может манифестировать клинической картиной, напоминающей острую инфекцию Эпштейна – Барр. Если у пациентов имеются факторы риска развития ВИЧ-инфекции, необходимо выполнить следующие тесты:

Количественное определение вирусной нагрузки РНК ВИЧ в крови

Комбинированный иммуноферментный анализ на антитела и анализ на антиген р24

Иммуносорбентный анализ на ВИЧ (ELISA)/Вестерн-блоттинг обычно отрицателен во время острой инфекции и, таким образом, не должен быть использован в одиночку для диагностики ранней первичной ВИЧ-инфекции. Количественный анализ на РНК ВИЧ и определение антигена p24 являются более чувствительными методами для диагностики острой ВИЧ-инфекции, поскольку РНК ВИЧ и антиген p24 присутствуют в крови еще до того, как появляются антитела к ВИЧ

Первичная ВИЧ-инфекция может иметь сходство с острой инфекцией Эпштейна–Барр; пациентам, находящимся в группе риска ВИЧ-инфекции, следует провести количественный тест на вирусную нагрузку в крови (тест на РНК ВИЧ), комбинированный иммуноферментный анализ на антитела и анализ на антиген р24.

Цитомегаловирус может вызвать синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, с нетипичным лимфоцитозом, а также гепатоспленомегалией и гепатитом, но обычно без тяжелого фарингита.

Токсоплазмоз может вызвать синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, с лихорадкой и лимфаденопатией, но обычно без фарингита.

Лабораторная диагностика обычно включает общий анализ крови и серологический анализ на вирус Эпштейна – Барр. Морфологически атипичные лимфоциты составляют до 30% белых телец крови. Хотя отдельные лимфоциты могут быть подобны лейкемическим лимфоцитам, лимфоциты являются гетерогенными, что маловероятно при лейкемии. Нетипичные лимфоциты могут также присутствовать при ВИЧ или цитомегаловирусной инфекции, гепатите B, гриппе B, краснухе или других вирусных болезнях, таким образом, диагноз требует серологического анализа. Однако очень высокое количество нетипичных лимфоцитов, как правило, отмечается только при первичном вирусе Эпштейна – Барр и цитомегаловирусной инфекции.

Чтобы диагностировать острую инфекцию Эпштейна–Барр используются два серологических анализа:

Анализ на гетерофильные антитела

Тест на специфические антитела к ВЭБ

Наличие гетерофильных антител определяют с использованием различных тестов агглютинации на твердой подложке (монопятно). Однако эти антитела присутствуют только у 50% пациентов 5 лет и приблизительно у 80–90% подростков и взрослых с инфекционным мононуклеозом. Важно, что анализ на гетерофильные антитела может быть ложноположительным у некоторых пациентов с острой стадией ВИЧ-инфекции. Титр и распространенность этих антител повышаются на 2-й и 3-й неделях болезни. Таким образом, если диагноз очень вероятен, но анализ на гетерофильные антитела отрицательный, будет разумным повторить его на 7-10 день от появления симптомов.

Если анализ остается отрицательным, то нужно определить антитела к вирусу Эпштейна – Барр. Присутствие антител IgG к капсидному антигену вируса Эпштейна – Барр указывает на первичную ВЭБ-инфекцию (эти антитела исчезают в пределах 3 мес. после инфекции). Антитела IgG к капсидному антигену вируса Эпштейна – Барр (IgG к VCA ВЭБ) также появляются на ранних стадиях первичной инфекции ВЭБ, но сохраняются в течение всей жизни. Антитела к ядерному антигену вируса Эпштейна–Барр (ВЭБ-IgG) при острой инфекции вирусом Эпштейна–Барр образуются позже (приблизительно через 8 нед.) и также сохраняются в течение жизни. Если титры антитела вируса Эпштейна – Барр отрицательны или указывают на отдаленную инфекцию (т.е. положительный для антител IgG и отрицательный для антител IgM), нужно рассмотреть другие диагнозы (например, острая ВИЧ-инфекция, цитомегаловирусная инфекция).

