Этиотропная терапия бактериальных инфекций группы антибиотиков

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Р еспираторные инфекции могут сопровождаться дополнительной колонизацией респираторного тракта бактериями и/или активизацией условно–патогенной пневмотропной бактериальной флоры в местах их облигатного обитания (слизистые дыхательных путей). Несмотря на это в подавляющем большинстве случаев ОРВИ не осложняются бактериальным воспалением. Профилактическое назначение антибактериальных препаратов при ОРВИ не предупреждает развитие бактериальных осложнений. Следовательно, системная антибактериальная терапия при неосложненном течении вирусных респираторных заболеваний нецелесообразна. Она оправдана лишь в тех случаях, когда ОРВИ развивается у детей с клиническими проявлениями иммунодефицита либо с неблагоприятным преморбидным фоном (пороки развития органов дыхания, сердечно–сосудистой системы, выраженные трофические нарушения и др.). Основными показаниями для системного (внутрь, парентерально) назначения антибиотиков при ОРЗ являются бактериальные осложнения вирусной инфекции (синусит, средний отит, пневмония), а также первичные бактериальные фарингит и ангина [2].

Показания для системного назначения антибиотиков при ОРЗ:

• Бактериальные осложнения ОРВИ (синусит, средний отит, пневмония)
• Бактериальный фарингит
• Бактериальная ангина
• Высокий риск развития бактериальных осложнений ОРВИ (респираторная инфекция у детей с клиническими проявлениями иммунодефицита, пороками развития, выраженными трофическими нарушениями и др.).

Однако важно не только решить – показан ли ребенку с ОРЗ антибиотик, но и сделать рациональный выбор стартовой антибактериальной терапии, который на практике чаще всего проводится эмпирически. Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии должен учитывать локализацию поражения, характер вероятных возбудителей заболевания и их потенциальную чувствительность к наиболее часто назначаемым антимикробным средствам (табл. 1, 2).

Установлено, что наиболее часто бактериальные фарингиты и ангины вызываются b –гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), который по–прежнему сохраняет высокую чувствительность к природным b –лактамным антибиотикам. Это позволяет с успехом использовать природные пенициллины для лечения стрептококковых фарингитов и ангин. При этом доказана эффективность орального применения производных феноксиметилпенициллина. Для полной эрадикации БГСА рекомендуется 10–дневный курс терапии феноксиметилпенициллином. В тех случаях, когда невозможно провести полный курс антибактериальной терапии, а также при вспышках стрептококковой инфекции в детских коллективах возможно однократное внутримышечное введение возрастной дозы бензатин–бензилпенициллина (бициллин–1) [2]. Противопоказанием к назначению природных пенициллинов являются аллергические реакции на b –лактамные антибиотики (NB! – на все, а не только на пенициллины!). В этом случае препаратами выбора являются макролиды, полный курс лечения которыми (за исключением азитромицина) также составляет 10 дней [2,4,15].

Этиотропная терапия инфекций нижних отделов дыхательных путей требует строго индивидуального анализа их причин, т.к. существует мнение, что острый бронхит часто имеет вирусную природу и поэтому не требует проведения антибактериальной терапии [6]. Однако у детей раннего возраста и при наличии признаков бактериального воспаления лечение острого бронхита антибиотиками может быть оправданным.

Этиология пневмонии у детей зависит от эпидемиологических условий, в которых произошло инфицирование (внутриутробное, внебольничное, внутрибольничное), а также от возраста ребенка [5,15]. Особенности этиологии и рациональной терапии врожденных и госпитальных пневмоний требуют отдельного рассмотрения. Среди внебольничных пневмоний выделяют типичные и атипичные формы заболевания. К типичным пневмониям относят те формы заболевания, которые вызываются бактериальной флорой и имеют очаговые или сливные изменения в легких. Атипичные пневмонии вызываются внутриклеточными возбудителями и характеризуются преимущественно диффузными изменениями в легких [2].

