Выявлены клинические особенности цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ больных, установлены характерные изменения лабораторных показателей в данной группе пациентов.

Показаны частота и характер поражения отдельных органов и систем у лиц, страдающих манифестной Определены наиболее чувствительные и специфические лабораторные маркеры активной репликации цитомегаловируса. Впервые доказано диагностическое и прогностическое значение высокого титра ДНК ЦМВ в лейкоцитах периферической крови при развитии клинически выраженной у больных

Установлено неблагоприятное влияние активной на течение и исходы основного заболевания у инфицированных лиц. Впервые выявлена корреляционная зависимость между повышением титра ДНК ЦМВ в крови и снижением показателей выживаемости больных СПИДом.

Показана необходимость использования количественного определения ДНК ЦМВ в крови для оценки эффективности проводимой этиотропной терапии манифестной

Разработаны клинические критерии для постановки диагноза цитомегаловирусной инфекции у пациентов. Определены специфические лабораторные маркеры активной наличие которых подтверждает манифестную форму заболевания. Показано значение количественного уровня и концентрации ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови для прогноза развития клинически выраженной у лиц с Определена эффективность терапии цимевеном при различных клинических формах у больных СПИДом. Разработаны рекомендации по тактике ведения пациентов, имеющих активную

1. Клинически выраженная цитомегаловирусная инфекция в подавляющем большенстве случаев развивается у больных на стадии IIIB (СПИД) при стойком снижении числа менее 50 кл/мм в 3. Манифестная была выявлена у 39,2% больных СПИДом или среди 42,7% пациентов, имевших количество менее 50кл/мм в 3. В 10,8% случаев явилась первым СПИД-индикаторным заболеванием.

2. Манифестация у пациентов с носит генерализованный характер с наиболее типичными проявлениями в форме некротического ретинита (51,1%), эрозивно-язвенного колита (38,3%), эзофагита (17,0%), интерстициальной пневмонии (29,8%), энцефаловентрикулита (25,5%), миелита (12,8%), полирадикулопатии (21,3%), тяжелого поражения надпочечников (56,4%), анемии (85,1%) и тромбоцитопении (61,8%). Органныи поражениям при предшествует период длительной лихорадки ремитирующего типа, снижения веса больного на массы тела, анорексии, выраженной слабости.

3. развитие патологии центральной нервной системы является одной из особенностей клинического течения у взрослых больных СПИДом. У 91,7% больных с энцефалитом цитомегаловирусной этиологии имели место выраженные изменения в психическом статусе, у половины из них развились грубые мнестико-интеллектуальные расстройства — деменция.

4. Высокий титр ДНК ЦМВ, равный 1:1000 и более в 10 в 5 лейкоцитах периферической крови, является наиболее достоверным критерием активности цитомегаловируса и служит диагностическим маркером манифестной у больного Определение в крови больного антител класса IgM к ЦМВ и /или четырехкратного увеличения титра специфических антител класса IgG, а также выявление цитомегаловируса в моче не достаточно для установления факта активной репликации ЦМВ и соответственно для подтверждения диагноза манифестной

5. Появление ДНК ЦМВ в крови пациента с служит неблагоприятным прогностическим признаком развития манифестной Увеличение титра ДНК ЦМВ в лейкоцитах периферической крови до высоких цифр опережает появление клинически выраженной органной патологии, обусловленной действием ЦМВ, на месяца.

6. Наличие активной у пациента оказывает неблагоприятное влияние на течение и исходы его основного заболевания. Обнаружена корреляционная связь между повышением титра ДНК ЦМВ и снижением показателей клеточного звена иммунитета, уменьшением выживаемости больных увеличением частоты развития саркомы Капоши.

7. Применение цимевена (ганцикловира) в лечении манифестных форм у больных СПИДом обусловило клиническую ремиссию у 90,9% пациентов при поражении цитомегаловирусом органов зрения, 80,9% — кишечника, 78,9% — легких, 40,0% — периферической нервной системы. Критерием эффективности этиотропной терапии, помимо клинического улучшения состояния больных, служит снижение титра ДНК ЦМВ в лейкоцитах периферической крови не менее чем в 1000 раз. В связи высоким риском развития рецидивов манифестной у больных СПИДом, им показана длительная поддерживающая терапия цимевеном для предупреждения повторного обострения заболевания.

