Дифференциальная диагностика лихорадка денге

Лихорадка денге – зооантропонозное инфекционное заболевание с трансмиссивным механизмом передачи возбудителя, является эндемичным более чем для 100 стран Африки, Америки, Восточного Средиземноморья, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. По ориентировочным оценкам, ежегодно в мире регистрируется от 50 до 100 миллионов случаев лихорадки денге. При развитии геморрагического синдрома летальность может достигать 2,5%, а в случае отсутствия квалифицированной медицинской помощи, при лихорадке денге, летальность может превышать 20 % [Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. 2009. TDR/World Health Organization. 147 p].

За последние десятилетие в Российской Федерации стали регистрироваться более 100 завозных случаев лихорадки денге в год. Заражение происходило при посещении Таиланда, Вьетнама, Индонезии, Индии, Бангладеша, Гонконга, Мальдивских островов и Бразилии.

Возбудитель лихорадки денге – это РНК-содержащий вирус, входящий в семейство Flaviviridae, род Flavivirus. Вирус денге наиболее часто передается человеку через укус комаров рода Aedes spp., причем в трансмиссию возбудителя вовлечены комары видов A. aegypti, A. albopictus и A. koreicus. Существует четыре субтипа вируса денге, причем пациенты могут последовательно заболеть лихорадкой денге несколько раз. Повторные случаи заболевания обычно связываются с различными субтипами вируса денге. Одна из особенностей иммунопатогенеза лихорадки денге связана с феноменом антитело-зависимого усиления инфекции. Иммунные комплексы вирионов вируса денге с антителами инфицируют макрофагальные клетки через клеточные рецепторы к Fc фрагментам иммуноглобулинов. Вовлечение клеток макрофагального ряда в патогенез заболевания, по всей вероятности, способствует утяжелению течения повторных случаев заболевания, индуцирует развитие геморрагического синдрома и возможно препятствует формированию полноценного иммунитета против лихорадки денге.

Широкое распространение лихорадки денге в странах с теплым климатом и рост числа российских граждан, посещающих эти страны, увеличивает риск появления завозных случаев заболевания лихорадкой денге на территории Российской Федерации [Берилло С.А., Демина О.К., Терновой В.А., Шиков А.Н., Сергеева Е.И., Демина А.В., Костина Н.Е., Винокурова А.В., Михеев В.Н., Агафонов А.П., Сергеев А.Н. Случаи лихорадки денге на территории РФ в 2010-2011 гг. среди туристов, вернувшихся из Юго-Восточной Азии. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012; 4: 12-5; Пьянков С.А., Иванова Е.В., Терновой В.А., Агафонов А.П. Специфическая дифференциальная диагностика кори, краснухи, цитомегаловирусной инфекции и лихорадки денге у российских туристов. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014; 19(6): 16-20; Sergeeva E.I., Ternovoi V.A., Chausov E.V., Berillo S.A., Demina O.K., Shikov A.N., Plasunova I.V., Kartashov M.J., Agafonov A.P. Imported cases of dengue fever in Russia during 2010-2013. Asian Pac J Trop Med. 2015; 8(2): 90-3]. Более того, комары A. aegypti, A. albopictus и A. кoreicus, являющиеся основными векторами для вируса денге, встречаются в регионах России, примыкающих к Черному морю [Ganushkina L.A., Patraman I.V., Rezza G., Migliorini L., Litvinov S.K., Sergiev V.P. Detection of Aedes aegypti, Aedes albopictus, and Aedes koreicus in the Area of Sochi, Russia. Vector Borne Zoonotic Dis. 2016; 16(1): 58-60]. Наличие комаров переносчиков может способствовать формированию локальных природных очагов лихорадки денге в южных регионах РФ.

Инкубационный период заболевания обычно составляет от 2 до 15 дней после укуса инфицированного комара, после чего развивается вирусная лихорадка, продолжающаяся 1-2 недели. Иногда она носит двухфазный характер и, как правило, закачивается выздоровлением. Лабораторная диагностика основана на выявлении РНК вируса, антигена NS1 и специфических IgG и IgM антител. Вирусная РНК может быть обнаружена методом ОТ ПЦР в сгустке крови, цельной крови, моче, а также в аутопсийном материале, с момента появления клинических симптомов лихорадки и до 5-7 дня заболевания. Антиген NS1 вируса денге успешно детектируется в крови пациентов методом ИФА и методом иммунохроматографии (ИХА) в течение первых 10 дней с момента появления клинических признаков заболевания. Наличие РНК или NS1 антигена в сыворотке крови указывает на размножение вируса денге в организме пациента.

После 3-5 дней от начала заболевания лихорадкой денге начинают обнаруживаться специфические антитела, выявляемые методами ИФА и ИХА. Иммуноглобулины класса M в эти сроки выявляются у 50 % пациентов, а к 10 дню IgM антитела выявляются уже у большинства заболевших. Максимальный титр IgM антител регистрируется через две недели после появления симптомов заболевания, и постепенное его снижение происходит в последующие 2-3 месяца. Иммуноглобулины класса IgG обычно начинают обнаруживаться уже к концу первой недели заболевания, постепенно нарастая ко второй неделе и сохраняясь, как правило, в течение всей жизни. В случае повторного инфицирования пациента другим субтипом вируса денге титры антител нарастают быстрее, в основном, за счет иммуноглобулинов класса G. Титр IgM во время повторной инфекции значительно ниже, чем при первичной инфекции.

Большая часть подозрительных и лабораторно подтвержденных случаев лихорадки денге приходится на зимний период, что связано с более активным посещением туристами различных стран Юго-Восточной Азии в этот период.