Установлено, что у детей первых 6–8 месяцев жизни внебольничная пневмония может быть вызвана как грамположительными (стафилококк, пневмококк) и грамотрицательными (кишечная палочка, клебсиелла, протей и др.) бактериями, так и внутриклеточными (хламидии, реже – пневмоцисты, микоплазмы) возбудителями. Выбор стартовой антибактериальной терапии при этом должен обязательно учитывать клинические особенности заболевания. Такие симптомы, как лихорадка, токсикоз, четко ограниченные физикальные признаки, а также очаговые и/или сливные рентгенологические изменения в легких позволяют с большей достоверностью предполагать типичную бактериальную этиологию пневмонии. При этом назначаются антибиотики широкого спектра действия, устойчивые к действию бактериальных b –лактамаз, в виде моно– (амоксициллин клавуланат) или комбинированной антибактериальной терапии (ампициллин+оксациллин или цефалоспорин I поколения + аминогликозид) [2]. При подозрении на атипичную пневмонию должны обязательно проводиться дополнительные исследования по уточнению этиологии, т.к. это позволит своевременно назначить целенаправленную этиотропную терапию (табл. 2). Особо следует подчеркнуть, что лечение пневмонии у детей первых недель и месяцев жизни в связи с высоким риском развития осложнений должно осуществляться в условиях стационара [2,15].

Основными возбудителями пневмонии у детей школьного возраста являются пневмококк, микоплазма и гемофильная палочка [2]. У школьников чаще, чем в других возрастных группах, отмечаются атипичные пневмонии (микоплазменные, хламидийные). Поэтому при лечении пневмонии у детей школьного возраста препаратами выбора являются аминопенициллины и макролиды. В случаях развития атипичной пневмонии у детей старше 12 лет, кроме макролидов, может использоваться доксициклин (табл. 2).

Лечение детей с легкими и среднетяжелыми формами пневмонии в подавляющем большинстве случаев может осуществляться в амбулаторных условиях. Однако если при этом не обеспечивается адекватное динамическое наблюдение за состоянием ребенка или невозможно проведение лечебных и диагностических мероприятий, а также при неблагоприятных социально–бытовых условиях, ребенок должен быть госпитализирован. В тех случаях, когда у ребенка с пневмонией имеются выраженные симптомы инфекционного токсикоза, проявления легочно–сердечной недостаточности, то независимо от возраста и социально–бытовых условий показана срочная госпитализация.

Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии, к сожалению, не всегда позволяет целенаправленно воздействовать на этиологически значимый микробный агент. Адекватность выбора стартовой антибактериальной терапии и ее эффективность оценивается в первую очередь по динамике температурной реакции и уменьшению проявлений интоксикации, улучшению самочувствия, появлению аппетита, снижению частоты дыхания и пульса в течение первых 24–48 часов лечения. Сохранение лихорадки и симптомов интоксикации на фоне лечения антибактериальным препаратом в течение 24–48 часов свидетельствует об отсутствии эффекта от проводимой терапии и требует смены антибактериального препарата на альтернативный [2,6,15].

Продолжительность антибактериальной терапии определяется сроками полной элиминации возбудителя, которая при неосложненном течении пневмонии достигается к 7–10 дню применения антибактериальных средств. При пневмониях хламидийного генеза антибактериальная терапия макролидами должна проводиться не менее 14 дней [5,7]. Исключение составляет азитромицин, продолжительность лечения которым составляет 3–5 дней.

Своевременная и адекватная этиотропная терапия ОРЗ не только повышает эффективность лечения, но и существенно снижает вероятность развития осложнений. Так, включение в комплексную терапию тяжело протекающих ОРВИ противовирусных препаратов не только способствует более быстрому купированию интоксикации и лихорадки, но и сокращает продолжительность заболевания в целом. Рациональная антибактериальная терапия стрептококковых тонзиллофарингитов у детей позволяет уменьшить риск развития ревматизма [4]. Рациональный выбор стартовой антибактериальной терапии гнойных синуситов и средних отитов способствует предупреждению таких грозных осложнений, как мастоидит, бактериемия и менингит, а своевременная и адекватная этиотропная терапия эпиглоттита снижает вероятность асфиксии [7]. Целенаправленная антибиотикотерапия пневмонии существенно уменьшает риск развития деструкции легочной ткани и других осложнений [2,15].

Таким образом, рациональная этиотропная терапия является основой эффективного лечения респираторных инфекций у детей.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

В статье рассмотрены аспекты этиотропной терапии острых респираторных инфекций бактериальной этиологии у детей

Для цитирования. Зверева Н.Н. Этиотропная терапия острых респираторных инфекций бактериальной этиологии // РМЖ. 2015. No 22. С. 1322–1327.

