Инфекционные агенты в аутоиммунитете

Дата публикации: 24.06.2018 2018-06-24

Статья просмотрена: 128 раз

Острые вирусные инфекции у детей и взрослых могут индуцировать переходные аутоиммунные реакции, в том числе генерировать аутоантитела, титры которых обычно низкие в аутоиммунный переходный период. Следует отметить, что выявление аутоантител не всегда свидетельствует о наличии аутоиммунного заболевания [6].

Механизмы, с помощью которых вирусы вызывают генерацию аутоантител, по-прежнему неясны, хотя было высказано мнение, что кросс-реактивность между аутоантигенами и вирусными белками играет важную роль. Еще один важный вывод — способность вирусов индуцировать апоптоз и также вызывать образование аутоантител [11,12, 3, 1].

Хотя существуют аутоантитела, которые не вызывают повреждения тканей, большинство из них имеют патогенный эффект [3], как было показано, депрессивное поведение развилось у мышей после инъекции в головной мозг аутоантител против рибосомального белка Р [10]. Патогенные механизмы варьируют от модуляции биологической активности, образования иммунных комплексов, до лизиса клетки [3].

Поскольку эти патогенные эффекты могут привести к аутоиммунному явлению, найти способ предотвратить их появление может стать большим достижением в области аутоиммунитета в целом и аутоиммунных явлений, создаваемых вирусами в частности.

Причинно-следственная связь между вирусами и наличием аутоантител по-прежнему присутствует непонятным образом. Как представляется, с аутоиммунностью связаны чаще, чем другие вирусы, это вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) [4, 7, 5, 8, 9, 2, 14].

Цель исследования: изучить выявляемость антивирусных и аутоантител, а также их концентрацию в крови у здоровых и больных с ВЭБ, ЦМВ, ВПГ-1.

Результаты иих обсуждение. В результате проведенных исследований было установлено, что у здоровых лиц, антивирусные антитела IgM к ВПГ-1, ЦМВ и ВЭБ не были выявлены, в тоже время IgG были выявлены в значительном количестве и в высоких титрах (табл. 1).

Выявляемость ипоказатели ОП IgM иIgG изучаемых инфекций в обследованных группах

Группы

обследуемых

Виды

ВЭБ

ЦМВ

ВПГ-1

ОП

У больных ОРЗ IgM к ВПГ-1, ЦМВ и ВЭБ выявлялись у значительного числа и не в высоких титрах, а IgG у меньшего числа, в сравнении со здоровыми и также не в высоких титрах. Эта тенденция проявлялась по всем исследуемым вирусным инфекциям, с наибольшим проявлением в отношении ЦМВ, в меньшей — ВПГ-1 и еще меньшей — ВЭБ инфекций (табл. 1).

У больных с аутоиммунным процессом IgM к ВПГ-1, ЦМВ и ВЭБ выявлялись у незначительного числа лиц, и не в высоких титрах, также они были значительно ниже, чем у больных ОРЗ и у здоровых. В тоже время у этих больных IgG выявлялись в меньшей степени, чем у здоровых и незначительно ниже, чем у больных ОРЗ. При этом титр IgG был значительно ниже, чем у здоровых и больных ОРЗ. Эта тенденция проявлялась в большей мере при ВЭБ, в меньшей при ЦМВ и еще меньшей при ВПГ-1 инфекциях.

Выявляемость ипоказатели ОП аутоантител уздоровых ибольных свирусной инфекцией

IgG (ds) (МЕ/мл)

IgG (ss) (МЕ/мл)

IgG АТ-ТПО (МЕ/мл)

IgG АТ-ТГ (МЕ/мл)

РФ (IgG, IgM)

Больные с аутоиммунным процессом

Аутоантитела в крови здоровых лиц при всех исследованных вирусных инфекциях выявлялись в незначительном количестве и в низких титрах с более выраженным повышением показателей при вирусной ВЭБ инфекции (табл. 2).

У больных ОРЗ аутоантитела были выявлены у большего числа лиц, чем у здоровых, и в более высоких титрах. При этом более значимые показатели выявляемости и титра отмечены при ВЭБ, в меньшей степени при ЦМВ и ещё меньше при ВПГ-1 (табл. 2).

При обследовании больных с аутоиммунным процессом аутоантитела выявлялись значительно чаще и в более высоких титрах, по сравнению со здоровыми лицами и больными ОРЗ, с теми же закономерностями (табл. 2).

