СЕПСИС

Cогласно современным концепциям, сепсис может представлять собой нозологическую форму или осложнение тяжелой инфекции. Обязательным компонентом сепсиса является генерализованная воспалительная реакция, возникающая в ответ на клинически или бактериологически доказанную инфекцию. Подтверждением генерализованной воспалительной реакции является наличие двух или более симптомов:

• температура тела выше 38 o C или ниже 36 o C;
• тахикардия более 90 уд/мин;
• тахипноэ более 20 в мин или снижение парциального давления СО₂ в артериальной крови менее 32 мм рт.ст.;
• число лейкоцитов в периферической крови более 12x10 9 /л или менее 4x10 9 /л или число незрелых форм более 10%.

Выделяют стадийность заболевания: сепсис, тяжелый сепсис и септический шок. Основным отличием сепсиса от тяжелого сепсиса является отсутствие органной дисфункции. При тяжелом сепсисе возникают признаки органной дисфункции, которые при неэффективном лечении прогредиентно нарастают и сопровождаются декомпенсацией. Результатом декомпенсации функции органов является септический шок, который формально отличается от тяжелого сепсиса гипотензией, однако представляет собой полиорганную недостаточность, в основе которой лежит тяжелое распространенное поражение капилляров и связанные с этим грубые метаболические нарушения.

Источники инфекции

Сепсис может развиться у пациентов как во внебольничных условиях, так и во время пребывания в стационаре. Основными источниками являются инфекции НДП (пневмония), МВП, кожи и мягких тканей, органов брюшной полости (кишечник, ЖВП и др.).

Основные возбудители

Основными возбудителями сепсиса являются бактерии, реже сепсис может быть вызван вирусами, риккетсиями, грибами и паразитами. Из грамположительных микроорганизмов наиболее часто сепсис вызывают S.aureus, S.epidermidis, Enterococcus spp., S.pneumoniae. Среди грамотрицательных палочек основными являются E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp.

Локализация очага инфекции позволяет определить спектр наиболее вероятных возбудителей. Так, при сепсисе, обусловленном интраабдоминальной инфекцией, возбудителями чаще являются энтеробактерии, анаэробы и, возможно, энтерококки; при ангиогенном сепсисе - S.aureus. При уросепсисе высока вероятность выделения E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp. У пациентов с иммунодефицитными состояниями значительную роль в этиологии сепсиса играют нозокомиальные штаммы грамотрицательных и грамположительных бактерий (P.aeruginosa, Acinetobacter spp., K.pneumoniae, E.coli, Enterobacter spp., S.aureus) и грибы.

Выбор антимикробных препаратов

В большинстве случаев антибактериальную терапию при сепсисе назначают эмпирически (табл.), не дожидаясь результата микробиологического исследования. При выборе препаратов необходимо принимать во внимание следующие факторы:

Таблица. Стартовая антимикробная терапия сепсиса

Предполагаемый источник сепсиса	Препарат
Амбулаторные инфекции у пациентов без нейтропении: инфекции МВП другая локализация	Цефалоспорины III поколения, фторхинолоны или антисинегнойные пенициллины Все вышеперечисленные +аминогликозиды II-III поколения Цефалоспорины III поколения + метронидазол.Ингибиторозащищенные пенициллины+аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам
Нозокомиальные инфекции у пациентов без нейтропении	Цефалоспорины III-IV поколения+метронидазол. Ингибиторозащищенные пенициллины + аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам Карбапенемы + аминогликозиды II-III поколения
Нозокомиальные инфекции у пациентов с нейтропенией (см. "Нейтропеническая лихорадка")	Пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат + аминогликозиды II-III поколения. Карбапенемы+аминогликозиды II-III поколения. Цефтазидим + аминогликозиды II-III поколения Цефепим + аминогликозиды II-III поколения
Инфекции у пациентов с термическими поражениями не менее 20% поверхности тела	Цефалоспорины III-IV поколения + аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам + аминогликозиды II-III поколения Ванкомицин + антисинегнойные пенициллины + аминогликозиды II-III поколения
Инфекции у пациентов с в/в катетерами и имплантированными протезами	Ванкомицин + флуконазол

• тяжесть состояния пациента;
• место возникновения (внебольничные условия или стационар);
• локализацию инфекции;
• состояние иммунного статуса;
• аллергоанамнез;
• функцию почек.

Наиболее часто используется комбинация двух АМП. Объективными аргументами в пользу назначения комбинированной терапии являются:

• невозможность дифференцировать грамположительную или грамотрицательную этиологию инфекции по клинической картине;
• высокая вероятность полимикробной природы сепсиса;
• риск резистентности к одному из АМП.

При эмпирической терапии сепсиса, развившегося в условиях стационара (нозокомиальный сепсис), необходимо учитывать локальные эпидемиологические данные о структуре возбудителей и их чувствительности к АМП. Например, в случае преобладания MRSA, препаратами выбора для проведения эмпирической терапии являются ванкомицин или линезолид. Ввиду высокой резистентности грамотрицательной нозокомиальной микрофлоры к гентамицину необходимо использовать амикацин.