Синуситы
Синусит (от лат. sinus – пазуха) – острое или хроническое воспаление придаточных пазух носа. Наиболее часто регистрируется воспаление СО верхнечелюстной (гайморовой) пазухи – гайморит, на 2-м месте по частоте встречаемости стоит этмоидит – воспаление решетчатого лабиринта, затем фронтит – воспаление лобной пазухи и сфеноидит – воспаление клиновидной пазухи (рис. 1). Заболевание может быть одно- или двусторонним, с вовлечением в процесс одной пазухи или поражением всех придаточных пазух носа с одной (гемисинусит) или обеих сторон (пансинусит) [15].
По характеру течения различают острый и хронический синусит, по происхождению синуситы могут быть риногенными, одонтогенными, нозокомиальными, грибковыми.
Бактериальный синусит чаще всего вызывают Haemophilus (H.) influenzaе, Streptococcus (S.) pneumoniae, реже Moraxella (M.) catarrhalis, стрептококки, стафилококки. Изменения в придаточных пазухах носа в первые 2 нед. острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) требуют лишь симптоматической терапии. Сохранение затруднения носового дыхания на фоне лихорадки через 10–14 дней после начала ОРВИ, а также головная боль, болезненность в точках выхода V пары черепных нервов, выявление при риноскопии гноя в общих и средних носовых ходах, затемнение пазух или утолщение СО на рентгенограмме позволяют диагностировать бактериальный (негнойный) синусит. Для клинической картины острого гнойного синусита характерны острое развитие лихорадки, симптомы интоксикации, гиперемия и отек тканей орбиты и щеки [3, 8].
При бактериальном (негнойном) синусите следует назначить курс антибактериальной терапии: внутрь амоксициллин, амоксициллин/клавулановую кислоту, цефуроксим или азитромицин (при непереносимости β–лактамов). Отсутствие эффекта в течение 3-х дней от начала противомикробной терапии является показанием к смене терапии на антибиотик, активный против пенициллин-резистентных S. pneumoniae и штаммов H. influenzae, продуцирующих β-лактамазы (фермент, расщепляющий β-лактамное кольцо антибиотиков, относящихся к группе пенициллинов и цефалоспоринов). Гнойный синусит требует проведения неотложной антибактериальной терапии: парентерально цефтриаксон, оксациллин, цефазолин. При отсутствии эффекта – ванкомицин, оперативное вмешательство [3, 8].

Отиты
Острый средний отит – наиболее частое осложнение ОРИ. Для клинической картины отита характерны повышение температуры тела, беспокойство ребенка, жалобы на боль в ухе. Для подтверждения диагноза необходимо проведение отоскопии.
Основными возбудителями острого среднего отита являются S. pneumoniae и нетипируемые штаммы H. influenzae, реже – M. сatarrhalis, еще реже S. pyogenes, Staph. аureus, могут быть ассоциации перечисленных микроорганизмов. При этом более 34% штаммов H. influenzae и 70% M. catarrhalis продуцируют β-лактамазу [16]. Острый средний отит – показание для назначения антибактериальной терапии (табл. 1).

Тонзиллиты
Тонзиллит – воспаление небных миндалин. Из бактериальных возбудителей основным является S. рyogenes, а если точнее, то β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА). Заболевание начинается обычно остро – с повышения температуры тела, болей в горле, появления гиперемии СО ротоглотки и налета на миндалинах, увеличения и болезненности регионарных лимфоузлов. Обострения хронического тонзиллита могут быть связаны как с активацией микробной флоры (стрептококки групп А, С, G), так и с вирусной инфекцией. Для постановки диагноза хронического тонзиллита необходимо наличие 3-х из 4-х приведенных ниже симптомов [3]:
– гнойные фолликулы или детрит в ретротонзиллярных карманах вне обострения;
– рубцовое изменение миндалин, их сращение с дужками;
– стойкое увеличение лимфоузла вне обострения;
– частые обострения.
Диагноз инфекции, вызванной БГСА, следует подтверждать результатами посева мазка из зева или экспресс-тестом на стрептококковый антиген, а также определением уровня антистрептолизина-О в крови. При отсутствии возможности провести данные исследования диагноз ставится клинически. Для клинического анализа крови характерно наличие нейтрофильного лейкоцитоза при отсутствии атипичных мононуклеаров.
Антибактериальная терапия БГСА-тонзиллитов проводится обязательно. Длительность приема антибиотиков составляет не менее 7–10 дней. Помимо устранения острых проявлений и предотвращения нагноений необходима эрадикация БГСА как условие профилактики ревматизма. Препаратами выбора для лечения БГСА-тонзиллита служат пенициллины, цефалоспорины, макролиды.