Прогноз

Инфекционный мононуклеоз обычно проходит самостоятельно. Продолжительность болезни различна; острая фаза длится приблизительно 2 нед. В целом 20% пациентов могут вернуться в школу или на работу в пределах 1 нед, а 50% – в пределах 2 нед. Повышенная утомляемость может сохраняться в течение еще нескольких недель или, до 10% случаев, в течение многих месяцев.

Смерть наступает в 1%, главным образом из-за осложнений (например, энцефалит, разрыв селезенки, обструкция дыхательных путей).

• 4675
• 3,9
• 0
• 2

Обратите внимание!

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Исследования в области происхождения злокачественных опухолей, ежегодно уносящих миллионы человеческих жизней, ведутся с XIX века. Работая в области молекулярной вирусологии, Вармус совместно с Дж. М. Бишопом в исследованиях 1970-х гг. сделали открытие, которое по-новому осветило долго остававшуюся дискуссионной проблему этиологии опухолей у человека и животных. Согласно полученным результатам, неконтролируемый рост клеток, образующих опухоль, вызывается не только проникающим в клетку извне онковирусом, но и внутренними процессами в самой клетке. Вармус доказал, что нормальные гены роста клетки вследствие случайных спонтанных мутаций под воздействием химических канцерогенов или, порой, процесса старения могут изменять свою молекулярную структуру и таким образом превращаться в протовирусы онкогенной природы. За открытие клеточного происхождения онкогенных протовирусов Вармус совместно с Дж. М. Бишопом в 1989 г. были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине [1].

Один из самых распространённых вирусов в человеческой популяции — вирус Эпштейна-Барр (рис. 1) — был открыт и описан в 1964 году двумя английскими вирусологами: Майклом Эпштейном и Ивонной Барр. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) — член семейства герпесвирусов [6, 7]. В инфицированных клетках вирусная ДНК, как правило, не встроена в клеточный геном, а находится в ядре в виде замкнутого кольца (эписомы). Биологическое значение интеграции ВЭБ в геном клетки остается неясным. Высказываются предположения, что эписомная ДНК необходима для реализации полноценной репликации ВЭБ, завершающейся формированием вирусных частиц [8].

Рисунок 1. Структура вириона вируса Эпштейна-Барр. Вирион ВЭБ построен таким образом, что вирусная нуклеиновая кислота окружена белковой оболочкой (капсидом), образуя вместе с ней структуру, получившую название нуклеокапсид. Капсид имеет 25 граней и состоит из 162 субъединиц (так называемых капсомеров). Средние размеры вириона — около 150 нанометров. Снаружи вирусная частица покрыта двухслойной мембраноподобной оболочкой, именуемой суперкапсидом, или пеплосом. При этом между внешней мембраноподобной структурой и нуклеокапсидом располагается так называемая волокнистая оболочка, имеющая белковую природу и получившая название тегумент [8]. Рисунок с сайта viralzone.expasy.org.

В отличие от многих других герпесвирусов, вирус Эпштейна-Барр поражает в первую очередь эпителиальные клетки ротовой полости, глотки, миндалин. Здесь он размножается наиболее активно, и поэтому главным путём заражения вирусом являются поцелуи (вот и приехали). Наибольшее количество вирусных частиц находится в клетках эпителия около слюнных желез, и со слюной выделяется большое количество их. Не удивительно, что инфекционный мононуклеоз — самое распространённое заболевание, вызываемое вирусом Эпштейна-Барр, — называют ещё болезнью поцелуев [9].

Входными воротами инфекции являются клетки ротовой полости и носоглотки [10]. ВЭБ проникает в В-лимфоидную ткань ротоглотки, а затем происходит его распространение по всей лимфатической системе организма. ДНК вируса попадает в ядро клеток, при этом белки ВЭБ предоставляют инфицированным В-лимфоцитам способность непрерывно размножаться в культуре. Вирус может делать клетки бессмертными [11].