При клинической эффективности антибактериальную терапию продолжают проводить стартовыми препаратами. При отсутствии клинического эффекта в течение 48-72 ч АМП необходимо заменить с учетом результатов микробиологического исследования или, если таких не имеется, на препараты, перекрывающие пробелы в активности стартовых АМП, принимая во внимание возможную резистентность возбудителей.

При сепсисе АМП необходимо вводить только в/в, подбирая максимальные дозы и режимы дозирования по уровню клиренса креатинина. Ограничением к применению препаратов для приема внутрь и в/м введения являются возможное нарушение абсорбции в ЖКТ и нарушение микроциркуляции и лимфотока в мышцах.

Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально. Необходимо добиться устойчивого регресса воспалительных изменений в первичном инфекционном очаге, доказать исчезновение бактериемии и отсутствие новых инфекционных очагов, купировать реакцию системного воспаления. Но даже при очень быстром улучшении самочувствия и получении необходимой позитивной клинико-лабораторной динамики длительность терапии должна составлять не менее 10-14 дней. Как правило, более длительная антибактериальная терапия требуется при стафилококковом сепсисе с бактериемией (особенно вызванном MRSA) и локализации септического очага в костях, эндокарде и лёгких.

Пациентам с иммунодефицитом АМП всегда применяют дольше, чем пациентам с нормальным иммунным статусом. Отмену АМП можно проводить через 4-7 дней после нормализации температуры тела и устранения очага инфекции как источника бактериемии.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

При проведении антибактериальной терапии у людей пожилого возраста необходимо учитывать понижение у них функции почек, что может потребовать изменения дозы или интервала введения β-лактамов, аминогликозидов, ванкомицина.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При проведении антибактериальной терапии сепсиса у беременных женщин необходимо направить все усилия на сохранение жизни матери. Поэтому можно использовать те АМП, которые противопоказаны в период беременности при неугрожающих жизни инфекциях.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ДЕТЕЙ

Антибактериальная терапия сепсиса должна проводиться с учетом спектра возбудителей и возрастных ограничений для применения отдельных классов АМП. Так, у новорожденных сепсис вызывается преимущественно стрептококками группы В и энтеробактериями (Klebsiella spp., E.сoli и др.). При использовании инвазивных устройств этиологически значимыми являются стафилококки. В некоторых случаях возбудителем может быть L.monocytogenes. Препаратами выбора являются пенициллины в комбинации с аминогликозидами II-III поколения. Цефалоспорины III поколения также могут быть использованы для терапии сепсиса у новорожденных. Однако, учитывая отсутствие у цефалоспоринов активности в отношении листерий и энтерококков, их следует применять в комбинации с ампициллином.

НЕЙТРОПЕНИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА

Нейтропеническая лихорадка - это повышение температуры тела у пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л), обусловленной заболеванием или проведением химио- или лучевой терапии.

Лихорадка у пациентов с нейтропенией в 80% случаев связана с развитием инфекции. В 40% удается получить микробиологические подтверждения инфекции, в 20% диагноз основан на клинических данных и еще в 20% не исключается возможность инфекционного заболевания.

Определяющим моментом в развитии инфекционных осложнений является не только уровень, но и длительность нейтропении. Признаки локального инфекционного процесса у больных с нейтропенией часто отсутствуют, и единственным симптомом инфекции зачастую является лишь лихорадка: температура тела выше 38 o С, сохраняющаяся в течение 2-3 ч, не связанная с введением пирогенных препаратов или условиями окружающей среды.

Основные возбудители

Наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекции у пациентов с нейтропенией являются аэробные грамположительные кокки (S.aureus, S.epidermidis, стрептококки, энтерококки) и грамотрицательные палочки (E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa). В последние годы основными возбудителями инфекций при нейтропении являются грамположительные микроорганизмы, что связано с использованием в/в устройств, нарушением целостности слизистых оболочек при химиотерапии, проведением антибиотикопрофилактики фторхинолонами и другими АМП. У пациентов, получавших АМП широкого спектра действия, частыми возбудителями вторичных и, в меньшей степени, первичных инфекций являются грибы (Candida spp., Aspergillus spp.).

Выбор антимикробных препаратов

В связи с высоким риском развития угрожающих жизни бактериальных инфекций, всем пациентам с нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л) и лихорадкой следует начинать антибактериальную терапию. Предпочтение отдается бактерицидным АМП широкого спектра действия, которые следует назначать в/в в максимальных терапевтических дозах. Эмпирическую терапию необходимо проводить и пациентам с нейтропенией без лихорадки при наличии симптомов инфекции.

Стартовая антибактериальная терапия нейтропенической лихорадки может включать следующие режимы:

• монотерапия (цефтазидим, цефепим или карбапенемы). Эти АМП не обеспечивают достаточной активности в отношении КНС, MRSA, энтерококков;
• комбинация антисинегнойных β-лактамов; в том числе ингибиторозащищенных (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефепим, карбапенемы) и аминогликозидов II-III поколения (амикацин, гентамицин, нетилмицин, тобрамицин). Преимуществами этой комбинированной терапии являются аддитивный или синергидный эффект, антианаэробная активность, уменьшение вероятности селекции резистентных штаммов; основными недостатками - нефро- и ототоксичность, риск развития гипокалиемии;
• комбинация двух β-лактамных антибиотиков (пиперациллин + цефтазидим и др.) характеризуется недостаточной активностью в отношении S.aureus и P.aeruginosa.