Пневмонии
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2013 г. от пневмонии умерло около 1 млн детей в возрасте до 5 лет [1].
Признаки острого поражения нижних дыхательных путей: лихорадка, учащенное и/или затрудненное дыхание, втяжение грудной клетки, укорочение перкуторного звука (схема 1).
Повышение температуры тела у ребенка с кашлем (особенно в ночное время) и хрипами в легких в первую очередь требует исключения пневмонии. Для пневмонии характерно повышение температуры тела до фебрильных цифр, за исключением атипичных форм в первом полугодии жизни. Влажный (реже сухой) кашель также является постоянным признаком пневмонии. Что касается физикальных данных, то пневмония маловероятна при наличии только сухих и разнокалиберных влажных хрипов, которые равномерно выслушиваются с обеих сторон. Подобная аускультативная картина в легких типична для диффузного поражения бронхиального дерева при бронхитах. Для пневмонии характерны локализация хрипов над определенным участком легкого, а также выявление жесткого или ослабленного дыхания, укорочение перкуторного звука в области скопления хрипов [3].

По условиям инфицирования пневмонии подразделяют на вне- и внутрибольничные, а у новорожденных – на внутриутробные и приобретенные. Пневмонии у детей, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), делят на ранние (первые 72 ч ИВЛ) и поздние (4 сут и более ИВЛ). Выделяют также пневмонии у лиц с иммунодефицитными состояниями [7].
На основании клинико-рентгенологических данных выделяют очаговую, очагово-сливную, сегментарную, долевую и интерстициальную пневмонии (табл. 2).
К основным осложнениям пневмоний относятся: плеврит, легочная деструкция, инфекционно-токсический шок.
При рациональной терапии большинство неосложненных пневмоний рассасывается через 2–4 нед. Этиология пневмоний у больных разного возраста отличается, что следует учитывать при выборе противомикробных средств (табл. 3).
При лечении неосложненных нетяжелых пневмоний предпочтительно назначение оральных форм антибактериальных препаратов. Если терапию начинают с парентерального введения антибиотиков, то после нормализации температуры тела следует перейти на оральный препарат. При отсутствии клинического эффекта в течение 36–48 ч от начала противомикробной терапии при нетяжелой и 72 ч при тяжелой пневмонии, а также при развитии нежелательных побочных эффектов необходимо перейти на альтернативные препараты [3].

Побочные эффекты противомикробных средств
Открытие А. Флемингом пенициллина изменило мир современной медицины. Благодаря этому открытию были спасены миллионы человеческих жизней. В то же время необходимо помнить о тех нежелательных побочных эффектах, к которым может привести бесконтрольное и нерациональное использование антибиотиков. Назначая противомикробное средство, врач должен знать все возможные его побочные эффекты и состояния, при которых данный препарат следует применять с осторожностью.

Помимо риска развития побочных эффектов установлено влияние антибиотиков на иммунную систему ребенка, что особенно выражено в период новорожденности. Дети первых месяцев жизни дают преимущественно иммунный ответ Т-хелпер-2-типа, что объясняет у них большую частоту аллергических реакций. Созревание иммунной системы ребенка с развитием преимущественно ответа Т-хелпер-1-типа происходит под влиянием в первую очередь микробных воздействий. Подавление размножения эндогенной микрофлоры антибиотиками, применяемыми нерационально, может способствовать замедлению созревания ответа Т-хелпер-1-типа, что в свою очередь повышает риск развития у ребенка астмы [3].