В представленном материале отсутствие IgM к исследованным вирусным инфекциям у здоровых лиц указывает на отсутствие текущей вирусной инфекции, наличие же IgG, которые могут сохраняться пожизненно, о перенесенной ранее вирусной инфекции. Высокие же титры IgG говорят о хорошей иммунной реакции на вирусную инфекцию. Всё это является нормой для здоровых лиц.

В тоже время у больных ОРЗ антивирусные IgM выявлялись значительно чаще по сравнению со здоровыми лицами, что указывало на текущую вирусную инфекцию. Недостаточно высокий уровень IgM, возможно связан с тем, что у больных ОРЗ вирусная инфекция может протекать как сопутствующее заболевание. Невысокие титры IgM указывают на менее выраженную иммунную реакцию по сравнению со здоровыми лицами. При этом выявляемость IgG незначительно ниже, чем у здоровых и не в высоких титрах, что также может быть связано с пониженной иммунной реакцией. Эта тенденция проявлялась по всем исследуемым вирусным инфекциям.

У больных с аутоиммунным процессом антивирусные IgM выявлялись у незначительного числа лиц и не в высоких титрах, что указывало на отсутствие острой вирусной инфекции. У этих же больных IgG выявлялись в меньшей степени и в меньших титрах, чем у здоровых и у больных ОРЗ. Что может быть связано с пониженной иммунной реакцией.

Как показали проведенные исследования, аутоантитела в крови здоровых лиц при всех изученных вирусных инфекциях выявлялись в незначительном количестве и в низких титрах. Несмотря на это, они могут являться продуктом индукции переходных аутоиммунных реакций на вирусную инфекцию [6] и обладать патогенным свойством [3]. В тоже время аутоантитела у больных ОРЗ выявлены у большего числа лиц, и в более высоких титрах, чем у здоровых. Такая картина может быть связана с формой физиологического и защитного процесса, представляющего собой иммуноглобулины-аутоантитела, реагирующие на собственные разрушенные тканевые или клеточные молекулярные структуры [13]. Большая часть этих иммуноглобулинов-аутоантител может в дальнейшем утилизироваться при правильной иммунной реакции организма. В тоже время за счет генетической предрасположенности и нарушенных иммунных реакциях остальная меньшая часть иммуноглобулинов может оставаться длительное время в организме и являться продуктом индукции переходных аутоиммунных реакций на вирусную инфекцию [6]. Выявленные в более высоких значениях и в более высоких титрах аутоантитела у больных с аутоиммунным процессом, по сравнению со здоровыми лицами и больными ОРЗ, может быть проявлением сформировавшейся аутоиммунной реакции организма.

Вывод. Вирусные инфекции, вызываемые ВЭБ, ЦМВ, ВПГ-1 оказывают влияние на продукцию аутоантител и формирование аутоиммунных процессов. Как у здоровых, так и у больных лиц при выявлении антивирусных антител и/или аутоантител, необходимо учитывать их концентрацию по оптической плотности методом ИФА, что позволит судить о степени выраженности аутоиммунного процесса, а так же выявлять лиц с высоким риском к аутоиммунному процессу, имеющих субклиническое или переходное аутоиммунное состояние.