В лечебных учреждениях с высокой частотой инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, в качестве стартовой терапии у пациентов с факторами риска следует назначать комбинацию ванкомицина и цефтазидима. К факторам риска относятся:

• симптомы катетер-ассоциированной инфекции;
• выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии;
• предшествующая антибиотикопрофилактика фторхинолонами;
• установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S.pneumoniae;
• гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой недостаточности.

Указанная комбинация обеспечивает активность в отношении широкого спектра микроорганизмов и отличается более высокой безопасностью. Эмпирическую терапию ванкомицином следует прекратить через 3-4 дня, если микробиологическое исследование не выявило грамположительных бактерий. Это связано с тем, что избыточное использование ванкомицина приводит к селекции резистентных микроорганизмов, прежде всего энтерококков.

Эффективность проводимой антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на основании сохранения или исчезновения лихорадки.

При исчезновении лихорадки и идентификации возбудителя режим антибиотикотерапии можно изменить для обеспечения наиболее оптимальной терапии с минимальным риском развития НР и наименьшей стоимостью. Антибактериальную терапию продолжают до 7 дней или до эрадикации возбудителя, а также исчезновения симптомов инфекции. Желательно, чтобы к моменту отмены антибиотиков число нейтрофилов превышало 0,5х10 9 /л.

При отрицательных результатах микробиологических исследований стартовую антибактериальную терапию следует продолжить до 7 дней. У комплаентных пациентов без явных признаков инфекции и при отрицательных культурах крови можно через 2 дня перейти к пероральной терапии (амоксициллин/клавуланат + ципрофлоксацин).

Сохранение лихорадки более 3 дней на фоне антибактериальной терапии может указывать на:

• небактериальную инфекцию;
• наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов;
• развитие вторичной инфекции;
• недостаточные концентрации антибиотиков в сыворотке крови и тканях;
• лекарственную лихорадку.

В некоторых случаях исчезновение лихорадки даже при оптимальной антибактериальной терапии происходит на 4-5-й день, поэтому следует провести тщательное обследование пациента.

При сохранении лихорадки на 4-7-й день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартового режима возможны следующие альтернативы:

1)	продолжить стартовую терапию;
2)	отменить или добавить антибактериальные препараты;
3)	добавить противогрибковый препарат (амфотерицин В, флюконазол) с изменением или без изменения режима стартовой антибиотикотерапии.

Если состояние пациента не ухудшилось целесообразно продолжить предшествующую терапию. При прогрессировании заболевания следует изменить стартовый режим. Так, при выделении КНС, MRSA, Corynebacterium spp., энтерококков или стрептококков, а также при появлении признаков угрожающего жизни сепсиса, целесообразно добавить ванкомицин. Пациенту с выраженной нейтропенией и лихорадкой в течение 1 нед несмотря на использование антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах, следует применять противогрибковый препарат.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Введение Нозокомиальная пневмония, связанная с проведением искусственной вентиляции легких (НПивл), определяется как пневмония у пациента с ИВЛ не менее 48 ч или у пациента, экстубированного не менее чем через 48 ч [1,2]. Этот тип инфекции возникает у 9–27% пациентов, которым проводится интубация трахеи, и является наиболее частым поводом для антибактериальной терапии (АБТ) в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1,3–5]. Возникновение НПивл у пациентов ОРИТ сопровождается аттрибутивной летальностью 33–60% [1–5]. Этот показатель в основном относится к пациентам с поздним развитием НПивл (5 сут. и более после поступления в больницу) и может увеличиваться, если возбудителем являются полирезистентные бактерии [6,7]. Возникновение пневмонии проводит к возрастанию материальных затрат из–за увеличения продолжительности лечения на 7–9 сут. [3,5,6].