Антимикробная терапия (АТ) — вид терапии, предполагающий использование антимикробных препаратов (АМП) — группы лекарственных средств (ЛС), действие которой избирательно направлено на подавление жизнедеятельности возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибы, простейшие, вирусы. Под избирательным действием понимают активность только в отношении возбудителей инфекции при сохранении жизнеспособности клеток хозяина, и действие не на все, а на определённые роды и виды микроорганизмов.

Все АМП, несмотря на различия химической структуры и механизма действия, объединяет ряд специфических свойств: мишень для их действия находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма; активность данной группы ЛС не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием у микроорганизмов лекарственной устойчивости/резистентности.

Прогресс в области клинической микробиологии, существенно расширивший представления о возбудителях инфекционных заболеваний, а также неизменная потребность в новых классах АМП, обусловленная распространением антибиотикорезистентных возбудителей и растущими требованиями к безопасности фармакотерапии, превратили АМП в самую многочисленную группу ЛС. Так, в РФ в настоящее время используется более 30 групп АМП, а общее число препаратов (без учета генериков) превышает 200.

АМП, как и другие ЛС, подразделяются на группы и классы (пенициллины, цефалоспорины, макролиды и т.д.). Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных реакций (НР).

Необходимо отметить, что между АМП одного поколения или класса, незначительно отличающимися по химической структуре, могут быть существенные различия по фармакодинамике и фармакокинетике. Поэтому их неверно рассматривать как взаимозаменяемые.

АТ может быть этиотропной и эмпирической. Этиотропная АТ — это целенаправленное применение АМП, активных в отношении установленного возбудителя инфекции. Данный вид АТ является наиболее рациональным, так как позволяет выбрать препарат(-ы) узкого спектра с наиболее оптимальным соотношением эффективность/безопасность.

Эмпирическая АТ — это применение АМП до получения сведений о возбудителе инфекционного процесса и его чувствительности к АМП. Она составляет основу современной терапии внебольничных инфекций. Эмпирическая АТ проводится с учётом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и предполагаемой их чувствительности к доступным АМП. При этом по возможности, следует учитывать локальные данные антибиотикорезистентности потенциальных патогенов. Существует несколько общих принципов назначения системных АМП, обеспечивающих их наиболее эффективное использование в клинической практике:

• Точно поставленный диагноз, позволяющий определить с одной стороны локализацию инфекционного процесса, с другой — предполагаемого возбудителя.
• Обоснованность применения АМП. Некоторые бактериальные и многие вирусные инфекции не требуют специфического лечения. В то же время их применение способствует селекции антибиотико­резистентных штаммов микроорганизмов и создаёт потенциальный риск развития НР.
• Выбор оптимального АМП/комбинации АМП с учётом характера инфекции, её локализации и тяжести течения, а также индивидуальных особенностей пациента и фармакологических свойств ЛС. Известно, что большинство инфекционных заболеваний на сегодняшний день может успешно лечиться одним препаратом (монотерапия), однако в опредёленных случаях следует использовать одновременно два и более АМП (комбинированная терапия).

При комбинировании нескольких АМП, возможно получение in vitro различных эффектов в отношении определённого микроорганизма: аддитивное действие, синергизм, антагонизм. Существует несколько показаний для использования комбинаций АМП:

1. Профилактика формирования резистентности микроорганизмов к АМП. Несмотря на то, что данное показание является одним из наиболее частых при назначении комбинированной АТ, преимущества такого подхода доказаны только в отдельных клинических ситуациях — туберкулёз, инвазивная синегнойная инфекции. Это же показание лежит в основе использования рифампицина в комбинации с другими АМП для лечения стафилококковых инфекций.
2. Лечение инфекций полимикробной этиологии. При ряде полимикробных инфекций достаточно использования монотерапии АМП. В то же время, в некоторых случаях (например, при интраабдоминальных инфекциях, вызванных смешанной аэробной и анаэробной микрофлорой), возникает необходимость в использовании комбинаций препаратов. В то же время необходимо отметить, что подобному подходу существует альтернативы в виде назначения карбапенемов, ингибиторозащищённых пенициллинов или антианаэробных фторхинолонов (моксифлоксацин).
3. Эмпирическая терапия у пациентов с нейтропенией или инфекциями неясной этиологии. В случае необходимости начинать терапию до получения результатов микробиологического исследования, целесообразно назначение комбинации АМП, позволяющей охватить возможно более широкий спектр предполагаемых возбудителей. В последующем после получения результатов микробиологического исследования возможен перевод пациента на монотерапию.
4. Синергизм. Использование комбинаций АМП, обладающих синергизмом in vitro для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами со сниженной чувствительностью, является чрезвычайно привлекательным подходом. Однако в условиях in vivo только при ограниченном числе инфекций комбинированная АТ оказалась более эффективной, чем монотерапия. Одним из наиболее показательных примеров является терапия энтерококкового эндокардита. Лечение данного заболевания пенициллинами в монотерапии приводит к высокой частоте неэффективности вследствие того, что энтерококки имеют сниженную природную чувствительность к данному препарату. Добавление к пенициллину гентамицина или стрептомицина приводит и in vitro, и in vivo к синергизму с достижением клинической эффективности, аналогичной таковой при стрептококковом эндокардите. Более высокая клиническая эффективность комбинаций АМП, обладающих синергизмом in vitro, по сравнению с монотерапией была продемонстрирована у пациентов с иммунодефицитными состояниями.