Barzilai O, Ram M, Shoenfeld Y, Viral Infection Can Induce the Production of Autoantibodies. Curr Opin Rheumatol. 2007;19 (6):636–643.
Barzilai O, Sherer Y, Ram M, Izhaky D, Anaya J, Shoenfeld Y. EBV and CMV in autoimmune diseases. Are they truly notorious? A preliminary report. Ann NY Acad Sci 2007;1108:567–577.
Cervera R, Shoenfeld Y. Pathogenic mechanisms and clinical relevance of autoantibodies. In: Shoenfeld Y, Gershwin ME, Meroni PL, editors. Autoantibodies. Amsterdam: Elsevier; 2007. pp. 29–35.
Costenbader KH, Karlson EW. Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis: is there a link? Arthritis Res Ther 2006; 8:204.
Criscuoli V, Rizzuto MR, Cottone M. Cytomegalovirus and inflammatory bowel disease: is there a link? World J Gastroenterol 2006; 12:4813–4818.
Denman AM, Rager-Zisman B. Viruses: The culprits of autoimmune diseases? In: Shoenfeld Y, Rose NR, editors. Infection and Autoimmunity. Amsterdam: Elsevier; 2004. pp. 123–153.
Filippi C, von Herrath M. How viral infections affect the autoimmune process leading to type 1 diabetes. Cell Immunol 2005; 233:125–132.
Harley JB, Harley IT, Guthridge JM, James JA. The curiously suspicious: a role for Epstein-Barr virus in lupus. Lupus 2006; 15:768–777.
Harley JB, James JA. Epstein-Barr virus infection induces lupus autoimmunity. Bull NYU Hosp Jt Dis 2006; 64:45–50.
Katzav A, Solodeev I, Brodsky O, et al. Induction of autoimmune depression in mice by antiribosomal P antibodies via the limbic system. Arthritis Rheum 2007; 56:938–948.
Pender MP. Infection of autoreactive B lymphocytes with EBV, causing chronic autoimmune diseases. Trends Immunol 2003; 24:584–588.
Poole BD, Scofield RH, Harley JB, James JA. Epstein-Barr virus and molecular mimicry in systemic lupus erythematosus. Autoimmunity 2006; 39:63–70.
Oertelt S, Invernizzi P, Podda M, Gershwin ME. What is an autoantibody. In: Shoenfeld Y, Gershwin ME, Meroni PL, editors. Autoantibodies. Amsterdam: Elsevier; 2007. pp. 3–6.
Su BY, Su CY, Yu SF, Chen CJ. Incidental discovery of high systemic lupus erythematosus disease activity associated with cytomegalovirus viral activity. Med Microbiol Immunol 2007; 196:165–170.

Результаты изучения роли иммунных клеток Т-хелперов-17 в развитии иммунных реакций, проведенного международной группой исследователей, продемонстрировали существование неожиданной взаимосвязи между развитием аутоиммунных заболеваний и употреблением соли.

Иммунная система должна постоянно находиться в состоянии равновесия, так как слишком низкая ее активность делает человека восприимчивым к инфекционным агентам, а слишком высокая может стать причиной аллергических и аутоиммунных заболеваний. Нарушения этого хрупкого равновесия могут приводить к развитию аутоиммунных заболеваний.

Авторы исследования захотели разобраться в том, каким образом организму удается сохранять это равновесие, а именно обеспечивать строго необходимое количество определенных типов иммунных клеток, проявляющих определенный уровень активности. В качестве объекта исследования они выбрали Т-хелперы-17 – иммунные клетки, открытые в 2005 году и получившие свое название благодаря способности к продукции цитокина интерлейкина-17. Эти клетки вовлечены в развитие воспалительных реакций, играющих важную роль в защите организма от различных патогенов, однако известны также благодаря своему участию в патогенезе аллергических и аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилоартрит.

Ранее специалисты уже идентифицировали несколько генов, вовлеченных в созревание Т-хелперов-17, однако авторы хотели изучить этот процесс максимально подробно. Для этого они 18 раз в течение 3 дней проанализировали экспрессию и активность генов созревающих Т-хелперов-17. На основании полученных данных были разработаны вычислительные алгоритмы, позволившие интегрировать происходящие молекулярные изменения в общую картину.

После этого ученые систематически протестировали свою модель путем поочередного сайленсинга (подавления экспрессии) генов, что позволило им выявить наиболее важные этапы процесса и расшифровать их биологическое значение.

Традиционно применяемая для подавления экспрессии генов технология РНК-интерференции с использованием вирусных векторов в данном случае была неприменима, так как приводила к необратимым изменениям в Т-клетках или даже их гибели. В качестве альтернативы был выбран разработанный соавторами исследования метод, заключающийся во введении внутрь клеток тончайших нанопроволочек (на рисунке), обеспечивающих прицельную доставку необходимых молекул и практически не оказывающих влияния на состояние клетки.

В результате было установлено, что созревание Т-хелперов-17 происходит под влиянием двух сигнальных систем, в основе совместного действия которых лежит характерный для функционирования иммунной системы принцип равновесия. Одна из этих систем стимулирует увеличение количества этих клеток, подавляя развитие других типов иммунных клеток, тогда как другая оказывает прямо противоположный эффект.

В процессе анализа было также установлено, что особую роль в развитии Т-хелперов-17 играет ген SGK1, подавление экспрессии которого полностью блокировало продукцию этих клеток.