реакция связывания комплемента

реакция торможения гемагглютинации

1. Область применения

1.1. Методические рекомендации (далее - MP) определяют порядок организации и проведения лабораторной диагностики лихорадки денге (далее - ЛД) и носят рекомендательный характер.

1.2. Настоящие MP предназначены для специалистов лабораторий, осуществляющих диагностические, мониторинговые и научные исследования с возбудителями опасных инфекционных болезней.

2. Нормативные ссылки

3. Общие положения

Лихорадка денге относится к острым природно-очаговым арбовирусным инфекционным заболеваниям с трансмиссивным механизмом передачи возбудителя, характеризующимся лихорадкой, общей интоксикацией, миалгией, артралгией, лимфоаденопатией, экзантемой, иногда геморрагическим синдромом.

Возбудитель ЛД - вирус денге (Dengue virus), входящий в семейство Flaviviridae, род Flavivirus, серогруппу вируса денге (Dengue virus group), относится ко II группе патогенности (опасности) по классификации патогенности, действующей на территории Российской Федерации. Существует 4 субтипа вируса денге, различающихся серологически и генетически. Все четыре разновидности вируса денге способны вызвать ЛД, в том числе ее геморрагическую форму. Как правило, эта тяжелая форма возникает при повторном инфицировании другим субтипом вируса.

Ареал ЛД охватывает территории более чем 100 тропических и субтропических стран Африки, Америки, Южной и Юго-Восточной Азии, Океании и Австралии. Имеется информация об эпидемиях и вспышках этого заболевания в южных регионах Европы. В Российской Федерации существует вероятность формирования аутохтонных очагов ЛД на территории Черноморского побережья (Сочи и Сочинский район, Крым).

В последнее время в связи с развитием массового туризма, интенсификацией миграционных процессов и деловых связей возникла проблема завозных случаев этих заболеваний из тропических и субтропических стран в неэндемичные районы. Известны данные об импортированных случаях ЛД в Швеции, Финляндии, других европейских странах, в США, лихорадки Чикунгунья в Японии, Германии, Италии и других государствах Европы, Китае, Израиле, москитной лихорадки Тоскана (эндемичной в Средиземноморском регионе) в США, Германии и Швеции. Имеется информация о завозных случаях других арбовирусных инфекций. В течение шести лет (2009-2014 гг.) сотрудниками Инфекционной больницы N 1 г. Москвы и НИИ вирусологии им.Д.И.Ивановского Минздрава России было диагностировано в общей сложности 178 лабораторно верифицированных случаев: лихорадки денге (152), лихорадки Чикунгунья (16), лихорадки Западного Нила (6), москитных лихорадок (3) и японского энцефалита (1) среди лиц, госпитализированных после возвращения из поездок в тропические страны.

По данным Роспотребнадзора в Российской Федерации наблюдалась следующая динамика регистрации завозных случаев ЛД: в 2012 г. - 63, в 2013 г. - 170, за 8 месяцев 2014 г. - 77, за 10 месяцев 2015 года - 100.

В эндемичных странах мира ежегодно регистрируются до 100 млн случаев ЛД в классической форме и примерно 500000 в виде геморрагической лихорадки, летальность при которой достигает 15-20%. Источником инфекции являются больные люди, обезьяны, возможно летучие мыши. Известны 2 эпидемиологические формы ЛД: джунглевая и городская. Переносчиками вируса при джунглевой форме являются комары Aedes niveus (нападающие как на обезьян, так и на людей), при городской эпидемиологической форме лихорадки - синантропные комары преимущественно Aedes aegypti и Aedes albopictus. Вирус способен размножаться в комарах при температуре воздуха не ниже 22°С.

Вирусный геном представлен одноцепочечной РНК положительной полярности длиной около 11 тыс. нуклеотидов. РНК кодирует три структурных (С, prM/М, Е) и семь неструктурных (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5) белков.

Основным иммуногенным белком вириона является белок Е, который играет доминирующую роль в генерации нейтрализующих антител и индукции иммунного ответа. На поверхности инфицированных клеток экспрессируется неструктурный гликопротеин NS1, который может секретироваться, инициирует активацию системы комплемента и играет важную роль в развитии шока при геморрагической ЛД.

Инкубационный период ЛД составляет от 2 до 15 дней после укуса инфицированного комара (чаще 5-7 дней), после чего развивается лихорадка, продолжающаяся 6-7 дней и иногда носящая двухфазный характер. Заболевание начинается внезапно с повышения температуры до 39-40°С, появления озноба, болей в костях и мышцах поясничного отдела позвоночника, прямых мышцах живота, крестце, коленных суставах. Отмечается резкая слабость, головная боль, боли в глазных яблоках, светобоязнь, головокружение, потеря аппетита, возможна тошнота и рвота, бессонница, ощущение сухости во рту и сухости губ. У большинства больных увеличиваются периферические лимфатические узлы. Часто появляется экзантема, для которой характерен полиморфизм. Могут быть геморрагические проявления различной степени выраженности (от петехий до органных кровотечений). Лихорадка продолжается 2-7 дней, иногда она носит двухфазный характер и, как правило, закачивается выздоровлением. Заболевание сопровождается ретроорбитальными болями, миалгией и артралгией. Отмечается покраснение кожи лица и груди с выраженной дерматографией. Примерно в 50% случаев регистрируется макулопапулезная сыпь. В крови регистрируется лейкопения и тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз. По клиническому течению различают 2 формы ЛД: лихорадочную форму (классическую) и геморрагическую (протекает более тяжело, возможно развитие шокового состояния). В Международной классификации болезней 10-го пересмотра классическая ЛД имеет код А90, геморрагическая ЛД - А91.