Введение
Нозокомиальная пневмония, связанная с проведением искусственной вентиляции легких (НПивл), определяется как пневмония у пациента с ИВЛ не менее 48 ч или у пациента, экстубированного не менее чем через 48 ч [1,2]. Этот тип инфекции возникает у 9–27% пациентов, которым проводится интубация трахеи, и является наиболее частым поводом для антибактериальной терапии (АБТ) в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1,3–5]. Возникновение НПивл у пациентов ОРИТ сопровождается аттрибутивной летальностью 33–60% [1–5]. Этот показатель в основном относится к пациентам с поздним развитием НПивл (5 сут. и более после поступления в больницу) и может увеличиваться, если возбудителем являются полирезистентные бактерии [6,7]. Возникновение пневмонии проводит к возрастанию материальных затрат из–за увеличения продолжительности лечения на 7–9 сут. [3,5,6].
Высокие тяжесть и летальность, значительное возрастание потребления материальных ресурсов при возникновении НПивл способствовали разработке мер профилактики этой инфекции и перспективных методов лечения [8,9]. Несмотря на важность профилактики пневмонии, показано, что она возможна только у части пациентов. Поэтому интенсивно разрабатываются подходы к совершенствованию ее лечения. Основой лечения НПивл является антибактериальная терапия, направленная против важнейших возбудителей, которые могут быть выделены из мокроты, трахеального аспирата или получены из глубоких отделов дыхательных путей (бронхоальвеолярный лаваж, защищенные щетки). Ре­зуль­таты проведения исследования чувствительности могут быть получены через 48–72 ч. Комплексная оценка результатов этих исследований имеет важное значение для планирования режимов эмпирической антибактериальной терапии. Ранний выбор адекватного режима антибактериальной терапии тяжелых инфекций в ОРИТ является важнейшим условием повышения эффективности лечения [10–12]. Сравни­тель­но недавно были опубликованы рекомендации Американского торакального общества и Общества инфекционистов США, посвященные эмпирической и целенаправленной АБТ, в том числе инфекций, вызванных резистентной флорой [1]. Подобные национальные рекомендации вышли и в РФ в 2009 г. [13]. В этих рекомендациях имеются сведения о принципах правильного дозирования АБ. Стра­тегия применения АБ в конкретном ЛПУ должна быть основана на оценке распространенности наиболее актуальных возбудителей и их чувствительности к АБ. Это позволяет не только правильно планировать режимы эмпирической АБТ и возможности ее деэскалации. Такие программы ЛПУ–ориентированных подходов к АБТ являются относительно новыми, требуют обсуждения, особенно в части новых данных о возможности оптимизации эффекта отдельных классов антибактериальных препаратов. Этот аспект предполагает понимание роли минимальной подавляющей концентрации (МПК), фармакодинамических параметров, альтернативных режимов дозирования, стандартизации применения (система компьютерного контроля назначения и отмены) антибиотиков.
Знание возбудителей, важность локальной этиологической структуры возбудителей и МПК
Этиология НПивл
Возбудителями НПивл обычно бывают бактерии; вирусы и грибы обычно если и выделяются, не оказываются актуальными у пациентов без тяжелых иммунных нарушений. Наиболее часто возбудителями НПивл являются неферментирующие бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), энтеробактерии (Esche­richia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp.) и грамположительные кокки (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae). Существенно реже возбудителями оказываются микробы, колонизирующие ротоглотку (представители группы зеленящих стрептококков, коагулазонегативные стафилококки, Neisseria spp., Corynebacterium) [14]. В рекомендациях указаны факторы риска возникновения пневмонии, вызванной определенными возбудителями [1]. Факторами риска инфекции, вызванной резистентными микробами, является позднее развитие пневмонии (≥ 5 сут. после госпитализации), применение АБ в предшествующие 90 сут., высокая распространенность резистентных штаммов во внебольничной среде или определенных отделениях стационара), наличие факторов риска пневмонии, связанной с оказанием медицинской помощи (предшествующая госпитализация в течение двух и более суток в предшествующие 90 сут., проживание в интернате для пациентов с хроническими заболеваниями, продолжительные инфузии в амбулаторных условиях, хронический гемодиализ, амбулаторное лечение ран, наличие членов семьи с историей инфекции, вызванной полирезистентными микробами). У пациентов с факторами риска более высокая вероятность инфекций, вызванных P. aeruginosa, Acinetobacter spp., резистентными Ente­ro­bacteriaceae и MRSA. У пациентов без факторов риска возбудителями чаще бывают S. pneumoniae, чувствительные к метициллину S. aureus, Haemophilus influen­zae, чувствительные к антибиотикам Enterobac­teria­ceae. Таким образом, учет факторов риска позволяет более точно определить спектр вероятных возбудителей.
Среди всех возбудителей НПивл необходимо выделить тех, которые наиболее часто встречаются в ЛПУ или в конкретном отделении, так как их спектр обычно бывает достаточно постоянным. Различия этиологической структуры НПивл в стационарах были показаны достаточно давно [15]. Полирезистентные микробы (P. aeruginosa, A. baumannii, MRSA) обычно не бывают возбудителями пневмонии при проведении ИВЛ менее 7 сут. и у пациентов, не получавших до этого в стационаре антибиотиков (табл. 1). Показано, что количество полирезистентных бактерий увеличивается во всех ЛПУ при наличии факторов риска (продолжительная ИВЛ, предшествующее применение АБ). Поэтому стартовая АБТ у пациентов с НПивл может существенно отличаться в разных стационарах и отделениях одного ЛПУ из–за разницы в распространенности госпитальной флоры. В связи с этим назначение АБ для лечения НПивл, кроме общих требований национальных рекомендаций, должно обязательно учитывать распространенность полирезистентной флоры в данном учреждении.
Данные о резистентности бактерий