После первой встречи человека с ВЭБ вирус в незначительном количестве сохраняется в организме хозяина в течение всей жизни. Однако если любой элемент иммунного ответа нарушен, даже незначительное количество ВЭБ-инфицированных клеток может преумножиться колоссально [12].

Инфицированные В-клетки могут значительное время находиться в миндалинах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной. С зараженными клетками ВЭБ распространяется по другим органам. В пораженных вирусом клетках возможно два вида развития: литический, приводящий к разрушению клетки-хозяина, и латентный (клетка заражена, но ничего не выдает нахождения вируса), когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах, эпителии носоглотки и слюнных железах. Кроме того, он способен проникать и в другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов (рис. 2а, 2б) [13].

Злокачественные лимфомы (например, увеличение лимфоузлов), согласно данным Международного агентства по изучению рака, составляют 3–4% среди всех регистрируемых в мире злокачественных новообразований [14]. Лимфомы делят на две основные группы: лимфома Ходжкина (20–30 % всех лимфом) и неходжкинские лимфомы (около 70%) [14, 15].

Неходжикинские лимфомы — это совокупность новообразований, в возникновении которых принимают участие различные агенты [18]. Первая группа — это вирусы, трансформирующие лимфоциты и другие клетки (ВЭБ, HHV-8). Вторая группа представлена факторами различной природы, вызывающими иммунодефицитные состояния. К таким факторам в первую очередь относится ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вызывающий у инфицированного лица подавление иммунитета в результате истощения пула Т-лимфоцитов CD4+ и возникновение СПИДа. В третью группу входят некоторые инфекции, (например, H. pylori), которые увеличивают риск возникновения лимфом на фоне вызываемой ими хронической стимуляции иммунной системы и постоянной активации лимфоцитов [17].

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что в патогенезе ВЭБ-ассоциированных патологий чрезвычайно важную роль играет вредный LMP1 — латентный мембранный белок 1, кодируемый одноименным геном (LMP1). Он обладает свойствами онкобелка и функционирует как постоянно активный псевдорецептор. Он способен изменять В-лимфоциты человека [19].

Есть предположение, что аминокислотные замены, накапливающиеся в LMP1, по-видимому, также вносят свой вклад в возникновение опухолей. Механизм этого процесса окончательно не установлен, но предполагается, что усиленный трансформирующий эффект мутированных LMP1 может представлять важную составляющую этого процесса. При этом показано, что различия в последовательности гена LMP1 могут определять агрессивный географически локализованный генотип ВЭБ [21].

Из известных механизмов действия LMP-2 (второй из братьев семейства LMP), расположенного на противоположном конце линейного генома, упоминается лишь способность этих белков совместно повышать сигнальную трансдукцию в ВЭБ (+) клетках [19].

По данным Харальда цур Хаузена, связь между вирусом и раковым заболеванием считается установленной при определении следующих критериев:

1. эпидемиологические доказательства того, что вирусная инфекция является фактором риска для развития специфической опухоли;
2. присутствие и сохранение генома вируса в клетках опухоли;
3. стимуляция пролиферации клеток после введения генома (или его части) вируса в ткани культуры клеток;
4. демонстрация того, что геном возбудителя индуцирует пролиферацию и злокачественный фенотип опухоли [19].

Однако канцерогенность ВЭБ далеко не однозначна. Несмотря на то, что кодируемые вирусом продукты способны вызывать пролиферацию инфицированных клеток, ведущую к возникновению лимфом у больных с иммунодефицитом, эти клинически агрессивные опухоли довольно часто поликлональны и подвергаются регрессии при восстановлении иммунного ответа на ВЭБ. Такие опухоли как лимфома Беркитта (ЛБ) и лимфома Ходжкина (ЛХ) встречаются не только в ВЭБ-ассоциированных, но и в ВЭБ-неассоциированных вариантах, что говорит о том, что патогенез этих новообразований связан не только с ВЭБ. Кроме того, злокачественные клетки больных ЛБ и ЛХ отличаются фенотипически от клеток ЛКЛ, полученных под воздействием ВЭБ in vitro, и не экспрессируют ряд белков, необходимых для трансформирующего роста. Эти находки позволяют предположить, что опухолевые клетки могут возникать и под воздействием факторов невирусного происхождения, а также зависеть от различных усиливающих рост клеток стимулов [17].