Особенностью иммунопатогенеза геморрагической ЛД является то, что специфические антитела могут опосредовать феномен антителозависимого усиления инфекции. Антителозависимое усиление включает повышение связывания вируса с клетками, экспрессирующими рецепторы к Fc фрагментам иммуноглобулинов, после опсонизации антителами. Этот механизм может способствовать утяжелению течения заболевания, часто наблюдаемому при повторном инфицировании гетерологичным вирусом денге.

При геморрагической ЛД летальность достигает 5%, а среди детей - до 15-20%. ЛД является ведущей причиной госпитализации и смерти детей в Юго-Восточной Азии.

У реконвалесцентов, перенесших ЛД, типоспецифический иммунитет сохраняется в течение примерно 2 лет. Перекрестная устойчивость к инфицированию другим типом вируса непродолжительна и редко превышает 12 недель, поэтому уже через 2-3 месяца возможно повторное заболевание за счет заражения гетерологичным типом вируса. В течение жизни человек может последовательно переболеть ЛД, вызванной всеми типами вируса.

4. Методы лабораторной диагностики лихорадки денге

4.1 Для специфической диагностики ЛД используют иммунологические, молекулярно-генетические и вирусологические методы исследований.

4.2 С начала клинических проявлений и до 7 дня болезни вирус денге может быть обнаружен методом ОТ-ПЦР в сгустке крови, цельной крови, сыворотке крови, плазме, а также в аутопсийном материале (печень, легкие, лимфатические узлы, тимус, красный костный мозг). Список коммерческих наборов для проведения ОТ-ПЦР приведен в прилож.4. При получении положительного результата ОТ-ПЦР проводят определение нуклеотидной последовательности амплифицированного фрагмента к ДНК методом секвенирования.

4.3 Для выделения вируса денге используют новорождённых белых мышей и культуры клеток (Vero, ВНК-21), а также комариные культуры, например, С6/36. Процесс выделения и идентификации вируса денге довольно длительный и проводится в специализированных лабораториях с высоким уровнем защиты (BSL-3). Для выделения вируса используют пробы крови, сыворотки крови, плазмы, обогащенной лейкоцитами, полученные в острый период заболевания (первые 7-10 дней болезни), суспензии органов, взятых при аутопсии.

4.4 Основным методом серодиагностики ЛД является иммуноферментный анализ (ИФА-lgM). Специфические антитела класса IgM выявляются у 50% пациентов, начиная с 3-5 суток после начала заболевания, а к 10 дню уже у 99%. Максимальные титры IgM наблюдаются через 2 недели после появления симптомов, постепенное снижение происходит в последующие 2-3 месяца. Возможна циркуляция IgM-антител в крови до полугода. Помимо ИФА-lgM антитела к вирусам денге можно выявлять в сыворотке или плазме больных непрямым методом МФА и методом иммунохроматографии (в сыворотке, плазме или цельной крови). Иммуноглобулины класса G (IgG) в низких титрах обычно обнаруживаются к концу первой недели заболевания, значительно нарастают в последующий период и, вероятно, персистируют в течение всей жизни. Для выявления сероконверсии IgG вторая проба сыворотки обследуется с интервалом в 10-14 дней. Пик IgG антител приходится на 3-4 неделю заболевания, затем их концентрация снижается и остается, как правило, на определяемом уровне в течение длительного времени.

При вторичном инфицировании гетерологичным вирусом денге титры антител нарастают быстрее в основном за счет иммуноглобулинов класса G. Титр IgM во время инфекции, вызванной гетерологичным типом вируса, значительно ниже, чем при первой встрече с возбудителем. Обнаружение IgG-антител имеет значение при ретроспективной диагностике заболевания и дифференциации первичной и вторичной инфекции, вызванной вирусами денге разных типов. Количественное определение IgM и IgG к вирусу денге позволяет определить первичное или вторичное инфицирование, что особенно важно для прогноза исхода заболевания.

4.5. Белок NS1 (NS1-антиген) вируса денге детектируют методом ИФА (в сыворотке крови пациентов и в аутопсийном материале) и методом иммунохроматографии (в сыворотке, плазме, цельной крови) в течение примерно 10 дней с момента появления клинических признаков заболевания, что объясняется высокой концентрацией и продолжительной персистенцией вируса в крови, достигающей 10 -10 инфекционных вирусных частиц на мл. Обнаружение NS1-антигена указывает на присутствие вируса денге в организме больного.

4.6 Другие серологические методы диагностики ЛД, такие как реакция нейтрализации (РН), реакция торможения гемагглютинации (РТГА), реакция связывания комплемента (РСК) в настоящее время используются редко. РН хотя и обладает высокой специфичностью (при ее использовании возможна идентификация серотипа вируса денге и дифференциация от других флавивирусных инфекций), однако является трудоемким неэкспрессным методом и может использоваться лишь в специализированной вирусологической лаборатории. РТГА также достаточно специфична, но, как и РСК, обладает низкой чувствительностью. РСК эффективна на поздних этапах заболевания, однако при ее использовании, как и в случае применения ИФА и МФА, возникают сложности по дифференциации ЛД от других родственных флавивирусных инфекций.

4.7 В настоящее время в Российской Федерации для серологической диагностики ЛД используются ИФА- и ПЦР-тест-системы. Перечень наборов реагентов и тест-систем для использования при лабораторной диагностике ЛД приведен в прилож.4. Импортные наборы для выявления NS1-антигена вируса денге и антител классов IgM и IgG на основе метода иммунохроматографии могут быть скомбинированы в один тест, что удобно в использовании. Однако зарубежные тест-системы для постановки ИФА, МФА и иммунохроматографии пока не нашли применения в диагностических лабораториях России.