Ранее этот ген не был замечен в причастности к функционированию Т-лимфоцитов, однако известно, что он экспрессируется клетками кишечника и почек, а его белковый продукт вовлечен в процесс абсорбции соли.

Выяснив этот факт, ученые решили проверить, существует ли взаимосвязь между употреблением соли и аутоиммунитетом. Эксперименты на мышах показали, что само по себе употребление избыточного количества соли не приводит к развитию аутоиммунных заболеваний. Однако при индукции таких заболеваний путем введения аутоантигена, вызывающего неадекватную реакцию иммунной системы, диета с большим содержанием соли повышала вероятность развития заболевания и усугубляла его тяжесть по сравнению с наблюдаемым в группе контроля.

Авторы отмечают, что в развитие аутоиммунных заболеваний вовлечено множество факторов, в том числе многочисленные гены, обеспечивающие предрасположенность к разным формам аутоиммунных реакций. К факторам окружающей среды, потенциально способствующим развитию аутоиммунитета, относят инфекционные агенты, курение, а также недостаток солнечного света и витамина D. Судя по всему, избыточное употребление соли является лишь одним из таких факторов. На сегодняшний день еще слишком рано говорить: ограничивайте употребление соли, потому что это может привести к развитию аутоиммунных заболеваний. Эту гипотезу еще предстоит подтвердить путем проведения тщательно спланированных эпидемиологических исследований.

В настоящее время ученые планируют новое исследование, целью которого будет идентификация с помощью полученных данных потенциальных терапевтических мишеней и изучение возможности их использования для лечения аутоиммунных заболеваний.

Евгений Львович, какие болезни называются аутоиммунными?

К аутоиммунным относятся около 100 различных заболеваний — ревматических, эндокринных, связанных с поражением желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, почек. Практически нет ни одного органа, где бы в основе некоторых заболеваний не было различных аутоиммунных нарушений. В частности, это — ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный хронический гастрит, склеродермия.

К сожалению, среди этих болезней есть очень тяжелые и потенциально смертельные. Так, при отсутствии лечения системной красной волчанки, прогноз практически такой же, как при некоторых злокачественных опухолях, то есть почти 100% больных в течение года могут умереть от мультиорганной недостаточности. Довольно быстро приводят к гибели также системные васкулиты, хронический аутоиммунный гепатит. К необратимым нарушениям в центральной нервной системе приводит рассеянный склероз.

Концепция аутоиммунитета появилась еще вначале XX века, и связана с именем выдающегося немецкого иммунолога Пауля Эрлиха, который получил за это открытие Нобелевскую премию. Тогда он это обозначил, как страх самоотравления — auto-toxicus. В середине XX века уже были разработаны критерии аутоиммунных болезней, и описан широкий круг таких заболеваний, поражающих практически все органы и системы.

Развивается заболевание обычно в среднем возрасте. Женщины болеют чаще, чем мужчины. У женщин от 20 до 40 лет аутоиммунные заболевания наиболее распространены и встречаются чаще, чем злокачественные образования или заболевания сердечнососудистой системы.

Но почему организм вдруг начинает атаковать себя?

Аутоиммунные заболевания имеют очень сложную мультифакториальную природу. Считается, что вклад генетического компонента в развитие аутоиммунных заболеваний составляет от 10% до 30-40%, а значит, можно говорить о генетической предрасположенности. Но когда мы говорим о распространенных аутоиммунных заболеваниях, все-таки надо понимать, что это не чисто генетические заболевания, и очень важную роль играет внешняя среда.

Факторы внешней среды — это различные инфекционные агенты, вирусы и бактерии; ультрафиолетовое облучение; пыль, асбест. В последнее время большое значение придают нарушению нормальной кишечной флоры — дисбиозу. Это нарушение может вызывать развитие практически всех аутоиммунных болезней. Среди так называемых триггерных факторов, которые при определенной предрасположенности могут запускать аутоиммунные процессы — ожирение, пародонтоз, гиповитаминоз D.

А можно ли предотвратить развитие аутоиммунной реакции?

Профилактика абсолютно универсальна и касается здорового образа жизни в широком смысле слова. Кстати, курение тоже является одним из факторов, который вызывает развитие аутоиммунных заболеваний, в первую очередь ревматоидного артрита. Дело в том, что курение вызывает посттрансляционную модификацию белков, которые теряют свои нормальные свойства и становятся аутоантигенными.