В то же время следует помнить, что комбинированная АТ, как правило, является более дорогой терапевтической альтернативой. Кроме того, совместное применение нескольких АМП повышает вероятность развития НР, причём в случае их появления чрезвычайно сложно определить, с каким конкретно препаратом связаны НР. Необходимо избегать использования неизученных комбинаций АМП, так как они могут ослаблять действие друг друга и ухудшать исход лечения пациента.

• Выбор оптимального режима дозирования (разовой дозы, кратности применения) и пути введения, показаний к мониторингу его концентрации в сыворотке крови.
• Определение продолжительности АТ. За некоторым исключением, оптимальная продолжительность АТ остается не до конца определённой в связи с отсутствием клинических исследований, направленных на изучение данного вопроса. Рекомендуемая продолжительность АТ основывается преимущественно на анализе клинического опыта ведения пациентов с определённой инфекцией и может зависеть от многих факторов — возбудителя, локализации инфекции, состояния иммунной системы, наличия значимых сопутствующих заболеваний и осложнений. Для пациентов с нетяжёлыми инфекциями длительность приёма АМП обычно не превышает 7-14 дней, в литературе всё чаще появляются исследования, свидетельствующие о возможности ещё большего сокращения сроков применения АМП при респираторных инфекциях; а приём одной дозы фосфамицина является высокоэффективной терапевтической альтернативой лечения острого неосложнённого цистита. В то же время пациентам с иммуносупрессией, некоторыми бактериальными (остеомиелит, эндокардит, хронический простатит) и вирусными инфекциями (хронический гепатит, ВИЧ-инфекция) необходимы продолжительные курсы АТ.

Наиболее значимые характеристики АМП и факторы со стороны пациента, определяющие выбор АМП представлены в таблице. Рациональная АТ должна обеспечивать максимально высокую вероятность клинического излечения (тактическая цель) и минимальный риск развития и распространения антибиотикорезистентности (стратегическая цель). Поскольку для лечения одной и той же инфекции на рынке обычно присутствует несколько терапевтических альтернатив со сходными микробиологическими и клиническими характеристиками, немаловажную роль при выборе АМП играют стоимость терапии и удобство применения.

Таблица. Факторы, значимые при выборе АМП для эмпирической АТ

Возраст пациента является одним из существенных факторов при выборе АМП. Так, у детей раннего возраста и пожилых пациентов существуют некоторые особенности в этиологии инфекций, что в первом случае обусловлено внутриутробным инфицированием и недостаточной зрелостью иммунной системы, во втором — наличием хронических сопутствующих заболеваний и физиологическим ослаблением факторов противоинфекционной защиты. Вероятность инфицирования микроорганизмов с определёнными механизмами вторичной резистентности также может зависеть от возраста. Так, известным фактором риска выявления пенициллинорезистентного S. pneumoniae является возраст моложе 2 и старше 65 лет.