4.8 Для постановки точного дифференциального диагноза ЛД серологическое обследование крови больных с подозрением на эту инфекцию необходимо проводить наиболее специфичным методом ИФА-IgM в четырех тест-системах: ИФА-IgM-денге, ИФА-IgМ-лихорадка Западного Нила (ЗН), ИФА-IgM-желтая лихорадка (ЖЛ), ИФА-IgМ-японский энцефалит (ЯЭ). Эти заболевания имеют часто сходные ареалы распространения, этиологически связаны с родственными флавивирусами, перекрестно реагирующими в серологических реакциях. Кроме того, ЛД целесообразно дифференцировать от близкой по клинической картине лихорадки Чикунгунья, распространенной как и ЛД в Африке, Южной Азии, а в последнее время - в Южной Америке и Европе.

4.9 Лабораторное подтверждение диагноза ЛД основывается на наличии как минимум одного положительного результата на следующие тесты:

обнаружение РНК вирусов денге методом ОТ-ПЦР;

наличие NS1-антигена в одном образце сыворотки;

наличие IgM в одном образце сыворотки;

нарастание титра IgG в парных сыворотках, взятых с интервалом 2-3 недели, в четыре раза и более.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

В статье представлен клинический случай тяжелого течения геморрагической лихорадки денге, сопровождающейся суставным синдромом, осложненной вторичной тромбоцитопенией, у молодого мужчины 26 лет, вернувшегося из поездки по Таиланду. Приведенный клинический случай представляет профессиональный интерес для врачей различных специальностей, поскольку лихорадка денге является нехарактерным заболеванием для жителей Российской Федерации, особенно Сибирского региона. Течение болезни было осложнено вторичной тромбоцитопенией и суставным синдромом. Следует отметить, что суставной синдром у больного протекал с выраженным симметричным болевым синдромом, припухлостью и скованностью в течение 15 мин в утреннее время на фоне выраженного интоксикационного синдрома, при этом данные ультразвукового исследования суставов патологии не выявили. Трудности в диагностике лихорадки денге обусловлены отсутствием каких-либо патогномоничных симптомов заболевания в начальном периоде болезни. Своевременная лабораторная диагностика, основанная на выявлении иммуноглобулинов классов M и G к вирусу денге, не только помогает провести дифференциальный диагноз с другими геморрагическими лихорадками, но и спасти жизнь пациенту. Врачи поликлинической службы и стационаров должны с настороженностью относиться к пациентам с лихорадочным синдромом и большее внимание уделять данным эпидемиологического анамнеза.

Ключевые слова: лихорадка денге, туристы, Юго-Восточная Азия, тромбоцитопения, клиника, осложнение, диагностика, лечение.

Для цитирования: Сергеева И.В. Клинический случай лихорадки денге, осложненной вторичной тромбоцитопенией. РМЖ. 2018;12(II):110-112.

Clinical case of dengue fever, complicated by secondary thrombocytopenia
I.V. Sergeeva

Voyno-Yasenetsk Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk

The article presents a clinical case of severe dengue hemorrhagic fever, accompanied by articular syndrome, complicated by secondary thrombocytopenia in a 26-year-old young man who returned from a holiday in Thailand. The above clinical case is of professional interest for physicians of various specialties, since dengue fever is not a typical disease for residents of the Russian Federation, especially the Siberian region. The course of the disease was complicated by secondary thrombocytopenia and articular syndrome. It should be noted that the patient’s articular syndrome had a pronounced symmetric pain syndrome, swelling and stiffness for 15 minutes in the morning, against the background of a pronounced intoxication syndrome, however, an ultrasound examination of the joints did not reveal any pathology. The absence of any pathognomonic symptoms of the disease in the initial period creates difficulties in the diagnosis of dengue fever. Timely laboratory diagnosis, based on identifying immunoglobulins of classes M and G to the dengue virus, not only helps to make a differential diagnosis with other hemorrhagic fevers, but also to save the patient’s life. Clinicians and physicians of hospitals should be wary of patients with febrile syndrome and pay more attention to the epidemiological history.

Key words: dengue fever, tourists, Southeast Asia, thrombocytopenia, clinic, complication, diagnosis, treatment.
For citation: Sergeeva I.V. Clinical case of dengue fever, complicated by secondary thrombocytopenia // RMJ. 2018. № 12(II).
P. 110–112.

В статье представлен клинический случай тяжелого течения геморрагической лихорадки денге, сопровождающейся суставным синдромом, осложненной вторичной тромбоцитопенией, у молодого мужчины.

Проведен анализ завозного случая лихорадки денге с тяжелым течением, осложненной вторичной тромбоцитопенией, у жителя Красноярска.
Больной Ч., 26 лет, госпитализирован в 3-е инфекционное отделение больницы скорой медицинской помощи Красноярска 15.12.2017 с жалобами на слабость, недомогание, повышение температуры тела до 39,5 °C, сопровождающееся ознобами, заложенностью носа, першением в горле, кашлем со слизистой мокротой.
Анамнез заболевания: заболел 03.12.2017, когда начали беспокоить слабость, недомогание, умеренные слизистые выделения из носа, першение в горле, сухой кашель. Самостоятельно принимал кагоцел и местные антисептики, но самочувствие не улучшилось. 06.12.2017 обратился за медицинской помощью к врачу в отеле Пхукета, выставлен диагноз гриппа. Больной самостоятельно стал принимать ципрофлоксацин по 1 таблетке (0,5 г) 2 р./сут и парацетамол при повышении температуры выше 38 °C. На фоне проводимой терапии самочувствие улучшилось: температура тела нормализовалась, купировались проявления слабости и недомогания, сохранялся кашель со скудной мокротой слизистого характера. Повторно самочувствие ухудшилось 14.12.2017, когда вновь повысилась температура тела до 39,5 °C с ознобами, появились ноющие боли в мелких суставах кистей и стоп, самостоятельно принимал парацетамол, но с кратковременным улучшением. На следующий день (15.12.2017) вызвал бригаду скорой медицинской помощи и был доставлен в приемный покой инфекционного корпуса БСМП, осмотрен врачом-инфекционистом, проведена рентгенография органов грудной клетки и придаточных пазух носа — патологии не выявлено. Госпитализирован в 3-е инфекционное отделение БСМП с диагнозом: острая инфекция верхних дыхательных путей, дифференцировать с геморрагической лихорадкой денге.
Эпидемиологический анамнез: с 24.11.2017 по 08.12.2017 находился на отдыхе в Таиланде (о. Пхукет). Жил в отеле, питался в ресторане отеля, купался в море, укусы комаров отрицает.
Анамнез жизни: бронхиальная астма с детства, терапию не получает, последний приступ был в 2013 г.
Объективные данные

осмотра при поступлении в стационар: состояние средней тяжести. Температура тела 39,0 °C. Кожа смуглая (загар), лицо, конъюнктивы гиперемированы. В зеве гиперемия, гипертрофии миндалин нет. Сыпи нет. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. Отмечается припухлость и скованность мелких суставов кистей и стоп, которая носит симметричный характер. Скованность в суставах продолжается, со слов больного, 2 сут, до 15 мин в утреннее время. Дыхание жесткое, хрипов нет, частота дыхательных движений (ЧДД) 19 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, артериальное давление (АД) 110/70 мм рт. ст., пульс 110 в минуту. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот не вздут, мягкий, безболезненный при пальпации. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не увеличена. Дизурии нет.
Общий анализ крови (ОАК) при поступлении: гемоглобин 121 г/л, лейкоциты 12,2×10 9 /л; нейтрофилы: палочкоядерные 12%, сегментоядерные 53%; эозинофилы 2%, лимфоциты 23%, моноциты 10%, тромбоциты 167×10 9 /л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 7 мм/ч.
Биохимический анализ крови и общий анализ мочи при поступлении — без изменений. С-реактивный белок, ревматоидный фактор — отрицательный результат.
По данным ультразвукового исследования (УЗИ) суставов кистей и стоп патологии не выявлено.
Лечение: антибактериальная терапия с первого дня поступления в стационар: цефтриаксон по 2,0 внутривенно капельно, противовирусная терапия: умифеновир по 400 мг 4 р./сут, дезинтоксикационная терапия глюкозо-солевыми растворами и симптоматическая терапия. Для купирования суставного синдрома назначались нестероидные противовоспалительные препараты: диклофенак по 3 мл в/м 1 р./сут.
На 4-е сут (19.12.2017) стационарного лечения, несмотря на проводимую терапию, состояние не улучшилось: сохранялась температура тела до 39 °C, болевой синдром в мелких суставах кистей и стоп на фоне лихорадки усилился, появился дискомфорт в правой ягодичной области. При пальпации определялось плотноватой консистенции болезненное образование размером 3×3 см. По данным УЗИ мягких тканей от 19.12.2017 диагностировано объемное образование правой ягодичной области (вероятнее всего, абсцедирующий инфильтрат).
Больной был осмотрен хирургом (19.12.2017 в 13:30), под местной анестезией проведены вскрытие и дренирование инфильтрата, получено 5 мл гемолизированной крови.
В 14:00 19.12.2017 (через 30 мин после вскрытия инфильтрата) началось массивное кровотечение из послеоперационной раны, что потребовало повторной консультации хирурга и ушивания раны с удалением дренажей. Больному назначена гемостатическая терапия (этамзилат 12,5% 2 мл на 200 мл 0,9% р-ра натрия хлорида), местно — холод.
В 19:00 19.12.2017 (через 5 ч после первого оперативного вмешательства) кровотечение из послеоперационной раны продолжилось. Больному проведена электрокоагуляция сосудов.
В ОАК от 19.12.2017: отмечается выраженная тромбоцитопения (14×10 9 /л), при отсутствии других изменений (гемоглобин 123 г/л, лейкоциты 8,0×10 9 /л, нейтрофилы: палочкоядерные 6%, сегментоядерные 63%; эозинофилы 1%, лимфоциты 26%, моноциты 4%, СОЭ 4 мм/ч).
В связи с неостановившимся кровотечением больному были перелиты одногруппная плазма крови, тромбомасса, эритровзвесь. Проведен короткий курс парентерального введения глюкокортикостероидов (ГКС) (дексаметазон 12 мг/сут на 200 мл 0,9% р-ра натрия хлорида № 5), произведена смена противовирусной терапии на йодофеназон по схеме: в первые 2 дня — по 0,3 г (3 таблетки) 3 р./сут, в 3-й и 4-й дни — по 0,2 г (2 таблетки) 3 р./сут, в последующие 5 дней — по 0,1 г (1 таблетка) 3 р./сут.
19.12.2017 в связи с тяжелым состоянием больной был переведен в палату реанимации и интенсивной терапии инфекционного корпуса, где провел 3 сут (с 19.12.2017 по 22.12.2017).
На 5-е сут стационарного лечения (20.12.2017) температура нормализовалась, кровотечение остановилось, по всей поверхности кожи появилась петехиальная сыпь.
В ОАК от 22.12.2017: гемоглобин 95 г/л, лейкоциты 10,7×10 9 /л, тромбоциты 94×10 9 /л, СОЭ 10 мм/ч.
Коагулограмма от 22.12.2017: общий фибриноген 2,16 г/л (N 2–4 г/л); международное нормализованное отношение 1,11 (N 0,7–1,2); активированное частичное тромбопластиновое время 41,6 с (N 30–40 с); тромбиновое время 31,1 с (N 14–21 с); протромбиновый индекс 82% (N 85–110%); антитромбин III (АТ III) 120% (N 75,8–125,6%); растворимые фибрин-мономерные комплексы 4,0 мг/% (N 3,55–4,79 ЕД мг/%). Заключение: коагуляционный гемостаз смещен в сторону гипокоагуляции. IgE 1534 Ед/мл (N 2000–10000 Ед/л).
Эхокардиография от 22.12.2017: патологии нет.
УЗИ внутренних органов от 22.12.2017: патологии нет.
Посевы крови на стерильность, гемокультуру от 15.12.2017 и 19.12.2017 роста не дали.
В ОАК от 27.12.2017: гемоглобин 107 г/л, эритроциты 3,43×10 12 /л, цветовой показатель 0,94, лейкоциты 12,9×10 9 /л, миелоциты 4%, метамиелоциты 1%, палочкоядерные 2%, сегментоядерные 45%, эозинофилы 6%, лимфоциты 33%, моноциты 6%, атипичные мононуклеары 3%, тромбоциты 175×10 9 /л, СОЭ 30 мм/ч. Примечание: анизоцитоз эритроцитов +, полихромазия эритроцитов +, токсическая зернистость нейтрофилов +.
Серологические исследования крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) на лихорадку денге от 15.12.2017: отрицательно, от 20.12.2017 выявлены антитела класса IgM к вирусу денге. Таким образом, диагноз лихорадки денге подтвержден методом ИФА от 20.12.2017.
На фоне проводимой терапии состояние больного нормализовалось, болевой синдром в мелких суставах кистей и стоп купировался, припухлость и скованность суставов не беспокоили.
Диагноз при выписке (29.12.2017): Лихорадка денге, тяжелое течение. Осложнение: вторичная тромбоцитопения. Сопутствующие заболевания: гематома правой ягодичной области постинъекционная. Вскрытие гематомы. Кровотечение из послеоперационной раны, постгеморрагическая анемия.
Сроки стационарного лечения — 14 койко-дней, больной выписан в удовлетворительном состоянии.

Клинический синдром различной этиологии, основной симптом которого — лихорадка, которая не проходит самостоятельно и удерживается дольше, чем при обычном инфекционном заболевании, но причины её не удалось установить, несмотря на проведение общепринятой диагностической процедуры.

Классическую ЛНГ можно диагностировать при одновременном наличии 3 критериев:

1) сохраняющаяся или неоднократно рецидивирующая лихорадка >38,3 °C;

2) лихорадка длится >3 нед.;

3) не удалось определить причину или диагноз неясен, несмотря на проведение рутинной диагностики в течение ≈1 нед. (≥3 дней в больнице или ≥3 амбулаторных посещений).

ЛНГ , возникшую во время пребывания пациента в больнице (после 2 дней госпитализации), у больного с нейтропенией или у больного с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией , можно диагностировать, если:

1) лихорадка >38,3 °C сохраняется или неоднократно рецидивирует;

2) не удалось определить причину либо диагноз неоднозначен, несмотря на проведение обычной диагностики в течение 3–5 дней в больнице.

1. Наиболее важные причины классической ЛНГ

1) инфекции (чем длительнее сохраняется ЛНГ, тем меньше вероятность) — чаще всего: легочный и внелегочный туберкулез; абсцессы (внутрибрюшные, поддиафрагмальные, паранефральные, органов малого таза), инфекционный эндокардит, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз, брюшной тиф и паратифы, хронический простатит, системные грибковые инфекции; реже зоонозы (доминируют болезни путешественников, особенно тропические): лептоспироз, бруцеллёз, туляремия, орнитоз, риккетсиозы (пятнистая лихорадка, сыпной тиф), Ку лихорадка, анаплазмоз, эрлихиоз, бартонеллез, болезнь кошачьей царапины;

2) аутоиммунные заболевания — системные заболевания соединительной ткани, чаще всего болезнь Стилла у взрослых, узелковый полиартериит, СКВ; в пожилом возрасте чаще гигантоклеточный височный артериит, ревматическая полимиалгия, РА;

3) злокачественные новообразования — наиболее часто кроветворной и лимфатической системы (лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы, лейкозы и миелодиспластический синдром), светлоклеточный рак почки, аденомы и рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстого кишечника, первичные злокачественные опухоли головного мозга;

4) медикаменты (обычно полифармакотерапия) — наиболее часто пенициллин, сульфаниламиды, ванкомицин, амфотерицин В, салицилаты, блеомицин, интерфероны, производные хинидина, клемастин, производные фенотиазина (прометазин, тиэтилперазин), барбитураты, фенитоин, метилдопа, галоперидол (злокачественный нейролептический синдром →разд. 23.18), трициклические антидепрессанты, литий. Чаще встречается у пожилых людей, как правило, в течение 1–2 нед. от начала применения ЛС (может возникнуть после довольно длительного периода приема препарата), проходит спонтанно после прекращения его приёма в течение 48–72 ч (или после более длительного времени у больных с заболеваниями печени или почечной недостаточностью). Лихорадку может сопровождать эритематозная, макулезная или макулопапулезная сыпь, а также увеличение количества эозинофилов в крови. Характер лихорадочной кривой не является существенным, зато часто присутствует относительная брадикардия.

5) другие — цирроз и алкогольный гепатит, рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии (без тяжелых клинических проявлений), неспецифические заболевание кишечника (особенно болезнь Крона).

2. Причины в зависимости от группы риска

1) ЛНГ у пациента в больнице (больничная ЛНГ) — чаще всего абсцесс (внутрибрюшной или в малом тазу), синусит (в результате продолжительного нахождения назотрахеальной трубки), катетер-ассоциированная инфекция крови (продолжительное нахождение катетера в крупных сосудах), инфекционный эндокардит (следствие инвазивной диагностики, катетеризации крупных сосудов или хирургического вмешательства), псевдомембранозный колит ( Clostridium difficile ); медикаменты; септический тромбофлебит, тромбоэмболия легочной артерии, панкреатит; забрюшинная гематома;

2) ЛНГ у больного с нейтропенией — первичная бактериемия, катетер-ассоциированные инфекции крови (продолжительное нахождение катетера в крупных сосудах), фунгемия ( Candida, Aspergillus ), кандидоз печени и селезенки, абсцесс в малом тазу (параректальный, ректально-крестцовый); медикаменты; опухолевые метастазы в ЦНС, метастазы в печень;

3) ЛНГ у ВИЧ-инфицированного — туберкулез, микобактериозы; медикаменты (например, ко-тримоксазол), тромбофлебит; реже пневмоцистоз, инфекции ЦМВ или ВПГ, токсоплазмоз, сальмонеллез, микозы; лимфома, саркома Капоши;

4) ЛНГ у человека, вернувшегося из тропических регионов — малярия (инкубационный период до 6 нед., но в случае Plasmodium vivax и P. ovale — даже несколько месяцев или лет) и другие тропические паразитарные инвазии (амебиаз, лейшманиоз, трипаносомоз, криптоспоридиоз, филяриоз, тропическая легочная эозинофилия, шистосомоз, парагонимоз), брюшной тиф (инкубационный период до 6 нед.), вирусные геморрагические лихорадки, наиболее часто денге (инкубационный период 3–8 дней).

3. Характеристика лихорадки (обычно, не имеет большого значения в дифференциальной диагностике):

1) септическая лихорадка, гектическая (в течение дня одно быстрое повышение температуры, часто до ≈40 °C, затем снижение, иногда даже до нормы; амплитуда суточных колебаний >2 °С) — абсцесс, милиарный туберкулез, лимфомы, лейкозы;

2) два пика лихорадки в сутки — напр., болезнь Стилла у взрослых, милиарный туберкулез, малярия (заражение двумя типами паразита), висцеральный лейшманиоз, гонококковый эндокардит правых отделов сердца;

3) перемежающаяся лихорадка (периодическая; рецидивирующие подъёмы лихорадки с регулярными или нерегулярными интервалами после относительно безлихорадочного периода; суточная амплитуда колебаний >2 °С) — в т. ч. при малярии (рецидивы регулярно каждые 2 или 3 дня с сопутствующими ознобами), лимфомы, лейкозы, циклическая нейтропения;

4) лихорадка непрерывная (суточная амплитуда волнообразная лихорадка (чередующиеся периоды — нескольких дней лихорадки и безлихорадочных дней) — в том числе лимфома Ходжкина (так называемая лихорадка Пеля-Эбштейна — чередование 5–10-дневных периодов лихорадки >38 °C и безлихорадочных периодов), бруцеллёз;

6) высокая лихорадка:

а) >39 °C — абсцесс, лимфомы и лейкозы, системный васкулит, ВИЧ-инфекция;

7) субхроническая лихорадка (≥6 мес.):

а) чаще всего идиопатическая (обычно проходит самостоятельно);

б) гранулематозный гепатит, болезнь Стилла у взрослых, саркоидоз, болезнь Крона;

в) реже — СКВ, искусственно вызываемая лихорадка (ложная);

8) рецидивирующие ЛНГ — инфекции, опухоли и системные заболевания отвечают за 20–30 % случаев, разные причины — 25 %, а ≈50 % случаев остаются необъясненными. Перед поиском редких причин следует исключить медикаментозную и искусственно вызванную лихорадку.

9) относительная брадикардия , сопровождающая лихорадку (частота сердечных сокращений слишком мала по отношению к температуре тела; повышение температуры тела на 1 °C вызывает увеличение ЧСС на 8–12/мин) — лимфомы, лейкозы, лекарственная лихорадка, лептоспироз, орнитоз, брюшной тиф или паратифы, малярия, повреждение ЦНС (новообразование, инфекция, травма), искусственно вызываемая лихорадка (ложная);

10) связанные с лихорадкой рецидивирующие клинически явные ознобы — бактериальная инфекция (абсцессы, бактериемия, септический тромбофлебит, бруцеллёз), новообразования (рак почки, лимфомы, лейкозы), малярия.

4. Основные дополнительные методы исследования, позволяющие идентифицировать лихорадку как ЛНГ:

1) лабораторные исследования — общий анализ крови с формулой клеток крови, СОЭ, прокальцитонин (позволяет отличить лихорадку инфекционного происхождения от неинфекционной, особенно у пациентов с нейтропенией), электролиты, билирубин, ферменты печени, мочевина, креатинин, мочевая кислота, общий анализ мочи, ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела, микробиологические исследования: посев крови (3-кратно без антибиотиков), посев мочи, микробиологическая диагностика туберкулеза и микобактериоза, серологические тесты (ВИЧ, ЦМВ, ВЭБ); другие — проводятся в зависимости от предполагаемой причины — прямое или микроскопическое исследование собранной ткани, исследование спинномозговой жидкости, посевы (иных материалов, чем кровь), обнаружение антигена, серологические тесты, молекулярные исследования;

2) визуализирующие исследования: УЗИ брюшной полости, РГ органов грудной клетки, ФДГ-ПЭТ КТ, МРТ брюшной полости и органов малого таза (при необходимости также исследование головы).

Соберите подробный анамнез и проводите повторные тщательные осмотры. Проконтролируйте надлежащим образом измерение температуры тела, и правильную интерпретацию результатов →см. ниже. Набор основных жалоб и объективных симптомов, сопутствующих ЛНГ (так называемые симптомы, указывающие на локализацию), а также результаты основных вспомогательных исследований — это основание для формулирования предварительного диагноза и указание для выбора последующей диагностической тактики. Если состояние пациента удовлетворительное, начальная диагностика может осуществляться в амбулаторных условиях.

Если нет непосредственной угрозы жизни и пациент находится в больнице, возможно применение выжидательной тактики, тщательного наблюдения и постепенного подтверждения или исключения при помощи целенаправленных дополнительных исследований наиболее вероятных причин в данной группе риска (напр., пребывание в тропиках, ЛНГ у пациента в больнице, у больного с нейтропенией или ВИЧ-инфицированного, в возрасте старше 50 лет). Сначала проведите неинвазивные диагностические исследования, а затем, если это необходимо, инвазивные исследования. Если состояние больного тяжелое → необходимо исключать возможные причины одновременно. У пациента с лихорадкой, который находился в эндемичных по малярии районах, необходимо как можно скорее исключить это заболевание (информация о профилактическом приёме ЛС во время пребывания в эндемичных районах не исключает заболевание!).

В обоснованных случаях некоторые авторы предлагают использовать эмпирическую терапию при подозрении на конкретные, но однозначно неподтвержденные заболевания: чаще всего туберкулез (положительный туберкулиновый тест → антимикобактериальная терапия), инфекционный эндокардит (антибиотики, противогрибковые препараты), гигантоклеточный височный артериит или другие воспалительные заболевания соединительной ткани (после исключения инфекций →ГКC и НПВП). Исчезновение лихорадки и других признаков под влиянием терапии подтверждает первоначальный диагноз. В случае временного улучшения следует повысить онкологическую настороженность, особенно в случае, если лихорадка или субфебрильное состояние сопровождается другими системными симптомами или увеличением лимфатических узлов.

1. Ошибки при измерении температуры тела: для соблюдения критериев повышения температуры тела >38,3 °С, необходимо определить — как, чем и при каких обстоятельствах пациент проводил измерения: тип термометра (ртутный, электронный, жидкокристаллический, инфракрасный), место измерения (во рту, на лбу, под мышкой, в ухе, в прямой кишке), время суток, с какой частотой проводились измерения, а также условия и методы измерений. Следует попросить показать, как пациент измеряет температуру и как подготавливает термометр. Наименее точное измерение — под мышкой (температура ниже базовой на ≈0,8 °С) и в ухе (колебания зависят, среди прочего, от наличия ушной серы). В ротовой полости температура ниже на ≈0,5 °C, в то же время в прямой кишке на ≈0,5 °С выше базового уровня. Жевание резинки непосредственно перед измерением повышает температуру в ротовой полости и в ухе; подобный эффект на измерение в ротовой полости также оказывает курение табака. В идеале, измерения следует проводить несколько раз в день в течение нескольких дней диагностики в больнице и одновременно измерять частоту пульса, что поможет устранить ошибки и отслеживать кривую лихорадки и частоты пульса. Следует помнить, температура тела колеблется в зависимости от времени суток, времени года, фазы менструального цикла, а также зависит от приема пищи.

2. Искусственно вызываемая лихорадка: как правило, сохраняется в течение длительного времени, появляется обычно утром, её сопровождают непостоянные и разнообразные признаки, течение болезни необычное, в анамнезе — многочисленные госпитализации. Длительная лихорадка этого типа, как правило, не сопровождается снижением массы тела, общее состояние больных хорошее. Жаропонижающие препараты, обычно, неэффективны. Большинство пациентов испытывает психологические проблемы и психические расстройства или расстройства личности; часто встречаются соматические заболевания. В больнице пациенты часто не дают согласия на контролируемые измерения температуры тела и некоторые диагностические тесты. При измерении ртутным термометром у пациентов, как правило, очень высокая температура, без какого-либо суточного колебания. Кожа холодная, имеется относительная брадикардия. В амбулаторной практике или в больнице после измерения температуры тела следует попросить больного помочиться и сразу измерить температуру мочи (температура мочи всегда несколько выше температуры тела, измеренной в ротовой полости или под мышкой).

Симптоматическое лечение лихорадки

1 . Жаропонижающие препараты

1) Препарат первого ряда — парацетамол п/о или ректально 500–1000 мг, при необходимости, повторно каждые 6 ч (до 4 г/сут или 2,5 г/сут при применении в течение нескольких дней); если прием п/о или ректально невозможен → в/в 1000 мг каждые 6 ч (макс. до 4 г/сут). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 2 г/сут может вызвать увеличение активности АЛТ. Передозировка → острая печеночная недостаточность (уже при дозе 8 г/сут; наибольший риск у лиц, голодающих и злоупотребляющих алкоголем). Тактика при отравлении →разд. 20.8.

2) альтернативные жаропонижающие препараты — НПВП :

а) ибупрофен п/о 200–400 мг, при необходимости повторно каждые 5–6 ч (макс. до 2 г/сут);

б) ацетилсалициловая кислота п/о 500 мг, при необходимости повторно каждые 5–6 ч (максимум 2,5 г/сут, противопоказания: язвенная болезнь, геморрагический диатез, аспириновая астма);

в) метамизол п/о 0,5–1 г, в случае необходимости повторять каждые 8 часов (макс. 3 г/сут, не более 7 дней; противопоказания: гиперчувствительность к метамизолу, другим производным пиразолона или других НПВП, изменения в морфологии крови, острая почечная или печеночная недостаточность, острая печеночная порфирия, аспириновая бронхиальная астма, врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность, период лактации).

2. Физические методы охлаждения →разд. 23.18: применяют у больных с очень высокой температурой (>40 °C) в случае неэффективности жаропонижающих средств.