Фурадонин при половых инфекциях
Увеличивающийся уровень антимикробной резистентности у микроорганизмов является одной из важных проблем здравоохранения. Основной причиной этого является повсеместное применение антибиотиков [1]. ВОЗ сигнализирует о росте антимикробной резистентности вместе с неуклонным снижением открытий новых антимикробных препаратов, как большой угрозе здоровью в текущем десятилетии. Чтобы контролировать антимикробную резистентность, необходимо более рационально использовать существующие препараты [2].
Инфекция нижних мочевых путей (ИМП) или бактериальный цистит является широко распространенным заболеванием, причем женщина, с впервые возникшими симптомами цистита, как правило, не обращается к врачу и принимает антимикробные препараты по совету соседки, матери, подружки или работника аптеки. При каждом последующем эпизоде цистита пациентка принимает антимикробные препараты по своему выбору, самостоятельно или по совету врача, который (хочется надеяться) следует российским или европейским рекомендациям по антимикробной терапии урологической инфекции.
По последним рекомендациям препаратами первого выбора при лечении бактериального цистита являются фосфомицина трометамол и нитрофураны [3]. Препараты разработаты довольно давно, применяются в клинической практике от 30 до 60 лет, но при этом сохраняют эффективность благодаря хорошей к ним чувствительности уропатогенной кишечной палочки - основного возбудителя цистита по всем международным и российским исследованиям [4]. Применение альтернативных антибактериальных препаратов, таких как фторхинолоны и цефалоспорины III поколения привели к широкому распространению серьезных нежелательных побочных реакция (НПР) на препараты и резистентности к ним, особенно за счет выработки бета-лактамаз широкого спектра действия (БЛРС). Экспрессия БЛРС уропатогенами распространяет устойчивость не только к фторхинолонам и цефалоспоринам III поколения, но также и к тетрациклинам, аминогликозидам, три-метоприм/ сульфаметоксазолу. Резистентные штаммы уропатогенов из амбулаторной среды попадают в стационары и наоборот.
Антимикробные препараты крайне эффективны в уменьшении риска рецидивов ИМП у женщин [5]. В то же время необходимо соизмерять боль и дискомфорт при ИМП со стоимостью антимикробных препаратов и риском развития НПР и резистентности микроорганизмов при частом применении антимикробных препаратов [6]. Длительная антибактериальная профилактика, пре- и посткоитальное мочеиспускание и самолечение являются тремя общепринятыми подходами для профилактики. Выбор среди этих подходов зависит от предпочтений пациента, культуры и характера предшествующей инфекции.
Нитрофураны очень эффективны при острых инфекциях, в основном, в мочевых путях,создавая низкую концентрацию препарата в тканях, они не вызывают бактериальную резистентность так быстро, как другие антибиотики.
Использование длительной низкодозовой антимикробной профилактики связано с 95% уровнем уменьшения инфекции [7,8]. В метаанализе Кохрейновской библиотеки проанализировано 10 исследований о лечении 430 женщин с ИМП [5]. Было сделано заключение, что через год уровень рецидивов уменьшался с 0-0,9 в группе лечения, против 0,8-3,6 в группе плацебо. Относительный риск одного рецидива составил 0,21 (95% CI:0,13-0,33). Замечено, что нет различий между длительной и посткоитальной профилактикой. Нет заключительных доказательств выбора лучшего антимикробного препарата, длительности лечения, схем дозирования и самих доз [5]. Большинство Guidelines рекомендует начальные 3-6 месячные курсы лечения нитрофуранами [9].
АНТИМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ГРУППЫ НИТРОФУРАНОВ
Несмотря на более чем 60-летний опыт применения в клинической практике, нитрофураны остаются одними из приоритетных препаратов для лечения и профилактики урогенитальной инфекции. Попрежнему для лечения инфекции мочевых путей и урогенитальной инфекции применяются нитрофурантоин (фурадонин), фуразидин (фурагин), нифурател (макмирор). Основным достоинством этой группы антимикробных препаратов является медленное развитие к ним резистентности у возбудителей урогенитальной инфекции. Однако, учитывая особенности фармакокинетики препаратов, у них есть определенные показания для клинического применения. Нитрофураны не обеспечивают необходимых терапевтических концентраций в крови и тканях, быстро выводятся из организма путем клубочковой фильтрации. Период полувыведения из крови колеблется в пределах 60 минут. Терапевтические уровни препаратов достигаются только в моче и в содержимом кишечника [12]. Из группы нитрофуранов наиболее высокие концентрации в моче достигаются у нитрофурантоина и фуразидина, поэтому они показаны для лечения инфекции мочевых путей. Большой интерес в настоящее время представляет нифурател для лечения острого и рецидивирующего цистита, особенно посткоитального, когда имеется явная связь обострений цистита с микрофлорой влагалища.