Что касается групп риска при семейной предрасположенности, то здесь необходимо очень серьезное внимание к кровным родственникам пациентов, страдающих аутоиммунными заболеваниями. Речь здесь не идет о генетических нарушениях, и не обязательно у матери, которая страдает аутоиммунным заболеванием, родится больной ребенок. Но двух-трехкратно повышение риска все-таки имеет место. Поэтому профилактика должна быть в первую очередь направлена на эти семьи.

Насколько сложна диагностика аутоиммунных заболеваний?

Несмотря на колоссальные успехи лабораторной и инструментальной диагностики, основную роль тут играет все-таки диагностика клиническая. Мы должны представлять себе набор определенных чисто клинических симптомов. Например, если мы имеем дело с ревматическими заболеваниями, то это характер поражения суставов, различные варианты поражения кожи, связанные в том числе, с ультрафиолетовым излучением, это выпадение волос, нарушение функции почек и, естественно, конституциональные симптомы типа лихорадки, похудания, плохого самочувствия, недомогания.

И, конечно, позволяет своевременно поставить диагноз и начать лечение возможность раннего изучения лабораторных биомаркеров. Интересно, что аутоантитела при некоторых заболеваниях могут обнаруживаться задолго до развития клинических проявлений. Описаны случаи, когда за 5-10 лет до развития аутоиммунных болезней в сыворотке абсолютно здоровых людей уже обнаруживаются эти антитела, но, тем не менее, заболевание у них не развивалось, пока не срабатывал какой-то фактор внешней среды. Совпадение предрасположенности с фактором внешней среды, иногда случайное, и приводит к развитию аутоиммунитета.

Лабораторная диагностика особенно важна, когда есть определенный набор, на первый взгляд, не специфических клинических симптомов, которые, тем не менее, позволяют заподозрить аутоиммунное заболевание. А успех лечения аутоиммунных заболеваний во многом зависит именно от ранней диагностики: большинство препаратов, которые позволяют блокировать аутоиммунные процессы, более эффективны на ранних стадиях заболеваний.

Что это за препараты? И в чем в целом заключается лечение?

Самым важным направлением, по крайней мере, в первой половине XXI века, наверное, будет оставаться применение противовоспалительной лекарственной терапии. В сочетании с ранней диагностикой мы сегодня уже достигаем ремиссии почти у 80% пациентов. Центральное место в традиционном лечении всех аутоиммунных заболеваний уже больше 60 лет занимают глюкокортикоидные гормоны. Но их основным недостатком является развитие нежелательных реакций.

Есть и методы, которые пришли к нам из онкологии. Многие препараты, которые применяются для лечения онкологических заболеваний, в определенных (значительно меньших, чем при онкологии и не вызывающих тяжелых реакций) дозах обладают очень мощной противовоспалительной активностью.

Однако, примерно 40% больных резистентны к традиционному лечению и нуждаются в инновационных лекарственных препаратах. В этом отношении в начале XXI века произошел колоссальный прогресс. Появился целый ряд инновационных препаратов, в основном это моноклональные антитела, которые блокируют активность наиболее важных противовоспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкин-6, некоторые другие цитокины.

Применение инновационных препаратов позволяет подавить аутоиммунный процесс и существенно улучшить прогноз. Но опять же, только у тех пациентов, которым эти препараты были назначены достаточно рано.

А какова роль препаратов, регулирующих работу иммунной системы?

Иммунную систему не надо ни стимулировать, ни подавлять. Мы должны нормализовать ее работу, добиться того, чтобы восстановился нормальный баланс между про- и антивоспалительными медиаторами. А, так называемые иммуномодулирующие препараты при аутоиммунных болезнях или неэффективны, или могут вызвать нежелательную реакцию. Мы обычно используем потенциально иммуносупрессивные препараты, но в очень низких дозах, при которых иммуносупрессия выражена в очень небольшой степени, и на первый план выходит именно противовоспалительный эффект. На сегодняшний день это является столбовым направлением в лечении аутоиммунных заболеваний.

Если говорить о перспективных направлениях, какие сегодня разрабатываются методы лечения? Возможно ли, например, проведение генной коррекции?