При разработке режимов эмпирической терапии необходимо знание резистентности локальной флоры. В отсутствие таковых необходимо ознакомиться с актуальными литературными данными о распространенности резистентности основных грамотрицательных и грамположительных бактерий [16,17]. Однако в нескольких исследованиях подчеркивается важность собственных локальных данных [14,18,19]. Основным инструментом оценки являются данные микробиологического исследования. В большинстве ЛПУ результаты определения чувствительности выделенной флоры суммируются в ежегодном отчете и сравниваются с результатами исследований в предыдущие годы. Несмотря на наличие таких данных, они не могут быть в полной мере применимы к пациентам с НПивл.
Проведено сравнение результатов исследования чувствительности возбудителей в определенных отделениях и в больнице в целом с целью выбора эмпирической терапии [20]. Всего за 3 года была изучена чувствительность 9970 штаммов S. aureus, Enterococcus sp., Escherichia coli, P. aeruginosa в терапевтическом, хирургическом, онкологическом, общем и хирургическом ОРИТ, других отделениях больницы. В целом в ОРИТ флора были на 5–25% более резистентной по сравнению с уровнем резистентности всего стационара. Наибольшие различия были в отношении грамположительных бактерий; резистентность E. coli к левофлоксацину и P. aeruginosa – к имипенему и левофлоксацину была достоверно выше, чем в среднем по больнице. По–видимому, эти различия могут быть связаны с селективным давлением, которое оказывают различные режимы эмпирической терапии в разных отделениях.
Имеются примеры того, как различаются этиологическая структура, резистентность и МПК возбудителей инфекций дыхательных путей в разных ОРИТ одного ЛПУ [21]. Количество MRSA среди выделенных стафилококков составило в общем ОРИТ 77%, в хирургическом – 50% и нейрохирургическом – 59%. Распро­стра­ненность разных фенотипов S. aureus в дыхательных путях также была различной: наиболее высокая – в общем (42%) и в нейрохирургическом (44%) по сравнению с хирургическим ОРИТ (31%) (p=0,019). У P. aeruginosa, которая оказалась второй по распространенности бактерией, распределение МПК выделенных штаммов также различалось в отношении 5 из 6 изученных АБ: цефтазидима (p=0,034), цефепима (p=0,023), ципрофлоксацина (p=0,001), левофлоксацина (p МПК) [28]. В таблице 2 представлена фармакодинамическая характеристика различных классов антибиотиков, которые применяются для лечения НПивл.
При стандартных дозах концентрационно–зависимым эффектом обладают аминогликозиды, фторхинолоны и колистин [27,29]. Целью дозирования является достижение соотношения Cmax:МПК=10–12 [30–32]. Эта фармакодинамическая цель может достигаться введением одной очень большой дозы в сутки, что позволяет получать максимальное соотношение Cmax:МПК [33]. Поэтому при лечении НПивл рекомендуются высокая доза и расширение интервала дозирования [1,34].
При исследовании 78 пациентов, получавших аминогликозиды для лечения нозокомиальной пневмонии, вызванной грамотрицательными бактериями, показатель Cmax:МПК ≥10 достигался в течение 48 ч лечения, и вероятность нормализации температуры и снижения лейкоцитоза в течение 7 сут. составляла 90% [35]. Авторы показали, что агрессивное дозирование аминогликозидов сразу после индивидуализации фармакодинамического мониторинга повысило вероятность быстрого терапевтического эффекта при пневмонии, вызванной грамотрицательной флорой. Аминогли­козиды (особенно тобрамицин и амикацин) при правильном применении могут оставаться активными препаратами против полирезистентных P. aeruginosa и Acinetobacter sp. [21]. После выделения возбудителя и определения чувствительности к β–лактамам возможна отмена аминогликозидов для снижения вероятности развития нефро– и ототоксичности. При оценке первых нескольких месяцев лечения НПивл было обнаружено, что большинство пациентов (70,6%) получали аминогликозиды в режиме эмпирической терапии, средняя продолжительность лечения составила 4,5 дня [36]. Повышение уровня креатинина сыворотки во время лечения было обнаружено только у 31 (13,8%) пациента, причем у всех он нормализовался после окончания лечения.
Фторхинолоны являются концентрационно–зависимыми препаратами, максимальная доза которых ог­ра­ничена дозозависимой нейротоксичностью. Поэто­му соотношение Cmax:МПК=10–12 не может быть достигнуто в отношении многих возбудителей. Однако их действие будет тем выше, чем больше время, в течение которого концентрация препарата была выше МПК. Во многих фармакодинамических исследованиях бактерицидный эффект коррелировал с соотношением площади под фармакокинетической кривой (AUC) к МПК [37]. Против грамотрицательных бактерий показатель AUC:МПК ≥125 обеспечивал максимальный эффект, в отношении грамположительной флоры (Streptococcus pneumoniae) он должен быть ≥30 [38–39]. При лечении ципрофлоксацином 74 пациентов с тяжелыми нозокомиальными инфекциями показатель AUC:МПК 250=1,9 дня (p 125) при стандартных дозах не только в отношении резистентных, но и чувствительных возбудителей [41,42]. Это является результатом установленного высокого предела чувствительности для грамотрицательных бактерий (ципро­флоксацин ≤1 мкг/мл, левофлоксацин ≤2 мкг/мл).
Фармакодинамическое моделирование показывает, что правильными пределами чувствительности являются 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл соответственно, однако если такие пределы чувствительности будут утверждены, это сразу значительно повысит уровень резистентности грамотрицательной флоры за счет изменения оценочных критериев. Поэтому назначение ципрофлоксацина по 400 мг через 8 ч и левофлоксацина по 750 мг через 24 ч является недостаточным для достижения фармакодинамических целей против штаммов P. aeruginosa и эмпирической АБТ нозокомиальной пневмонии [43,44].
Время–зависимыми препаратами для лечения пневмонии являются β–лактамы и ванкомицин, хотя последний рассматривается и как концентра­цион­но–зависимый препарат. В целом β–лактамные антибиотики требуют достижения уровня fT>МПК=50% интервала дозирования; однако этот показатель может варьировать у разных препаратов этого класса. Для достижения бактерицидного эффекта пенициллину требуется