Нитрофураны действуют даже в малых дозах и они не вызывают образования устойчивых штаммов. В зависимости от концентрации они оказывают бактериостатический или бактериоцидный эффект [13]. Нитрофураны активны против широкого круга бактерий, включая стафилококки, стрептококки, энтерококки, коринебактерии, клостридии и многие энтеробактерии (E.coli, Klebsiellapn) [14]. Устойчивы к ним: Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Providencia spp., Acinetobacter spp. Нитрофураны менее активны в щелочной среде, но этот феномен не связан с уреаза-продукцией целевых микроорганизмов. Они также активны против штаммов Helicobacter pylori.
Механизм действия 5-нитрофурановых производных
Нитрофураны являются химиотерапевтическими препаратами. Противомикробными свойствами обладают только соединения, содержащие нитрогруппу (NO2) строго в положении 5-го фуранового цикла. Нитрогруппа имеет антимикробные свойства и является решающим элементом химических формул нитрофуранов, нитроимидазола, хлорамфеникола и 6-нитропроизводных хинолона.
Активный фрагмент представляет собой 5-нитро-2-фурил, который может быть активирован биологическим восстановлением нитрогруппы до гидроксиламиногруппы. Эти соединения должны быть активированы до опосредования его цитотоксических эффектов. В результате многих химических реакций под влиянием разных ферментов образуются супероксидные анионы. Свободные радикалы могут легко реагировать с клеточными макромолекулами, именно они несут прямую ответственность за антибактериальное действие. В результате наблюдается окисление липидов, повреждение клеточной мембраны, инактивация фермента и, наконец, фрагментация последовательности ДНК, проще говоря, являясь акцепторами кислорода, нитрофураны нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот.
Токсичность и побочные действия
Многие нитрофураны являются мутагенными. Однако терапевтическое использование нитрофуранов в течение многих лет показало, что нет доказательств вредного действия и, действительно, нитрофураны многими рассматриваются как препараты выбора для лечения бактериурии у беременных. Нитрофураны имеют побочные эффекты как класс - они вызывают тошноту, также они могут вызвать гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегид-рогеназы.
Безопасность нитрофуранов
L. Holmberg и соавт. приводят данные эпидемиологических исследований, свидетельствующих о частых сообщениях (10-12% от всех сообщений о побочных реакциях), связанных с применением лекарственных средств, поступивших в Шведский комитет по нежелательным побочным реакциям (НПР) на лекарственные средства [15,16] . Чаще всего отмечены острые и хронические реакции со стороны легких (примерно 42%) и желудочнокишечные расстройства в виде тошноты, рвоты (около 30%). Единичные сообщения касались нейропатии, печеночных реакций и нарушений со стороны крови. В мета-анализе X. Albert отмечены нежелательные побочные реакции в виде вагинального и орального кандидиаза и желудочно-кишечные симптомы [5].
В когортных исследованиях серьезные побочные эффекты, такие, как фиброз легких или осложнения со стороны печени, описаны только у пациентов, длительное время применявших препараты. Вполне возможно, что имеет место занижение отчетности по НПР, однако во всех руководствах по профилактике рецидивов мочевой инфекции рекомендовано применять нитрофураны не более 6-12 мес.
НИТРОФУРАНТОИН
Среди нитрофуранов лучше изучен нитрофурантоин. Он представляет собой синтетическое соединение только для перорального применения. Имеется три композиции в зависимости от их кристаллической природы: микрокристаллической, макрокристаллической и с замедленным высвобождением активного вещества, содержащим комбинацию двух композиций. Считается, что макрокристаллическая форма высвобождается устойчивее и в более предсказуемой манере, и дает меньшее число побочных реакций, тошноту. Однако фармакокинетические и клинические исследования доказательств по этому утверждению не очень убедительные [17,18]. Нитрофурантоин слегка растворим в воде, но лучше растворим в щелочи. Растворимость в этаноле умеренная, но хорошо растворяется в диметилформамиде или ацетоне.