Лабораторная диагностика ВЭБ-инфекции базируется на цитологическом исследовании крови или костного мозга, серологических исследованиях и ПЦР. С помощью метода ПЦР можно определить ДНК вируса в плазме до клинических проявлений болезни, а репликация вируса в организме является показанием к противовирусной терапии и критерием эффективности проведенного лечения. Материалом для исследования служат слюна или рото- и носоглоточная слизь, соскоб эпителиальных клеток урогенитального тракта, кровь, спинномозговая жидкость, ткани опухоли и костный мозг. Как у больных ВЭБ, так и у носителей может быть получен положительный результат в ПЦР. Поэтому для их дифференцировки проводится количественный ПЦР-анализ для определения количества копий вирусного генома. У маленьких детей (до 1–3-х лет) по причине недостаточно сформированного иммунитета диагностика по антителам затруднительна, поэтому в данной группе пациентов в помощь приходит именно ПЦР. Однако в силу того, что ПЦР-анализ информативен только при размножении (репликации) вируса, то существует и определенный процент ложноотрицательных результатов (до 30%), связанный именно с отсутствием репликации в момент исследования. При этом важно сопоставление результатов клинических, серологических и молекулярных обследований в определении ВЭБ-инфекции, как причины имеющегося заболевания [1].

Специфическая профилактика (вакцинация) против ВЭБ не разработана, но проводятся клинические испытания. Основной проблемой при разработке вакцины является большое отличие в белковом составе вируса на разных фазах его существования. Впрочем, в настоящее время разрабатывается вакцина, которая содержит рекомбинантный поверхностный антиген gp350. После вакцинации первичная инфекция протекает субклинически, но собственно инфицирование человека не предупреждается. Кроме того, вырабатывающиеся нейтрализующие антитела не влияют на течение различных форм латентной инфекции, в том числе опухолей. Профилактические меры сводятся к укреплению иммунитета, закаливанию детей, мерам предосторожности при появлении больного в окружении, соблюдение правил личной гигиены.

Заключение

Широкое распространение ВЭБ с выраженным трансформирующим потенциалом среди населения планеты и редкого возникновения в инфицированной популяции связанных с этим вирусом опухолей с преимущественной их локализацией в определенных географических регионах позволяет сделать важный вывод. Подобно большинству опухолей иной вирусной природы, в патогенезе ВЭБ-ассоциированных новообразований важную роль играют дополнительные факторы, и одного ВЭБ недостаточно для возникновения опухоли. ВЭБ лишь инициирует пролиферацию инфицированных им клеток, а последующие события влияют на гистопатологический спектр возникающих неоплазий. Одним из важнейших факторов, в значительной степени определяющих возникновение ВЭБ-ассоциированных опухолей, служит выраженная иммуносупрессия (врожденная, ятрогенная или индуцированная любой вирусной инфекцией, и в первую очередь ВИЧ), приводящая к утрате функции иммунного распознавания клеток, инфицированных ВЭБ.

Таким образом, несмотря на многолетнее изучение связи ВЭБ с опухолями человека, вопрос о роли вируса в их возникновении до конца не изучен. Раскрытие механизма злокачественной трансформации вирусом, персистирующим в латентном состоянии более чем у 90% населения планеты, — задача чрезвычайно сложная. Однако технические достижения последних лет, существенно повысившие специфичность исследований, позволяют надеяться, что детали ВЭБ-ассоциированного канцерогенеза будут выяснены.