С возрастом может меняться и фармакокинетика АМП. Так, рН желудочного сока у детей в возрасте до 3 лет и у лиц старше 60 лет выше по сравнению с другими возрастными группами. Это обусловливает, в частности, увеличение всасывания у них пероральных пенициллинов. Другим примером является функция почек, которая снижена у новорождённых и пожилых пациентов. Вследствие этого дозу АМП, которые выводятся преимущественно через почки, необходимо корригировать пропорционально степени уменьшения клубочковой фильтрации. Новорождённые также отличаются незрелостью ферментных систем печени, изменением распределения АМП вследствие большего объёма внеклеточной жидкости, более низким содержанием альбуминов в плазме крови. Лица пожилого возраста нередко получают другие ЛС в связи с наличием хронических сопутствующих заболеваний, поэтому они больше подвержены риску лекарственных взаимодействий, а НР на АМП регистрируются у них достоверно чаще. Ряд АМП (например, фторхинолоны) не разрешён к применению у детей, другие имеют возрастные ограничения (в частности, тетрациклины не применяются у детей в возрасте до 8 лет). При выборе АМП как у детей, так и у пожилых пациентов особое внимание нужно уделять удобству назначенного режима АТ. Для детей при пероральном приёме актуально использование специальных детских лекарственных форм, у пожилых пациентов нужно стремиться к назначению АМП с 1-2-кратным приёмом в сутки, что повышает комплаентность к проводимой терапии.

Анализ предшествующего приёма АМП позволяет оценить их переносимость, в том числе наличие и характер аллергических реакций. Кроме того, факт недавнего приёма АМП (1-3 месяца до развития данного эпизода инфекции) значим с точки зрения оценки структуры потенциальных возбудителей и профиля их антибиотикорезистентности.

Выбор АМП для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций представляет непростую задачу. Он предполагает регулярный мониторинг структуры возбудителей и антибиотикорезистентности в конкретном ЛПУ и его структурных подразделениях, который должен включать оценку распространённости штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), MRSA, уровень продукции металлобеталактамаз среди P. aeruginosa и Acinetobacter spp., устойчивость возбудителей нозокомиальных инфекций к фторхинолонам, аминогликозидам и ингибиторозащищённым пенициллинам.

В чрезвычайно редких случаях возможно интратекальное или интравентрикулярное введение некоторых АМП плохо проникающих через гематоэнцефалический барьер при терапии менингитов, вызванных полирезистентными штаммами возбудителей. В то же время, внутривенное введение АМП позволяет достигать терапевтических концентраций в плевральной, перикардиальной, перитонеальной или синовиальной полостях, вследствие чего их введение непосредственно в вышеуказанные области не рекомендуется.

Функция печени и почек является одним из наиболее важных факторов при решении вопроса о выборе АМП, особенно в случае, если высокие сывороточные или тканевые концентрации препарата являются потенциально токсичными. Так как большинство АМП частично или полностью выводятся через почки, в случае нарушения их функции для многих из них требуется коррекция режима дозирования (дозы и/или кратности применения). Исходя из степени влияния почечной недостаточности на экскрецию АМП можно разделить на 3 группы:

1. ЛС, которые применяются в обычной дозе. К ним, например, относится большинство макролидов, цефтриаксон, цефоперазон, феноксиметилпенициллин, клиндамицин.
2. ЛС, которые противопоказаны при почечной недостаточности, так как экскретируются с мочой в активной форме и характеризуются особо выраженной кумуляцией при нарушении функции почек. В эту группу относят нефторированные хинолоны, нитрофурантоин, сульфаниламиды, тетрациклин.
3. ЛС, режим дозирования которых меняется в зависимости от степени почечной недостаточности.

А — в контролируемых исследованиях у беременных женщин не выявлено риска неблагоприятного действия на плод. Повреждающее действие на плод маловероятно.

В — исследования у животных не выявлено риска для плода; в исследованиях у животных были получены данные о нежелательном действии на плод, однако эти данные не подтвердились в контролируемых исследованиях у беременных женщин.

С — исследования у животных выявили неблагоприятное действие на плод, контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременной, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск, либо исследования у животных и беременных женщин не проводились.

D — имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск (ситуация, угрожающая жизни женщины, при которой другие ЛС неэффективны или не могут применяться).

Х — исследования у животных и клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные на основании опыта применения ЛС у человека; риск, связанный с применением ЛС у беременной, превышает потенциальную пользу. Данная группа ЛС противопоказана беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим адекватные методы контрацепции.