Антимикробная активность хорошая против почти всех известных уропатогенов, за исключением Proteus mirabilis. Обладает бактерицидным действием. Постантибиотический эффект отмечен в течение 1,5 часов двух минимально ингибирующих концентраций E.coli. Отмечена противодействующая активность in vitro с налидиксовой кислотой и другими хинолонами.
Нитрофурантоин - один из самых старых антимикробных препаратов, но, тем не менее, уровень резистентности к нему остается невысоким в течение нескольких десятилетий. В России он составляет 1,2-4,3% в зависимости от популяции пациентов [4]. Медленное развитие резистентности связано с наличием нескольких механизмов действия препарата, поэтому для ее прогрессирования у бактерии должны одновременно развиться сразу несколько мутаций. Однако необходимо помнить, что чрезмерно широкое применение нитрофурантоина при лечении острых циститов неоправданно в связи со сравнительно высокой частотой возникновения нежелательных лекарственных реакций на этот препарат, в первую очередь, острых и хронических легочных синдромов, которые часто наблюдаются в пожилом возрасте. Также нитрофурантоин может стать причиной лекарственно-индуцированного гепатита [19]. Тем не менее, тяжелые нежелательные явления фактически не отмечаются при длительном применении нитрофурантоина в низких дозах для профилактики рецидивов ИМП у женщин [20,21]. Рекомендуемые доза и продолжительность лечения неосложненного острого цистита нитрофурантои- ном составляют 50-100 мг х 4 раза в день, 5-7 дней для острой инфекции, 50-100 мг на ночь - для профилактики рецидивов ИМП [22, 23].
Механизм действия нитрофурантоина осуществляется через бактериальные флавопротеины к реактивным промежуточным звеньям, которые инактивируют или изменяют бактериальные рибосомные белки и другие связанные макромолекулы [24]. Эта активность обеспечена двумя типами энзимов у E.coli, которые включают как кисло- род-нечувствительные, так и кисло- род-чувствительные энзимы, они кодируются как nfsA и nfsB. Возможны несколько механизмов резистентности к нитрофурантоину, включая мутации в nfsA и nfsB генах и наличие генов эффлюксной помпы - oqxAB ген [25].
Максимальная концентрация нитрофурантоина в крови достигает 2,5 мкг/мл. Период полувыведения из плазмы крови составляет 20 минут. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация препарата в плазме крови увеличивается до 5-6 мкг/мл, что может привести к нежелательным побочным действиям препарата, особенно у пациентов с периферической нейропатией (табл.1).
Несмотря на то что, нитрофурантоин во многих странах используется долгое время, появление резистентности к нему у клинических изолятов Escherichia coli встречается относительно редко [26]. Однако, учитывая увеличение потребления нитрофуранов, необходимо усилить бдительность в наблюдении за резистентностью. Недавние исследования показали, что мутации в генах nfsA и nfsB ведут к появлению резистентности E.coli к нитрофурантоину.
Одним из механизмов резистентности является уменьшение активности нитроредуктазы в целевых микроорганизмах. Имеется перекрестная резистентность внутри группы нитрофуранов.
Таблица 1. Фармакокинетика нитрофурантоина
| Пероральная абсорбция | > 95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| C max 100 мг перорально | 12 месяцев) может привести к повышению концентрации креатинина в плазме крови. У пациентов с почечной недостаточностью нитрофурантоин необходимо дозировать в зависимости от концентрации креатинина в крови и по скорости клубочковой фильтрации.