В основе развития аутоиммунных заболеваний лежат сочетания очень многих генетических дефектов, поэтому выявить какой-то определенный и провести коррекцию именно его, довольно сложно.

Но сегодня есть целый ряд направлений, которые пока находятся в стадии экспериментальной разработки. В частности, большие надежды возлагаются на так называемую клеточную терапию. Стволовые клетки уже сейчас начинают использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний, но говорить о возможности их реального клинического применения еще очень рано.

Кроме того, в стадии экспериментальной разработки находится вакцинация против определенных белков организма человека, которые индуцируют развитие аутоиммунных реакций. В основе развития заболеваний лежит атака иммунной системы против этих белков, так называемый аутоантиген. С помощью, так называемых, толерогенных дендритных клеток мы можем блокировать иммунную реакцию и вызвать толерантность к этому аутоантигену. Но пока, к сожалению, еще не совсем ясно, когда можно будет использовать вакцинацию для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний.

В будущем такие прививки могут появиться в национальном календаре?

Это было бы идеально, но с точки зрения возможности профилактики и лечения проблема аутоиммунитета несколько более сложна, чем инфекционные заболевания. Поэтому мы с осторожным оптимизмом смотрим на возможность вакцинации от аутоиммунных заболеваний. Исследования в этом направлении только начинаются. Наибольшие успехи достигнуты в отношении сахарного диабета первого типа — здесь мы уже примерно знаем, каким образом воздействовать на организм пациента, как вызвать толерантность. При других аутоиммунных заболеваниях такого четкого понимания, каким именно белкам направлен аутоиммунный ответ, пока еще нет. Но возможно, тот опыт, который будет накапливаться сейчас в отношении сахарного диабета первого типа, пригодится и для других аутоиммунных заболеваний.

Полный текст:

Козлов Владимир Александрович, академик РАН, д.м.н., профессор, научный руководитель; зав. кафедрой клинической иммунологии НГМУ

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.

Тел.: 8 (383) 222-66-27. Факс: 8 (383) 222-70-28.

1. Козлов В.А. Гомеостатическая пролиферация как основа неизбежного формирования тотального иммунодефицита // Медицинская иммунология. 2014. Т. 16, № 5. С. 403–408. doi: 10.15789/1563-0625-2014-5-403-408

2. Козлов В.А. Директивная фаза иммунного ответа в проблеме регуляции // Методологические аспекты современной иммунологии. Новосибирск: Наука, 1991. C. 45–51.

3. Козлов В.А. Клетки-супрессоры — основа иммунопатогенеза атеросклероза // Атеросклероз. 2015. Т. 11, № 2. С. 37–42. doi: 10.15789/1563-0625-2016-1-7-14

4. Козлов В.А. Клетки-супрессоры — основа иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний // Медицинская иммунология. 2016. Т. 18, № 1. С. 7–15. doi: 10.15789/1563-0625-2016-1-7-14

5. Козлов В.А. Клетки-супрессоры — основа иммунопатогенеза онкозаболеваний // Вопросы онкологии. 2016. № 3. С. 390–396.

6. Козлов В.А., Демина Д.В. Регуляторные клетки-супрессоры в иммунопатогенгезе аллергических заболеваний // Иммунология. 2017. Т. 38, № 6. С. 327–336. doi: 10.18821/0206-4952-2017-38-6-327-336

7. Atarashi K., Tanoue T., Oshima K., Suda W., Nagano Y., Nishikawa H., Fukuda S., Saito T., Narushima S., Hase K., Kim S., Fritz J.V., Wilmes P., Ueha S., Matsushima K., Ohno H., Olle B., Sakaguchi S., Taniguchi T., Morita H., Hattori M., Honda K. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature, 2013, vol. 500, no. 7461, pp. 232–236. doi: 10.1038/nature12331

8. Bomoto A., Kehn P.J., Shevach E.M. Premature escape of double-positive thymocytes to the periphery of young mice. J. Immunol., 1994, vol. 152, pp. 1509–1518.