50% fT >МПК, цефалоспоринам – 50–70% [28]. Карбапенемам требуется достижение более низкого показателя fT >МПК из–за наличия выраженного пост­антибиотического эффекта и высокой аффинности к пенициллин–связывающим белкам [45]. Бактерио­ста­тический эффект карбапенемов в отношении грамотрицательной флоры обеспечивает показатель fT >МПК=20%, бактерицидный – 40%.
Выбор дозы β–лактама оказывает значительное влияние на бактерицидный эффект. Например, цефепим рекомендуют применять в дозе 1–2 г через 8–12 ч, это значит, что его доза может быть низкой (1 г через 12 ч) или высокой (2 г через 8 ч). При необходимости достижения цели

Результаты и особенности санации мупироцином (бактробан) интраназальных носителей стафилококка в условиях крупного стационара: стафилококки, назальное носительство, мупироцин (бактробан), санация.

Гнойные менингиты у новорожденных (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение): Менингиты, вызванные грамположительными микроорганизмами

Проблема антибиотикотерапии тяжелых инфекций, вызываемых полирезистентными грамположительными микроорганизмами. Тейкопланин (Таргоцид): сравнительная оценка антимикробной активности, клиническое значение: (1)

Современные проблемы антибиотикорезистентности в педиатрической клинике: Метициллинорезистентные S.aureus и мультирезистентные S.aureus

Результаты и особенности санации мупироцином (бактробан) интраназальных носителей стафилококка в условиях крупного стационара: Результаты и обсуждение

Тейкопланин. Новые возможности лечения грамположительных инфекций в стационаре: (1)

Опыт применения мупироцина при назальном носительстве золотистого стафилококка у медицинского персонала: Обсуждение результатов

Фторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы: tabone

Сравнительная активность меропенема и других антибиотиков в отношении возбудителей нозокомиальных инфекций: (1)

Беталактамные соединения. Взаимосвязь структуры и биологической активности: Введение

Фармакоэпидемиологический подход при лечении больных острым синуситом: tabone

Эффективность меропенема в лечении абдоминального сепсиса у хирургических больных: Заключение

Особенности микрофлоры зева у детей в отделениях интенсивной терапии: tabeight

Опыт применения мупироцина при назальном носительстве золотистого стафилококка у медицинского персонала: Материал и методы

Противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия рифабутин. Антимикробный спектр, особенности фармакодинамики и фармакокинетики: Заключение

Новые полусинтетические макролиды. Кларитромицин значение в современной терапии бактериальных инфекций: Антимикробная активность

Кафедра микробиологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Первые сообщения об инфекциях, вызванных резистентными к метициллину штаммами Staphylococcus aureus (MRSA), появились в 1960 г. в Англии. Вскоре они были зарегистрированы во многих европейских странах, в Австралии, а позднее - в США, Японии, некоторых странах Африки и Азии. Помимо S.aureus резистентность к метициллину была выявлена и у коагулазонегативных стафилококков (CNS). Есть данные [1] о том, что более 50% штаммов CNS являются резистентными к метициллину, причем в основном они представлены S.epidermidis (MRSE).

MRSA и MRCNS являются типичными представителями так называемой оппортунистической микрофлоры и вызывают инфекции обычно у определенной категории больных и в определенных условиях. Это, главным образом, пожилые люди, длительно пребывающие в больнице и страдающие основными тяжелыми заболеваниями. Чаще всего они долгое время принимали антибиотики. Инфекция развивается у послеоперационных, нейрохирургических, урологических, легочных и других больных со сниженной иммунной резистентностью. Чаще страдают лица, находящиеся на аппаратах искусственного дыхания, имеющие трахеотомические трубки, внутривенные или урологические катетеры.

Заболевания нередко носят эпидемический характер и чаще всего возникают в палатах интенсивной терапии или в послеоперационных блоках. Способствуют распространению заболевания нарушения гигиенических условий, носительство MRSA или MRSE у персонала и т.п.

Клинические проявления заболеваний, вызванных MRSE или MRSA, не отличаются от проявлений нозокомиальных инфекций , вызванных чувствительными к метициллину стафилококками. Тяжесть течения различна и в основном зависит от исходного статуса больного. Инфекция MRSA нередко носит инвазивный характер и может сопровождаться бактериемией.

Основным виновником эпидемических вспышек является MRSA, однако описаны тяжелые случаи инфекции, вызванные MRSE. В то же время MRCNS, наряду с MRSA, могут быть резервуаром генетического материала резистентности к метициллину/ оксациллину .

Для резистентных к метициллину штаммов (МРШТ) стафилококков характерна гетерогенность популяции: один и тот же штамм может содержать резистентные и чувствительные клетки. При этом степень гетерогенности варьирует в зависимости от ряда факторов. На экспрессию резистентности в лабораторных условиях оказывает влияние температура и длительность инкубации, размер инокулята, осмотический фактор, рН и даже освещенность. Эти обстоятельства следует учитывать при выделении метициллинорезистентных клеток из исходного материала.