Тем не менее, многочисленные клинические исследования показали, что побочные эффекты редки и не носят характера серьезных. В заключение, хотелось бы отметить, что, несмотря на имеющиеся сходства в строении молекул препаратов нитрофуранового ряда, каждая молекула имеет свои особенности, которые выражаются и в проявлении клинического эффекта, и переносимости. ЛИТЕРАТУРА Статья опубликована в журнале"Экспериментальная и клиническая урология" №3 2018, стр.91-97
Причинами неосложненных циститов у женщин являются анатомо-физиологические особенности строения женского организма (широкая и короткая уретра, близость естественных резервуаров инфекции), сексуальная активность, беременность и роды, постменопауза, несоблюдение гигиенических рекомендаций, переохлаждение. Возбудители инфекции мочевых путей – нормальная микрофлора пациента, колонизирующая периуретральную область – E. Coli, Staphylococcus epid. (G. Kahlmeter, 2000 г.). Около 10% женщин страдает рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей (2), что диктует необходимость четкой диагностики и выявления факторов риска их развития и рецидивирования. Факторы рецидивирования обусловлены:
В план обследования больных рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей должны входить (3): Среди нозокомиальных инфекций на первом месте по частоте возникновения стоят инфекции мочевых путей, примерно в 80% случаев они связаны с введением уретральных катетеров. Частота возникновения бактериурии после цистоскопии составляет от 2 до 21,2%, возбудители как правило грамотрицательные микроорганизмы – в большинстве случаев E. сoli. Особую опасность представляет применяемая слишком часто, без достаточных показаний, катетеризация мочевого пузыря (4). По данным Garribaldi R.A. (1982) и Krieger J.N. (1983), приблизительно у 30% больных с бактериурией возникают симптомы инфекции мочевых путей, а у 3% развивается вторичная бактериемия. У пациентов с постоянными уретральными катетерами частота бессимптомной бактериурии приближается к 100%. Профилактика восходящей инфекции мочевых путей заключается в проведении своевременной этиотропной противовоспалительной терапии очагов хронической инфекции мочеполовых органов; ограничении трансуретральных инструментальных вмешательств и, прежде всего катетеризации мочевого пузыря, осуществлении адекватной общей и местной антимикробной профилактики перед трансуретральными вмешательствами в случае их необходимости (5). Наиболее значимыми факторами риска развития нозокомиальных инфекций мочевых путей являются: применение инвазивных методов диагностики и лечения, заканчивающихся оставлением дренажей в органах мочевой системы, являющихся входными воротами инфекции; высокая частота инфицирования органов мочевой системы госпитальными штаммами микроорганизмов, полирезистентными к антибактериальным препаратам; наличие иммунодефицита у пациентов, длительно страдающих хроническими воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы. С октября 2001 по январь 2002 г. в научно-исследовательском центре г. Анкара (Турция) проводилось проспективное клиническое исследование с целью установления частоты развития бактериурии, пиурии и бактериемии после цистоскопии у пациентов, не получавших антимикробные препараты до этой процедуры (6). Показания к проведению цистоскопии, характеристика пациентов и частота возникновения пиурии и бактериурии после цистоскопии представлены в таблицах 1, 2, 3. Частота развития бактериурии у пациентов после проведения процедуры составила 8%. Возникновение бактериурии коррелировало с наличием пиурии у пациентов перед цистоскопией. Если бактериурия или пиурия регистрируются перед цистоскопией, процедура должна проводиться после курса антимикробной терапии с обязательным контрольным исследованием мочи (6). Основные методы профилактики развития нозокомиальных инфекций мочевых путей.
Антибиотикопрофилактика делится на первичную и вторичную. Первичная антибактериальная профилактика – предотвращение продвижения инфекции из источника вне мочевых путей (инструмент, катетер, ирригационная жидкость, периуретральная флора). Вторичная профилактика – снижение риска инфицирования в пределах мочевых путей (очаги инфекции в простате, почке, уретре, мочевом пузыре, микробные пленки на камнях, катетерах). Рекомендации по антимикробной профилактике рецидивирующих ИМП представлены в таблице 4. В клинике урологии Российской медицинской академии последипломного образования на базе ГКБ им. С.П. Боткина с января 2007 г. по март 2007 г. 30 больным, женщинам в возрасте от 18 до 40 лет, обратившимся в клинику по поводу хронического рецидивирующего цистита, выполнена цистоскопия. У 25 больных (83,3%) хронический цистит развился на фоне ИППП; у 3 больных (10%) имел место постлучевой цистит, основное заболевание – рак шейки матки; у 2 пациенток (6,6%) имел место хронический цистит на фоне гипоэстрогенемии (постменопауза). Показания к выполнению цистоскопии:
Практически все пациентки имели различные факторы риска развития и рецидивирования инфекций нижних мочевых путей: наличие ИППП в анамнезе (хламидии, уреаплазмы, вирус простого герпеса I и II типа, микст-инфекция); вагинализация уретры; наличие хронического уретрита; сопутствующие воспалительные гинекологические заболевания. Вышеперечисленное диктовало необходимость проведения антибиотикопрофилактики перед выполнением цистоскопии. При выявлении лейкоцитурии больным проводился курс антибактериальной терапии с учетом результатов бактериологического исследования мочи и чувствительности выделенного возбудителя к антибиотикам с последующим проведением контрольных анализов, при этом препаратом выбора явился Фурамаг, который назначался по 1 капсуле (50 мг) 3 раза в день 5 дней. Таким образом, перед проведением цистоскопии у пациентов отсутствовала лейкоцитурия и бактериурия. Учитывая, что основным возбудителем цистита, выявленным у 59% больных, была E.coli, в качестве средства профилактики перед цистоскопией был выбран Фурамаг (8, 9). Фурамаг – калиевая соль фуразидина и магния карбонат основной в соотношении 1:1, быстро и хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, не оказывает действия на сапрофитную флору. Спектр действия – E. coli, Staph. spp., Enterococcus faecalis (10). Для Фурамага характерен высокий профиль безопасности, токсичность в 8,3 раза ниже, чем у фурадонина. Фурамаг назначался по 1 капсуле (50 мг) за 1 час до цистоскопии. При выполнении цистоскопии выявлены следующие изменения в мочевом пузыре:
Эффективность применения Фурамага оценивалась с учетом частоты развития воспалительных осложнений, лейкоцитурии после цистоскопии, побочных реакций. Ни в одном случае не было обострений хронического рецидивирующего цистита; отсутствовала лейкоцитурия после цистоскопии. Отмечена хорошая переносимость препарата (отсутствие побочных реакций). Фурамаг является эффективным средством профилактики при проведении эндоскопических диагностических процедур (цистоскопия). При выявлении лейкоцитурии, бактериурии перед цистоскопией показано проведение курса антибактериальной терапии, при этом одним из препаратов выбора является Фурамаг, учитывая высокую чувствительность к препарату основного возбудителя ИМП – E. coli. Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей требуют комплексного подхода к диагностике – выявлению первопричины развития заболевания. Лечение должно быть этиологическим и патогенетическим, безусловно, необходима профилактика развития ИМП. Этиологическое (антибактериальная терапия) и патогенетическое (коррекция анатомических нарушений, лечение ИППП, коррекция гормональных нарушений, посткоитальная профилактика, лечение воспалительных и дисбиотических гинекологических заболеваний, коррекция гигиенических и сексуальных факторов, коррекция иммунных нарушений, местное лечение, применение растительных диуретиков в качестве метода профилактики рецидивов инфекции мочевых путей и на этапе амбулаторного долечивания). Рекомендации Европейской ассоциации урологов по антибактериальной терапии неосложненных инфекций нижних мочевых путей представлены в таблице 5. Препаратами первой линии терапии неосложненных инфекций нижних мочевых путей, в случае исключения ИППП, являются такие препараты как фторхинолоны (норфлоксацин), фосфомицина трометамол, защищенные пенициллины, нитрофурантоин (фуразидин в капсулах). Урогенитальные инфекции, анатомические изменения расположения наружного отверстия уретры, сопутствующие гинекологические заболевания являются наиболее значимыми этиологическими факторами риска развития неосложненных инфекций мочевых путей. При выявлении ИППП целесообразно назначение антибактериальной терапии с включением макролидов (джозамицин, рокситромицин, азитромицин); тетрациклинов (доксициклин), фторхинолонов (офлоксацин, левофлоксацин), а также лечение сопутствующих гинекологических заболеваний (дисбиотических и воспалительных процессов половых органов). Особенности: препараты для лечения цистита относятся к разным группам антибактериальных средств. Их общей чертой является способность создавать нужные концентрации в моче и высокая активность против основного возбудителя заболевания – кишечной палочки. Сроки лечения зависят от тяжести цистита и выбранного препарата, могут составлять от 1 до 14 дней. Наиболее частые побочные эффекты: аллергические реакции. Основные противопоказания: индивидуальная непереносимость. Важная информация для пациента: Лечение цистита антибиотиками без консультации врача – весьма опасное занятие. Ведь воспаление мочевого пузыря нередко сочетается с заболеваниями женских половых органов, скрытыми инфекциями, пиелонефритом и мочекаменной болезнью. Подход к лечению в этом случае должен быть комплексным.
Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу. Читайте также:
 Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.
Copyright © Иммунитет и инфекции
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||