Несмотря на практически полное отсутствие клинически подтверждённых данных о тератогенном потенциале АМП у людей, источником информации могут быть исследования у животных, а также анализ практического опыта применения в рамках эпидемиологических исследований. Так, на сегодняшний день известно, что большинство пенициллинов и цефалоспоринов безопасны для плода при использовании у беременных. В то же время, например, метронидазол обладал тератогенным эффектом у грызунов, поэтому его не рекомендуется назначать беременным в I триместре.

Практически все АМП проникают в грудное молоко. Количество препарата, проникающее в молоко, зависит от степени его ионизации, молекулярной массы, растворимости в воде и липидах. В большинстве случаев концентрация АМП в грудном молоке является достаточно низкой. Однако даже низкие концентрации определённых ЛС способны привести к неблагоприятным последствиям для ребёнка. Так, например, даже малые концентрации сульфаниламидов в грудном молоке могут приводить к повышению уровня несвязанного билирубина в крови (вытесняя его из связи с альбуминами) у недоношенных новорождённых.

Следует подчеркнуть, что при отсутствии достоверных данных о безопасности того или иного АМП у беременных и/или кормящих от их применения лучше воздерживаться. Кроме того, назначение любого АМП у данной категории пациентов должно тщательно мониторироваться в связи с отсутствием препаратов с подтверждённой в контролируемых исследованиях безопасностью для плода (категория А).

Основным методом оценки эффективности АТ у конкретного пациента является мониторинг клинических симптомов и признаков заболевания, а также результатов параклинических методов обследования. Для некоторых АМП (например, аминогликозиды, ванкомицин) может проводиться мониторинг их сывороточных концентраций с целью профилактики развития токсических эффектов, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Ещё одним методом мониторинга эффективности терапии является определение бактерицидного титра сыворотки (использовался у пациентов с остеомиелитом, бактериемией и инфекционным эндокардитом). Принцип метода основан на инкубации серийных разведений сыворотки пациента с бактериальной взвесью возбудителя с целью определения максимального разведения, при котором подавляется рост или наступает гибель выделенного у больного микроорганизма. Согласно результатам многоцентрового исследования, пиковый и остаточный титры, соответственно, по крайней мере, 1:64 и 1:32 являются прогностическими показателями эффективности терапии инфекционного эндокардита. Однако вследствие сравнительно низкой стандартизации метода, он не нашёл широкого распространения в клинической практике.

Эффективность эмпирически назначенной АТ оценивается в течение 48-72 ч с момента начала лечения, при достаточном клиническом ответе АТ продолжается, при отсутствии должного эффекта — пересматривается. Смена режима АТ проводится при документированной клинической неэффективности, развитии угрожающих здоровью или жизни пациента НР, вызванных АМП, при применении препаратов, имеющих ограничения по длительности применения вследствие кумулятивной токсичности (например, аминогликозиды, хлорамфеникол).

К смене АМП в случае неэффективности нужно подходить осмысленно с учётом особенностей клинической картины заболевания и характеристик препарата. Неудачи АТ могут быть связаны со множеством причин. При этом в первую очередь нужно оценить правильность постановки диагноза, так как многие неинфекционные заболевания вызывают сходные с инфекциями клинические симптомы. Отсутствие эффекта от проводимой АТ может быть связано с неправильным выбором АМП, который выполнен без учёта его природной активности и уровня антибиотикорезистентности ключевых патогенов, поздним началом лечения, использованием низких доз, нерационального пути введения и недостаточной продолжительностью курса АТ.

Эффективность АМП может снижаться при одновременном назначении других ЛС, обладающих антагонизмом, либо оказывающих влияние на метаболизм и выведение АМП. Даже при должной чувствительности возбудителя к АМП возможны неудовлетворительные результаты лечения из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции вследствие его физико-химических свойств, недостаточного кровоснабжения, образования биологического барьера вокруг очага инфекции, присоединения суперинфекции.

Следует отметить, что лихорадка, являющаяся одним из ключевых клинических проявлений инфекции, может развиваться и на приём АМП. Применение этиотропных средств должно дополняться адекватной дезинтоксикационной терапией, а также использованием препаратов или средств патогенетической терапии, улучшающих прогноз (вазопрессоры, кислородотерапия, дексаметазон, активированный протеин С и др.). Не менее важным является учёт комплаентности к проводимой терапии.