Следует сказать, что природа резистентности к метициллину выяснена не окончательно. Наиболее вероятной и наиболее доказанной причиной являются изменения, возникающие в специфических пенициллинсвязывающих белках (ПСБ) клеточной стенки стафилококков. У МРШТ образуется новый ПСБ - ПСБ2а или ПСБ2', замещающий другие ПСБ и обладающий слабым сродством к беталактамам , в частности к метициллину, что и приводит к появлению устойчивости к нему отдельных клеток или всей популяции стафилококков [1]. Процесс этот у МРШТ кодируется геном mec A, располагающимся на хромосоме и отсутствующим у чувствительных штаммов. Однако есть сообщения о том, что mec A может располагаться на транспозонах и соответственно включаться не только в хромосомы, но и в плазмиды [2], что способствует более широкому его распространению. Существуют также предположения о возможной роли гиперпродукции пенициллиназ, а у отдельных вариантов - ферментов, гидролизующих метициллин.

У МРШТ наблюдается перекрестная устойчивость к беталактамам, относящимся, в первую очередь, к изоксазолиловой группе (оксациллин, клоксациллин и др.). Причем резистентность к метициллину может усиливаться в присутствии других беталактамов. Вот почему некоторые японские исследователи рекомендуют отказываться от использования даже новых беталактамов для профилактики послеоперационных осложнений, либо ограничить их назначение 3-5 днями.

Штаммы MRSA в целом мало отличаются от чувствительных. Они обладают теми же факторами патогенности (наличие плазмокоагулазы и ДНКазы, продукция фибринолизина, гемолизина, энтеротоксина и др.) и степень их вирулентности близка к таковой чувствительных штаммов S.aureus. Около 60-80% MRSA типируются фагами Международного набора, главным образом фагами I и III групп.

Отличительной чертой МРШТ является слабый и медленный их рост, что следует иметь в виду при выделении их в лаборатории.

Эпидемические МРШТ проявляют множественную резистентность к антибиотикам, в том числе к аминогликозидам , эритромицину , имипенему , клиндамицину . Данные по чувствительности к рифампицину расходятся, иногда до прямо противоположных. Так, по наблюдениям одних исследователей (Нидерланды, 1993) 90% MRSA были чувствительны к рифампицину, а по наблюдениям других (Испания, 1993) для 90% штаммов МПК рифампицина составляла 256 мг/л. Наиболее чувствительны МРШТ к ванкомицину и тейкопланину , однако уже известны штаммы, резистентные и к этим антибиотикам. Высокую активность проявил в отношении MRSA новый антибиотик для местного применения - мупироцин , полученный из Pseudomonas fluorescens , но и к нему у ряда МРШТ наблюдается устойчивость.

В связи с тем, что метициллин в настоящее время отечественной промышленностью не производится и изъят из номенклатуры в лабораторных тестах с целью выделения МРШТ используют оксациллин, исходя из перекрестной с метициллином к нему устойчивости.

Выделение МРШТ из исследуемого материала связано с рядом трудностей, которые объясняются особенностями этих культур (гетерогенность популяции и слабый рост). Наибольшее распространение получила селективная плотная питательная среда [3], содержащая 6 мг/л оксациллина и 5% NaCl. К среде добавляют 1% маннита и индикатор, позволяющий учитывать его ферментацию с образованием кислых продуктов (феноловый красный или бромтимоловый синий). На среду производят массивный посев исследуемого материала, помня, что в нем может быть малое количество резистентных клеток. Посевы инкубируют при 37њС и первые результаты учитывают через 24 часа. При необходимости сроки инкубации продлевают до 72 часов. Shanson [4] считает, что снижение температуры инкубации до 30њС способствует лучшей селекции устойчивых клеток. При этом и срок выращивания сокращается до 18 часов.

Для дальнейшей работы отбирают колонии, окрашенные в желтый цвет и окруженные желтой зоной, что свидетельствует о ферментации маннита, свойственной S.aureus и многим другим видам стафилококков. Однако следует иметь в виду, что S.epidermidis не ферментирует маннит. В этом случае идентификации вида помогает изучение других свойств (например, продукция фосфатазы).

С целью установления идентичности штаммов MRSA, циркулирующих в данном госпитале (отделении, палате), проводят их фаготипирование и изучение антибиотикограмм. Чаще эпидемические штаммы лизируются фагами 29/ 77/84 или 80/85 из Международного набора. Введение дополнительных фагов, в частности 88А и 932, увеличивает возможность установления идентичности MRSA. Весьма желательно использовать генетические методы исследования.

В тех случаях, когда исходный материал предположительно содержит малое количество стафилококков (материал от носителей, смывы с окружающей среды и т.п.), первоначальный посев параллельно производят и на среды обогащения: жидкую питательную среду с 7 или 10% NaCl. Для последующего выделения чистых культур используют плотную селективную среду с оксациллином и маннитом (можно с обычным содержанием NaCl).

При выделении стафилококков с неселективных для МРШТ сред определяют их резистентность к оксациллину/метициллину. Предложено несколько тестов определения чувствительности к метициллину, но ни один из них не является безупречным. Исследователи расходятся в рекомендациях по выбору сред, концентрации NaCl и оксациллина/метициллина, температуре и срокам выращивания, считая, что их метод приводит к наибольшей экспрессии МРШТ.