9. Bonasio R., Scimone M.L., Schaerli P., Grabie N., Lichtman A.H., von Andrian U.H. Clonal deletion of thymocytes by circulating dendritic cells homing to the thymus. Nat. Immunol., 2006, vol. 7, pp. 1092–1100. doi: 10.1038/ni1385

10. Cotta-de-Almeida V., Bonomo A., Mendes-da-Cruz D.A., Riederer I., de Meis J., Lima-Quaresma K.R.F., Vieira-de-Abreu A., Villa-Verde D.M.S., Savino W. Trypanosoma cruzi infection modulates intrathymic contents of Extracellular matrix ligand and receptors and alters thymocyte Migration. Eur. J. Immunol., 2003, vol. 33, pp. 2439–2448. doi: 10.1002/eji.200323860

11. Donskoy E., Goldschneider I. Two developmentally distinct populations of dendritic cells inha-bit mouse thymus: demonstration by differential importation of hematogenous precursors under steady state conditions. J. Immunol., 2003, vol. 170, no. 7, pp. 3514–3521. doi: 10.4049/jimmunol.170.7.3514

12. Enouz S., Carrie L., Merkler D., Bevan M.J., Zehn D. Autoreactive T cells bypass negative selection and respond to self-antigen stimulation during infection. J. Exp. Med., 2012, vol. 209, no. 10, pp. 1769–1779. doi: 10.1084/jem.20120905

13. Ernst B., Lee D.S., Chang J.M., Sprent J., Surh C.D. The peptide ligands mediating positive selection in the hymus control T cell survival and homeostatic proliferation in the periphery. Immunity, 1999, vol. 11, no. 2, pp. 173–181.

14. Fulton R.B., Meyerholz D.K., Varga S.M. Foxp3+ CD4 Regulatory T cells limit pulmonary immunopathology by modulating the CD8 T cell response during respiratory syncytial virus infection. J. Immunol., 2010, vol. 185, no. 4, pp. 2382–2392. doi: 10.4049/jimmunol.1000423

15. Gonzalez F.B., Calmon-Hamaty F., Cordeiro S.N.S., Bussy R.F., Spinelli S.V., D’Attilio L., Bottasso O., Savino W., Cotta-de-Almedia V., Villar S.R., Perez A.R. Trypanosoma cruzi experimental infection impacts on the thymic Regulatory N cell compartment. PLoS Negl. Trop. Dis., 2016, vol. 10, no. 1, pp. 1–21. doi: 10.1371/journal.pntd.0004285

16. Hadeiba H., Butcher E.C. Thymus-homing dendritic cells in central tolerance. Eur. J. Immunol., 2013, vol. 43, no. 6, pp. 1425–1429. doi: 10.1002/eji.201243192

17. Hadeida H., Lahl K., Edalati A., Oderup C., Habtezion A., Pachynski R., Nguyen L., Ghodsi A., Adler S., Butcher E.C. Plasmacytoid dendritic cells transport peripheral antigens to the Thymus to promote central tolerance. Immunol., 2012, vol. 36, no. 3, pp. 438–450. doi: 10.1016/j.immuni.2012.01.017

18. Hale J.S., Fink P.J. Back to the thymus: peripheral T cells come home. Immunol. Cell. Biol., 2009, vol. 87, no. 1, pp. 58–64. doi: 10.1038/icb.2008.87

19. Jaidane H., San é F., Hiar R., Goffard A., Gharbi J., Geenen V., Hober D. Immunology in the clinic review series; focus on type 1 diabetes and viruses: enterovirus, thymus and type 1 diabetes pathogenesis. Clin. Exp. Immunol., 2012, vol. 168, no. 1, pp. 39–46. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04558.x.

20. Korostoff J.M., Nakada M.T., Faas S.J., Blank K.J., Gaulton G.N. Neonatal exposure to thymotropic gross murine leukemia virus Induces virus-specific immunological nonresponsiveness. J. Exp. Med., 1990, vol. 172, no. 6, pp. 1765–1775.

21. Lamontagne L., Jolicoeur P. Low-virulent mouse viruses exhibiting various tropisms in macrophages, T and B cell subpopulations, and thymus stromal cells. Lab. Anim. Sci., 1994, vol. 44, no. 1, pp. 17–24.