В целях раннего выявления угрозы развития манифестной своевременной постановки диагноза данного заболевания и максимально раннего начала этиотропной терапии, больные имеющие количество менее 100кл/мм в 3, должны проходить регулярное плановое обследование на наличие ДНК ЦМВ в крови. Срок повторного обследования пациента зависит от абсолютного количества и титра ДНК ЦМВ.

При количестве от 21. 100 до 50 кл/мм в 3 и отсутствии ДНК ЦМВ в крови или при ее наличии в низких титрах (1:1, 1:10) повторное обследование больного рекомендуется проводить не менее чем через 3 месяца. При выявлении среднего титра ДНК ЦМВ (1:100) — через 1 месяц. Обнаружение высокого титра ДНК ЦМВ (1:1000) обуславливает неотложное назначение этиотропной терапии.

В связи с частым развитием у больных имеющих низкое количество ретинина ЦМВ этиологии офтальмологическое обследование пациентов следует проводить не менее одного раза в 3 месяца при количестве от 100 до 50 кл/мм в 3 и не менее одного раза в месяц при количестве ниже 50 кл/мм в 3. При наличии у больного лабораторных признаков активации цитомегаловируса и/или ватообразных очагов на сетчатке глаза офтальмологическое обследование осуществляют не реже одного раза в месяц.

Для терапии манифестной у больных может быть использован препарат цимевен (ганцикловир), вводимый внутривенно капельно в дозе 5мг/кг массы тела 2 раза в сутки в течение 21 дня с последующим переходом на поддерживающий курс (5 мг/кг массы тела в сутки) длительностью не менее 4 недель. В дальнейшем при стойком отсутствии ДНК ЦМВ в крови кратный отрицательный анализ с интервалом в 1 неделю) поддерживающая терапия может быть приостановлена с обязательным последующим определением не реже одного раза в месяц концентрации цитомегаловируса в крови и с ее возобновлением при нарастании титра ДНК ЦМВ.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУС (ЦМВ) - вирус семейства герпетических. ЦМВ-инфекция может протекать без каких-либо симптомов. У людей с развернутой стадией ВИЧ-заболевания ЦМВ может переходить в активную форму, вызывая слепоту, пневмонию, колит, воспаление нервной ткани и даже приводить к смерти. ЦМВ передается половым путем, ребенку от матери во время беременности, а также при переливании зараженной крови. Передача ЦМВ во время беременности может даже в отсутствие ВИЧ-инфекции привести к гибели плода или к задержке умственного развития младенца.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ-инфекция) - антропонозная оппорту­нистическая инфекция, протекающая обычно латентно или легко. Представляет опасность при различных иммунодефицитных состояниях и беременности (вслед­ствие риска внутриутробного заражения плода).

Краткие исторические сведения

Ещё в 1882 г. немецкий патологоанатом X. Рибберт обнаружил в почечных ка­нальцах мертворождённого ребёнка своеобразные гигантские клетки с включе­ниями в ядре. Впоследствии они получили название цитомегалических клеток (Гудпасчер Э., Тэлбот Ф., 1921). Позднее Л. Смит и У. Роу (1956) выделили ви­рус, вызывающий заболевание с развитием характерной цитомегалии. Он был назван цитомегаловирусом (ЦМВ), а само заболевание - цитомегаловирусной инфекцией.

Возбудитель - ДНК-геномный вирус рода Cytomegalovirus подсемейства Веtaherpesvirinae семейства Herpesviridae. Известно 3 штамма вируса: Davis, AD-169 и Kerr. Медленная репродукция вируса в клетке возможна без её повреждения. Вирус инактивируется при нагревании и замораживании, хорошо сохраняется при комнатной температуре. При - 90 °С сохраняется длительное время, сравнитель­но стабилен при рН 5,0-9,0 и быстро разрушается при рН 3,0.

Резервуар и источник инфекции - человек с острой или латентной формой за­болевания. Вирус может находиться в различных биологических секретах: слю­не, отделяемом носоглотки, слезах, моче, испражнениях, семенной жидкости, секрете шейки матки.

Механизмы передачи многообразны, пути передачи - воздушно-капельный, контактный (прямой и опосредованный - через предметы обихода) и транс­плацентарный. Возможно заражение половым путём, при пересадке внутренних органов (почек или сердца) и переливании крови инфицированного донора. Интранатальное заражение ребёнка наблюдают гораздо чаще трансплацентарно­го. Наиболее опасно для плода инфицирование матери в I триместр беременнос­ти. В подобных ситуациях наиболее велика частота нарушений внутриутробного развития.

Естественная восприимчивость людей высокая, но широко распространена ла­тентная инфекция. Клинические проявления инфекции, относимой к оппорту­нистическим заболеваниям, возможны в условиях первичного или вторичного иммунодефицита.

Основные эпидемиологические признаки. Болезнь регистрируют повсеместно, о её широком распространении свидетельствуют противовирусные антитела, выявляемые у 50-80% взрослых. Многообразие путей заражения ЦМВ и полиморфность кли­нической картины определяют эпидемиологическую и социальную значимость ЦМВ-инфекции. Это заболевание играет важную роль в трансплантологии, гемотрансфузиологии, перинатальной патологии, может быть причиной недоно­шенности, мертворождений, врождённых дефектов развития. У взрослых ЦМВ-инфекцию встречают как сопутствующее заболевание при различных иммуно-дефицитных состояниях. Продолжающееся загрязнение окружающей среды, применение цитостатиков и иммунодепрессантов способствуют росту частоты ЦМВ-инфекции. В последние годы особенно актуальным стало её обострение у ВИЧ-инфицированных. У беременных с латентной ЦМВ-инфекцией поражение плода происходит далеко не всегда. Вероятность внутриутробного заражения зна­чительно выше при первичном инфицировании женщины во время беременности. Сезонных или профессиональных особенностей заболеваемости не выявлено.

При различных путях передачи воротами инфекции могут быть слизистые обо­лочки верхних дыхательных путей, ЖКТ или половых органов. Вирус проникает в кровь; кратковременная вирусемия быстро завершается локализацией возбуди­теля при внедрении в лейкоциты и мононуклеарные фагоциты, где происходит его репликация. Инфицированные клетки увеличиваются в размерах (цитомегалия), приобретают типичную морфологию с ядерными включениями, представ­ляющими собой скопления вируса. Образование цитомегалических клеток сопро­вождается интерстициальной лимфогистиоцитарной инфильтрацией, развитием узелковых инфильтратов, кальцификатов и фиброза в различных органах, железистоподобных структур в головном мозге.

Вирус способен длительно и латентно персистировать в органах, богатых лимфоидной тканью, будучи защищенным от воздействия антител и интерферона. В то же время он может подавлять клеточный иммунитет прямым воздействием на Т-лимфоциты. При различных иммунодефицитных состояниях (в раннем детском возрасте, при беременности, применении цитостатиков и иммунодепрессантов, ВИЧ-ин­фекции) и прежде всего при нарушениях клеточного иммунитета, дополнитель­но усугублённых прямым воздействием вируса, возможны реактивация возбуди­теля и его гематогенная генерализация с поражением практически всех органов и систем. При этом большое значение имеет эпителиотропность вируса. Она осо­бенно выражена по отношению к эпителию слюнных желёз, под воздействием вируса превращающемуся в цитомегалические клетки.

Активную ЦМВ-инфекцию рассматривают как индикатор дефектов клеточ­ного иммунитета, она включена в группу СПИД-ассоциированных состояний.

Среди разнообразных вариантов течения ЦМВ-инфекции преобладают суб­клинические формы и латентное вирусоносительство. Клинически выраженной инфекция становится в условиях иммунодефицита. Единая клиническая класси­фикация ЦМВ-инфекции не разработана. В соответствии с одной из классифи­каций, выделяют врождённую ЦМВ-инфекцию в острой и хронической формах и приобретённую ЦМВ-инфекцию в латентной, острой мононуклеозной или генерализованной формах.

Любые проявления ЦМВ-инфекции рассматривают как индикаторные в от­ношении ВИЧ-инфекции. В этом случае необходимо обследование больного на антитела к ВИЧ.

Довольно затруднительна из-за отсутствия или разнообразия клинических проявлений.

Наиболее простые методы исследования - цитоскопия слюны и мочи, а так­же материала, полученного при биопсии и аутопсии для выявления специфичес­ких цитомегалических клеток. В исследуемых образцах с помощью ПЦР можно выявить вирусную ДНК (в настоящее время расценивают как наиболее достовер­ный диагностический тест).

Серологические методы (ИФА, РИА, РИФ и иммуноблоттинг) направлены на выявление антител различных классов. При первичной ЦМВ-инфекции обнаружива­ют IgM, при реактивации процесса - одновременно IgM и IgG. Поскольку при врождённой ЦМВ-инфекции титры IgM быстро снижаются, уже на втором году жизни ребёнка они могут отсутствовать.

Вирусологические методы (изоляция вируса на культуре фибробластов че­ловека, определение антигена вируса в исследуемом материале с помощью моноклональных антител) в клинической практике не получили распространения из-за сложности.

Осложнения разнообразны и зависят от клинических вариантов течения забо­левания.

Лечение представляет определённые трудности, так как интерферон и многие про­тивовирусные средства (ацикловир, видарабин, виразол) оказались неэффектив­ными, а в некоторых случаях их применение вызывает парадоксальные реакции. Ганцикловир замедляет развитие цитомегаловирусного ретинита, но мало резуль­тативен при поражениях лёгких, мозга, органов ЖКТ. Определённые перспекти­вы имеет препарат фоскарнет. Возможно применение антицитомегаловирусного гипериммунного человеческого иммуноглобулина. Для лечения женщин с отяго­щенным акушерским анамнезом предложено назначать иммуномодуляторы (левамизол, Т-активин).

Направлен на оценку широты распространённости инфекции среди населе­ния, выявление групп и факторов риска инфицирования.

Специфическая профилактика не разработана. При переливании крови сле­дует использовать кровь здоровых доноров, не содержащую антитела к ЦМВ, тоже отно­сится и к пересадке внутренних органов. Показано применение с профилакти­ческой целью специфического гипериммунного иммуноглобулина в группах риска (реципиентам костного мозга, сердца, почек и печени; больным, получающим цитостатические препараты, беременным). В профилактике врождённой инфек­ции большое значение имеет предупреждение контактов беременных с больны­ми, строгое соблюдение противоэпидемического режима в родовспомогательных учреждениях. Дети, родившиеся от матерей с ЦМВ-инфекцией и не имеющие признаков инфицирования, не подлежат грудному вскармливанию. В случае рождения ребёнка с ЦМВ-инфекцией повторную беременность можно рекомендо­вать не ранее чем через 2 года.

Мероприятия в эпидемическом очаге

Источник: "Инфекционные болезни и эпидемиология" В.И Покровский, 2007

Полный текст:

Цель: установление частоты инфицированности и клинических форм цитомегаловирусной инфекции у беременных с ВИЧ-инфекцией. Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 254 ВИЧ-инфицированных беременных женщин Краснодарского края, которые наблюдались в рамках действующих нормативных документов по ВИЧ-инфекции и ведению беременных женщин. Верификация цитомегаловирусной инфекции и распределение по клиническим формам осуществлялись с помощью серологических тестов. Группа сравнения — проспективный анализ 29 беременных женщин с ВИЧ-инфекцией, дополнительно обследованных на цитомегаловирусную инфекцию с помощью полимеразной цепной реакции. Результаты. Латентная форма ЦМВ-инфекции диагностирована у 220 (90,5%) ВИЧ-инфицированных беременных женщин, первичная — у 5 (2,1%) и реактивированная (поздняя первичная, реинфекция) — у 18 (7,4%). Частота инфицированности цитомегаловирусом возрастала по мере взросления беременных женщин, увеличения стадии ВИЧ-инфекции, учащения кратности беременности, снижения уровня CD4+ Т-лимфоцитов и повышения показателя РНК ВИЧ. Благополучие акушерского анамнеза не влияло на частоту инфицированности цитомегаловирусом и различными формами ЦМВИ. Реактивированные формы цитомегаловирусной инфекции достоверно чаще встречались у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией при наиболее низких показателях CD4+ Т-лимфоцитов, максимальной ВИЧ-виремии, более позднем начале перинатальной антиретровирусной профилактики, но не зависели от благополучия акушерского анамнеза. Обследование группы сравнения продемонстрировало наличие латентной цитомегаловирусной инфекции у всех беременных женщин, подтверждаемой обнаружением только специфических IgG. Из цельной крови ДНК ЦМВ в низкой концентрации методом полимеразной цепной реакции была выделена у 1 (3,4%) пациентки, из шейки матки — у 8 (27,6%). Количество обнаруженной ДНК ЦМВ в шейке матки было разным, имело прямую корреляцию с уровнем РНК ВИЧ крови беременных женщин и не зависело от количества CD4-лифоцитов. Расчет показателя относительного риска в наших наблюдениях продемонстрировал, что наличие цитомегаловируса в шейке матки не увеличивало риск преждевременного прерывания беременности.

Жукова Лариса Ивановна — доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФПК и ППС

350063, Краснодар, ул. Седина, 4

Шахвердян Юрик Геворкович — заведующий отделом медико-социальной реабилитации и правовой помощи

350000, Краснодар, ул. Седина, 204

1. Онищенко Г.Г. Основные направления деятельности по противодействию эпидемии ВИЧ/СПИД в Российской Федерации // Иммунология. 2006. Т. 27, №. 6. С. 356–361.

2. Покровский В.В., Ладная H.H., Тушина О.И., Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция: Информационный бюллетень № 40. М.: ФМНЦ по профилактике и борьбе со СПИДом, 2015. 56 с.

3. Кулагин В.В., Ларин Ф.И., Палагута А.Е., Лебедев П.В., Милованова И.И., Топольская С.В. и др. Перспективы оптимизации противодействия ВИЧ-инфекции в Краснодарском крае // Материалы VII Всероссийского конгресса по инфекционным болезням с международным участием. М., 2015.

4. Жукова Л.И., Ковалевская О.И., Городин В.Н., Шахвердян Ю.Г. Клинико-лабораторная характеристика первичной острой цитомегаловирусной инфекции у неиммунокомпрометированных взрослых больных // Клиническая лабораторная диагностика. 2018. Т. 63, № 1. С. 51–54.

5. Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю., Сильц В.В., Шамшурина М.К., Серебровская Л.В., Каражас Н.В., Евсеева Л.Ф., Звонарев А.Ю., Баранова Е.Б., Калинина Н.А., Коростылев А.В. Значение лабораторных маркеров активной репликации цитомегаловируса у ВИЧ-инфицированных беременных женщин при оценке риска врожденной и внутриутробной ЦМВ-инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. № 4. С. 30–34.

6. Асцатурова О.Р., Никонов А.П. Цитомегаловирусная инфекция и беременность // Consilium Medicum. 2008. Т. 10, № 6. С. 34–37. [Astsaturova O.R., Nikonov A.P. Cytomegalovirus infection and pregnancy. Consilium Medicum, 2008, Vol. 10, No. 6, pp. 34–37 (In Russ.)].

7. Revello M.G., Campanini G., Piralla A., Furione M. Molecular epidemiology of primary human cytomegalovirus infection in pregnant women and their families. J. Med. Virol., 2008, Vol. 80, No. 8, pp. 1415–1425.

8. Островская О.В., Когут Е.П., Сысолетина И.П., Власова М.А., Ян Д.Х., Максимчук Л.В., Владимирова Н.Ю. Пренатальная диагностика цитомегаловирусной инфекции // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. Т. 2. С. 20–23.

9. Чешик С.Г., Кистенева Л.Б., Стаханова В.М., Шарапов Б.У., Малышев Н.А. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных женщин // Инфекционные болезни. 2005. Т. 3, № 2. С. 31–36.

10. Amedia S.C., Penalva de Oliveira A.C., Vilas-Boas L., Fink M.-C.D.S. Neurologic cytomegalovirus complications in patients with AIDS: Retrospective review of 13 cases and review of the literature. Revista do Instituto de Medicina Tropical de Sao Paulo, 2010, Vol. 52, No. 6, pp. 305–310.

11. Slyker J., Farqugar C., Atkinson C., Asbjornsdottir K., Roxby A., Drake A. et al. Compartmentalized cytomegalovirus replication and transmission in the setting of maternal HIV-1 infection. Clin. Infect. Dis., 2013, Vol. 58, No. 4, pp. 564–572.

12. Ковалева Н.Э., Бахлыкова Н.Ю., Базарный В.В. Оценка противовирусного иммунитета у беременных женщин с микстинфекцией (ВИЧ+ЦМВ), проживающих в Сургуте // Клиническая лабораторная диагностика. 2009. № 7. С. 35–36.

13. Жукова Л.И., Шахвердян Ю.Г., Кулагин В.В., Полифорова Л.А. Течение цитомегаловирусной инфекции у беременных ВИЧ-инфицированных женщин // Инфекционные болезни. 2016. Т. 14, №. 3. С. 31–36.

14. Шахгильдян В.И. Клиническое значение, подходы к диагностике и лечению активной цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных // Медицинский совет. 2016. № 12. С. 62–72.

15. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика: Учебное пособие. СПб.: Фолиант, 2006. 432 с.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ. ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ.

Цитомегаловирус вызывает различные заболевания. Наиболее тяжелые поражения наблюдаются у пациентов с иммунодефицитом и у новорожденных. ЦМВ способен персистировать в организме хозяина в латентном состоянии после острой инфекции. Реактивация может возникать при развитии иммунной супрессии, что сопровождается репликацией вируса в эпителии протоков почек, секреторных железах и его экскрецией со спермой, слюной, влагалищным отделяемым, грудным молоком.

Первичные ЦМВ-инфекции возникают у серонегативных пациентов, никогда прежде не инфицированных ЦМВ. Вторичные инфекции представляют собой активацию латентной инфекции или реинфекцию у сероположительного пациента. Первичные инфекции, как правило, имеют более тяжелое течение.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА

Первичная ЦМВ-инфекция у подростков и взрослых может протекать в виде синдрома инфекционного мононуклеоза. При этом ЦМВ-инфекция может сопровождаться рядом осложнений, например, интерстициальной пневмонией. Другими редкими осложнениями ЦМВ-инфекции могут быть гепатит, синдром Гийена-Барре (постинфекционная демиелинизирующая полинейропатия), менингоэнцефалит, миокардит, тромбоцитопения и др.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

ЦМВ - один из наиболее частых этиологических факторов внутриутробной и перинатальной инфекции. Наиболее важным источником являются первородящие женщины, впервые перенесшие ЦМВ-инфекцию во время беременности. При вторичных ЦМВ-инфекциях беременных частота внутриутробного заражения плода значительно ниже, а у инфицированных новорожденных она часто протекает бессимптомно. У 25% внутриутробно инфицированных новорожденных наблюдаются симптомы инфекции (желтуха, гепатоспленомегалия, петехии, микроцефалия, хориоретинит, кальцификаты мозга и др.). Последствиями ЦМВ-инфекции являются неврологические осложнения, микроцефалия и отставание умственного развития.

Перинатальное заражение новорожденных обусловлено носительством ЦМВ в слизистой оболочке шейки матки на поздних сроках беременности и кормлением грудью. Перинатальные инфекции новорожденных, как правило, протекают бессимптомно, но могут приводить к нарушению слуха и отставанию умственного развития.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ СПИДОМ

До появления эффективной антиретровирусной терапии ЦМВ-инфекции являлись наиболее частыми оппортунистическими инфекциями при СПИДе. Заболевание чаще развивается в результате реактивации латентной инфекции при уровне CD4+ лимфоцитов менее 0,5 x 10 9 /л. Наиболее частым проявлением является ретинит (85%), реже эзофагит, колит, полирадикулопатия, вентрикулоэнцефалит и др.

ЦМВ-ретинит у больных СПИДом первоначально носит односторонний характер, но без лечения всегда распространяется на другой глаз, приводя к потере зрения.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ В ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ

Повышенная чувствительность реципиентов костного мозга и солидных органов к ЦМВ-инфекциям обусловлена использованием после трансплантации мощных иммуносупрессивных ЛС. Основными источниками инфекции являются донорский орган и переливаемая кровь, также может происходить и активация латентной инфекции у сероположительных реципиентов.

Наиболее угрожающей жизни инфекцией у реципиентов костного мозга является интерстициальная ЦМВ-пневмония, которая обычно развивается в течение 120 дней после пересадки. ЦМВ остается наиболее частым патогеном, выделяемым у реципиентов солидных органов, в частности печени. ЦМВ-гепатиты, особенно часто возникающие после первичной ЦМВ-инфекции, могут приводить к печеночной недостаточности, требующей повторной трансплантации. Кроме того, ЦМВ способствует развитию других оппортунистических инфекций и повышает риск отторжения трансплантата. Наиболее низкая заболеваемость ЦМВ-инфекциями наблюдается у реципиентов почек.

ДИАГНОСТИКА ЦМВ-ИНФЕКЦИЙ

Наиболее широко используется выявление ЦМВ-антигенемии (определение в лейкоцитах с помощью моноклональных антител оболочечного белка ЦМВ - рр65), а также обнаружение ДНК ЦМВ в клиническом материале (метод ПЦР и ДНК-гибридов). При этом виремия может быть обнаружена раньше (за 10-12 дней до появления симптомов заболевания) и чаще, чем при использовании культурального метода. Присутствие ДНК ЦМВ в крови является ранним показателем ЦМВ-инфицирования после трансплантации и предиктором развития ЦМВ-инфекции у пациентов с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. Кроме того, оно может служить показателем эффективности проводимой терапии.

Серологические методы (обнаружение антител класса IgМ и/или существенного увеличения титров антител класса IgG к ЦМВ) недостаточно ни для установления факта активной репликации ЦМВ, ни для подтверждения диагноза манифестной ЦМВ-инфекции. В настоящее время эти методы используются в основном для определения серологического статуса донора и реципиента в трансплантологии.

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Для противовирусной терапии ЦМВ-инфекций могут использоваться ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир. Однако до настоящего времени многие аспекты терапии (оптимальные режимы, комбинирование препаратов, время начала лечения) остаются неясными.

Ганцикловир разрешен для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с иммунодефицитом, а также при ЦМВ-колите, ЦМВ-эзофагите, ЦМВ-гепатите и ЦМВ-менингоэнцефалите. Он может улучшать состояние при ЦМВ-пневмонии у больных СПИДом и реципиентов солидных органов, но, в то же время, малоэффективен при пневмонии у реципиентов костного мозга. Для повышения эффективности в этих случаях его необходимо сочетать с ЦМВ-иммуноглобулином.

В связи со значительной заболеваемостью и летальностью при симптоматической врожденной ЦМВ-инфекции ганцикловир может быть использован для лечения новорожденных, но только при точном установлении диагноза. На основании имеющихся данных можно судить о том, что фармакокинетика, эффективность и токсичность ганцикловира у детей сходны с таковыми у взрослых.

Лечение ганцикловиром обычно проводят в 2 этапа: индукция и поддерживающая терапия (табл. 1).

Таблица 1. Лечение ЦМВ-ретинита у пациентов со СПИДом

Препарат	Этап	Режим дозирования
Ганцикловир (в/в)	Индукция	5 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день; 7,5 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день при неэффективности обычной дозы
	Поддерживающий	5 мг/кг/сут (в диапазоне 5-10 мг/кг/сут)
Ганцикловир (внутрь)	Поддерживающий	1,0 г каждые 8 ч
Ганцикловир (внутриглазной имплант) *	4,5 мг, 5-8 мес
Ганцикловир (внутриглазное введение) *	400 мкг 2 раза в неделю
Фоскарнет (в/в) *	Индукция	90 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день
	Поддерживающий	90-120 мг/кг/сут
Фоскарнет (внутриглазное введение) *	2,4 мг 2 раза в неделю
Цидофовир (в/в) *	Индукция	5,0 мг/кг 1 раз в неделю, 14 дней
	Поддерживающий	3-5 мг/кг каждые 2 нед

* Не зарегистрирован в России

Поддерживающая терапия необходима для большинства пациентов с иммунодефицитом, особенно со СПИДом. Если во время подерживающей терапии происходит рецидив ЦМВ-инфекции, необходимо провести повторный курс индукции.

Пероральный ганцикловир используется в основном для поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита (при умеренно выраженной инфекции), однако при этом чаще наблюдаются рецидивы по сравнению с в/в поддерживающей терапией.

Для уменьшения системной токсичности могут использоваться инъекции ганцикловира (а также фоскарнета и цидофовира) в стекловидное тело или внутриглазные импланты ганцикловира и фоскарнета, которые достаточно эффективно контролируют течение ретинита и значительно улучшают качество жизни у пациентов, не переносящих системную терапию. К осложнениям этого вида терапии относятся кровотечение, инфекции, изменение рефракции зрения и отслойку сетчатки. Кроме того, наблюдалось вовлечение в инфекционный процесс другого глаза и даже генерализация ЦМВ-инфекции.

Эффективность противовирусной терапии следует оценивать клинически и вирусологически (перед началом терапии необходимо исследовать образцы крови и мочи на присутствие вируса и затем повторять исследование каждую неделю).

Учитывая, что ганцикловир выводится почками, в процессе лечения необходимо мониторировать уровень кретинина крови и корригировать дозу в соответствии с клиренсом креатинина. Поскольку ганцикловир обладает миелотоксичностью, он должен с большой осторожностью применяться у пациентов, получавших или получающих другие миелотоксичные препараты, включая зидовудин. Для контроля следует ежедневно или через день определять уровень лейкоцитов или тромбоцитов в крови. При снижении их числа более чем на 50% по сравнению с исходным (или при абсолютном числе лейкоцитов менее или равном 0,5 x 10 9 /л или тромбоцитов менее 25 x 10 9 /л), следует прекратить прием препарата. Индуцированная ганцикловиром нейтропения обычно носит обратимый характер, и показатели возвращаются к норме через 5-7 дней после его отмены. После этого можно возобновить терапию ганцикловиром в прежних или меньших дозах.

Фоскарнет, при равноценнной с ганцикловиром эффективности, оказывает лучшее влияние на выживаемость при ЦМВ-инфекции у пациентов со СПИДом. Комбинация ганцикловира и фоскарнета характеризуется синергидным или, по крайней мере, аддитивным действием in vitro, и превосходит по эффективности монотерапию при рецидивирующем ЦМВ-ретините. Недостатком фоскарнета является худшая переносимость и необходимость наличия постоянного в/в катетера.

Основным преимуществом цидофовира является длительный внутриклеточный период полувыведения и возможность проведения поддерживающей терапии в виде одной инъекции каждые 2 нед.

ПРОФИЛАКТИКА ЦМВ-ИНФЕКЦИЙ

При появлении симптомов ЦМВ-инфекции у реципиентов костного мозга и солидных органов необходимо незамедлительно начинать противовирусную терапию. Препаратом выбора является ганцикловир в/в. У серонегативных реципиентов органов от сероположительного донора дополнительно можно применять ЦМВ-иммуноглобулин (однако его назначение в виде монотерапии при симптоматических ЦМВ-инфекциях недопустимо!).

В целом, существуют 2 стратегии предупреждения ЦМВ-инфекций в трансплантологии: профилактика и упреждающая терапия (табл. 2). Профилактика заключается в использовании противовирусного препарата или ЦМВ-иммуноглобулина немедленно после трансплантации всем пациентам или реципиентам из группы риска (ЦМВ-серонегативные реципиенты органов от ЦМВ-сероположительного донора). При упреждающей терапии противовирусный препарат назначается только при появлении лабораторных признаков репликации ЦМВ.

Таблица 2. Предупреждение ЦМВ-инфекций в трансплантологии

Трансплантация почки		Трансплантация печени, сердца, поджелудочной железы		Трансплантация легких, кишечника
Нет АЛА	АЛА	Нет АЛА	АЛА	Нет АЛА	АЛА
Реципиент(+)	1	2	3 (или 2)	3 (или 2)	3	3
Донор(+)/Реципиент(-)	3 (или 2)	3 (или 2)	3	3	3, 4	3, 4

Примечание:
АЛА - антилимфоцитарные антитела;
Донор(+) - ЦМВ-сероположительный донор;
Реципиент(+) - ЦМВ-сероположительный реципиент;
Реципиент(-) - ЦМВ-сероотрицательный реципиент.
1 - лечение ганцикловиром (в/в) при наличии симптомов заболевания в течение 2-3 нед или до достижения отрицательных результатов обнаружения антигенемии/ДНК вируса
2 - упреждающая терапия ганцикловиром (в/в) в течение 2-3 нед или до достижения отрицательных результатов обнаружения антигенемии/ДНК вируса или до окончания терапии АЛА
3 - профилактика ганцикловиром (1,0 г внутрь каждые 8 ч) в первые 3 мес после трансплантации
4 - ЦМВ-иммуноглобулин

Предпочтение профилактике следует отдавать в следующих ситуациях:

• у всех реципиентов легких и кишечника;
• у ЦМВ-сероотрицательных реципиентов сердца, печени, почек или поджелудочной железы от ЦМВ-сероположительных доноров;
• у ЦМВ-сероположительных реципиентов сердца, печени, почек или поджелудочной железы от сероположительных доноров, реципиентам немедленно после операции проводится индукция антителами к рецепторам Т-лимфоцитов.

ЦМВ-иммуноглобулин у реципиентов печени и почек значительно снижает частоту и тяжесть ЦМВ-инфекций, а также грибковых и паразитарных суперинфекций. Однако у пациентов из группы риска (см. выше) он недостаточно эффективен и не рекомендуется для монотерапии.

Наилучшие результаты достигаются при использовании ганцикловира (5-10 мг/кг/сут в/в или 3,0 г/сут внутрь). Длительность применения следует подбирать индивидуально, в зависимости от вида операции, ЦМВ-статуса реципиента и донора, но она должна составлять не менее 3 мес для предупреждения поздних ЦМВ-инфекций. Преимущества использования индукции ганцикловиром в/в в течение первых 2 нед, а также комбинации противовирусной терапии с ЦМВ-иммуноглобулином не доказано.

Упреждающая терапия ганцикловиром (в/в) имеет ряд недостатков. Во-первых, она не может полностью предупредить развитие ЦМВ-инфекций, а ее значение для профилактики других посттрансплантационных осложнений не изучено. Во-вторых, необходим тщательный мониторинг пациентов с еженедельными визитами в первые 2-3 мес после операции. В-третьих, необходимо иметь диагностические тесты для своевременного выявления активизации репликации ЦМВ. При этом отсутствуют общепризнанные значения уровня репликации вируса, при котором следует начинать упреждающую терапию.