При оценке чувствительности стафилококков к оксациллину целесообразно пользоваться рекомендациями Национального Комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS).

В лабораторной рутинной практике резистентными считают штаммы, для которых МПК оксациллина/метициллина составляет 4 мг/л и более.

Для лечения инфекций, вызванных МРШТ, чаще всего используют ванкомицин или тейкопланин.

Ванкомицин вводят внутривенно в дозе 2 г в день, разделяя ее на 2 или 4 введения. Несмотря на то, что большинство МРШТ чувствительны к ванкомицину, описаны и резистентные к нему штаммы. Впервые была описана инфекция, вызванная ванкомицинорезистентным штаммом S.haemolyticus, а позднее - S.epidermidis, при этом для одного из штаммов последнего вида МПК ванкомицина была выше 200 мг/л. По данным японских исследователей, ванкомицин эффективен только у 20-30% больных при стафилококковой инфекции, обусловленной МРШТ. При введении ванкомицина возможны аллергические реакции, гипотензия, покраснение кожи, чувство жжения, тромбофлебиты . При нарушении выделительной функции почек могут наблюдаться нефро- и ототоксические реакции.

Спектр действия тейкопланина близок к таковому ванкомицина, однако его активность в отношении S.epidermidis несколько ниже. Кроме того, к тейкопланину чаще возникает резистентность, чем к ванкомицину. К преимуществам тейкопланина относятся возможность его внутримышечного, а не только внутривенного введения, при этом ежедневная доза 400 мг может вводиться один раз в сутки, что снижает частоту побочных явлений (тромбофлебита и др.). Хотя тейкопланин, как и ванкомицин, обладает ото- и нефротоксичностью, практически при терапевтическом уровне антибиотика в крови эти реакции не проявляются. Обычно они сводятся к аллергическим местным проявлениям.

Рифампицин при стафилококковой инфекции, вызванной МРШТ, применяется редко. Однако широко рекомендуются его комбинации с ванкомицином. При экспериментальном остеомиелите крыс, вызванном MRSA, хорошие результаты были получены при использовании комбинаций рифампицина с ципрофлоксацином [5]. Недавно опубликована работа [6] о синергидном действии на MRSA и MRSE фосфомицина с оксациллином. Ко-тримоксазол , так же как и фузидин , применяется редко, чаще всего - в комбинации с другими препаратами и в тех случаях, когда оказываются не эффективны другие антибиотики. Для лечения кожных инфекций более целесообразно использовать мупироцин.

Принципиальное значение имеет профилактика инфекций, вызываемых МРШТ, в лечебных учреждениях. В первую очередь это относится к выявлению и санации носителей, главным образом из числа персонала, который является основным распространителем инфекции.

Для элиминации МРШТ из полости носа за рубежом широкое применение получил мупироцин в виде мази. По данным ряда исследователей, он приводил к исчезновению МРШТ в 90-97% случаев. Примечательно, что одновременно наблюдалось и снижение выделения МРШТ из других мест (подмышечных впадин, кистей рук и т.п.). Снижение носительства у персонала сопровождалось также уменьшением высеваемости МРШТ у больных в данном отделении. После прекращения применения мупироцина МРШТ не высевались продолжительное время (от 5 до 20 недель). Мупироцин хорошо переносился больными, однако и к нему возникала резистентность. Так, по данным английских исследователей, было выделено 3% CNS, резистентных к этому антибиотику. Не исключено, что в дальнейшем резистентность к нему будет возрастать.

Системная профилактика антибиотиками применяется реже. Некоторые исследователи предложили использовать комбинации фузидина с ко-тримоксазолом или рифампицином.

Большое значение приобретают асептические и антисептические мероприятия. Аппаратура нуждается в тщательной обработке, катетеры в периодической смене. Имеются специальные катетеры, импрегнированные антисептическими веществами (сульфадиазин серебро, хлоргексидин и др.). Введение гентамицина или цефуроксима в цементирующее вещество при операциях на бедре или при протезировании суставов снижает возможность развития инфицирования МРШТ [1]. Для снижения носительства МРШТ на кожных покровах используют также антисептики, как хлоргексидин или триклозан, в частности в виде добавок к мылу.

В палатах следует соблюдать и общегигиенические мероприятия. Одним словом, контроль за окружающей средой и медперсоналом - основное условие для снижения внутрибольничных инфекций, вызываемых МРШТ стафилококков.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N6, стр. 29-31.

2. Baguero F. Origin and genetics of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. In: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Intern Сlinic Pract Ser 1993; 13-16.

3. Mackie and McCarthney. Staphylococcus. In: Practical medical microbiology 1996; 252-253.

4. Shanson D.C. Detection of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and laboratory problems resulting from outbreaks. In: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Intern Clinic Pract Ser 1993; 17-20.

5. Henry N. Treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus experimental osteomyelitis with ciprofloxacin or vancomycin alone or in combination with rifampin. Amer J Med 1987; 82: 4A: 73-75.

6. Ferrara A. Effect of different combinations of sparfloxacin, oxacillin and fosfomycin against methicillin-resistant staphylococci. Eur J Clin Microbiol. Infect Dis 1997; 16: 7: 535-537.