22. Leake I. Gut microbiota: selecting Clostridia strains that induce TREG cells from gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2013, vol. 10, no. 9, p. 504. doi: 10.1038/nrgastro.2013.139

23. Mendes-da-Cruz D.A., Silva J.S., Cotta-de-Almeida V., Savino W. Altered thymocyte migration during experimental acute Trypanosoma cruzi infection: combined role of fibronectin and the chemokines CXCL12 and CCL4. Eur. J. Immunol., 2006, vol. 36, no. 6, pp. 1486–1493. doi: 10.1002/eji.200535629

24. Michaux H., Martens H., Jaidane H., Halouani A., Hober D., Geenen V. How does thymus infection by coxsackievirus contribute to the pathogenesis of type 1 diabetes? Frontiers in Immunol., 2015, vol. 6, pp. 338–343. doi: 10.3389/fimmu.2015.00338

Заведующий лабораторией доктор биологических наук, профессор Новиков Виктор Владимирович

Лаборатория иммунохимии была создана в 1969 году под руководством к.б.н. И.А. Киселевой-Летяниной. Основным научным направлением работы в начальный период работ было изучение структуры и функции белков сыворотки крови с целью разработки лечебных и профилактических препаратов крови, а также изучение иммунологических свойств различных классов иммуноглобулинов.

С 1993 по 2007 год лабораторию возглавлял к.б.н. Немов В.В., под руководством которого начались широкомасштабные изыскания в области гуморального аутоиммунитета. С 2007 по 2010 год лабораторией руководила к.м.н. М.И. Попкова, а с 2010 по 2017 год заведующим лаборатории был к.б.н. А.В. Матвеичев. В 2018 году лабораторией руководила к.б.н. М.И. Цыганова. С 2019 года лабораторию возглавил д.б.н., профессор, Почетный работник науки и техники РФ Новиков В.В.

Основные научные направления лаборатории:

Разработка препаратов иммуноглобулинов, пригодных для внутривенного введения и исследование физико-химических и биологических свойств, а также улучшение качества уже существующих и разрабатываемых препаратов.
Сравнительное изучение различных методов выделения фракций, обогащенных IgM и их характеристик с целью создания лечебного препарата иммуноглобулина, обогащенного IgM.
Разработка диагностических препаратов и тест-систем для количественного определения белков сыворотки крови человека.
Изучение биологической роли естественных аутоантител и аутоиммунных процессов.
Оценка гуморального аутоиммунитета в комплексе методов определения эффективности вакцинации против актуальных вирусных инфекций (вирусные гепатиты).
Изучение роли инфекционных агентов – возбудителей гастроэнтерологической патологии в развитии локальных и системных сдвигов аутоиммунного гомеостаза

Основные научные достижения:

Разработан промышленный метод получения первого в СССР препарата иммуноглобулина для внутривенного введения – разработчикам во главе с академиком АМН СССР И.Н. Блохиной присуждена Государственная премия СССР.
Разработаны пути создания иммуноглобулина, обогащенного IgM, для внутривенного и полостного введения.
Разработана экспериментально-лабораторная технология получения лечебного препарата церулоплазмина.
Разработан комплект универсальных реагентов для определения класс-специфических антител человека, специфчных к IgM (мю-цепь, Fc-фрагмент), IgA (секреторный компонент, a-1,2-цепь, полимерная детерминанта) в иммуноферментном и люминисцентном анализе.
Разработаны иммуноферментные, агглютинационные и преципитационные тест-системы для количественной оценки концентрации ряда металлопротеидов (ферритина, миоглобина, лактоферрина).
Разработаны тест-системы для определения фибриногена и продуктов деградации фибрина/фибриногена в плазме, сыворотке крови и других биосубстратах.
Разработаны экспериментальные тест-системы для определения широкого спектра аутоантител: к антигенам щитовидной железы, нативной ДНК и кардиолипину, одноцепочечной ДНК, ревматоидного фактора изотипов IgA, IgG и IgM, хорионическому гонадотропину, интерферону, коллагену.
Разработан комплексный метод оценки напряженности местного и системного иммунитета к дифтерии, позволяющий проводить дифференциальный анализ антител к бактериальным антигенам и экзопродуктам коринебактерий.
Разработаны скрининговые методы комплексной оценки аутоиммунного и деструктивно-воспалительного процесса при гепатитах различной этиологии.
Создан комплексный (на уровне гуморального и клеточного иммунитета) метод оценки безопасности и эффективности профилактических вакцин и иммунобиологических препаратов.

Контактный телефон (831) 469-79-56 Новиков Виктор Владимирович

469-79-55 (лаборатория, общие вопросы)

Адрес: 603950, ул. Малая Ямская, д. 71, 7 этаж

Читайте также: