Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека

Проблема диагностики и лечения хронической гастродуоденальной патологии (хронического гастродуоденита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), как у детей, так и у взрослых, остаётся одним из актуальных направлений современной клинической медицины [10, 11, 15, 17]. Несмотря на научно-практические достижения в их диагностике и лечении, отмечается неуклонный рост хронической патологии данной локализации.

Необходимо отметить, что в последние годы проведен ряд научных исследований, которые расширяют наши представления о механизмах патогенеза хронического гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Тем не менее до сих пор остаются нерешенные вопросы патогенеза, ранней диагностики и лечения эрозивно-язвенного поражения и неоплазии гастродуоденальной зоны [5, 7, 11, 15]. По-видимому, с этим и связан рост заболеваемости гастродуоденальной локализации, нередко принимающей осложненное течение, что непосредственно ведет к снижению качества жизни, потере трудоспособности и ранней инвалидизации населения страны [11, 13].

Многие публикации последних лет по проблеме хронических воспалительно-деструктивных заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки посвящены иммунным аспектам этих патологий. Внимание исследователей особенно привлекает изучение цитокинового статуса при воспалительных и деструктивных процессах пищеварительного тракта и определение его диагностической и прогностической роли.

Цитокины представляют собой низкомолекулярные белки, эндогенные биологически активные медиаторы, регулирующие межклеточные взаимодействия [1,21]. Эти регуляторные пептиды составляют начальное звено активации иммунного ответа и определяют эффективность и тип иммунного реагирования на инфекционные и неинфекционные агенты [3]. У здоровых людей цитокины образуются в малом количестве, а при патологических состояниях количество их значительно возрастает.

В настоящее время изучены более 100 разновидностей цитокинов, которых подразделяют на следующие группы [4, 14, 16, 24]:

- интерлейкины (ИЛ, IL – 1-25) – факторы взаимодействия между лейкоцитами;

- факторы некроза опухоли (ФНО / TNF-α, -β);

- колониестимулирующие факторы – гемопоэтические цитокины;

- факторы роста – регуляторы роста, дифференцировки и активности разных клеток (фактор роста фибробластов, эпидермиса, эндотелиальных клеток, трансформирующий фактор роста – ТФР-β);

- хемокины – хемотаксические цитокины.

Следует отметить, что цитокины не обладают антигенной специфичностью, вырабатываются различными клетками организма (например, фибробластами, эндотелием и др.), обычно в ответ на активирующий стимул. Биологические эффекты их осуществляются через высокоспецифичные мембранные рецепторы.

Установлено, что цитокины играют важную роль в развитии и течении заболеваний различных органов и систем, в том числе гастродуоденальной патологии. Заболевания данной локализации характеризуются повышенной выработкой цитокинов, проявляющими провоспалительными, противовоспалительными эффектами, т.е. цитокины при этих патологических процессах выполняют роль как фактора агрессии, так и защиты. При этом содержание их зависит от этиологического фактора, варианта течения, стадии, продолжительности хронического воспалительного и деструктивного заболевания, а также эффективности проводимой терапии, определяя течение и исход патологического процесса.

IL-1β – многофункциональный цитокин, инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез простагландинов, белков острой фазы, цитокинов (TNF-α, IL-2, IL-6), повышает проницаемость сосудистой стенки, гемопоэз, а также фагоцитоз, [16]. Продуцируют этот цитокин моноциты и макрофаги. По данным литературы, роль IL-1β в развитии воспалительных заболеваний пищеварительного тракта неоднозначна. С одной стороны, он может повредить слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, с другой стороны – снизить влияние других неблагоприятных факторов и принимать участие в репаративных процессах слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, что является важной функцией, так как от качества восстановления слизистой оболочки зависит вероятность рецидива болезни. Вместе с другими провоспалительными цитокинами IL-1β принимает участие в очистке дна язвы от некротических масс, способствует образованию рубца, а с простагландинами способен стимулировать рост грануляционной ткани и ангиогенез [14, 19]. Исследования содержания IL-1β в крови пациентов, страдающих язвенной болезнью и хроническим гастритом, показали повышение его содержания во время обострения заболевания и заметное снижение после адекватной эрадикационной терапии, что, вероятно, может расцениваться как показатель завершения патологического процесса и начала процессов регенерации [2, 24]. Снижение концентрации этого цитокина в крови у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения рассматривается как свидетельство высокого риска длительного рубцевания язвы [14].

Как известно, существенную роль в развитии кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта играет Helicobacterpylori. Некоторые авторы отмечают, что одним из важных цитокинов, участвующих в патогенезе Helicobacterpylori-ассоциированных заболеваний, является IL-1β [9]. При воздействии патогенных факторов он первым включается в ответную защитную реакцию организма и играет ведущую роль как в развитии, так и в регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета.

Как отмечают некоторые авторы [14], в ответ на инфицирование Helicobacterpylori в клетках слизистой оболочки желудка повышается синтез цитокинов. В частности установлено, что этот микроорганизм индуцирует секрецию интерлейкина-8 (IL-8) эпителиоцитами слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и активными макрофагами. Активируя нейтрофилы, IL-8 приводит к их дегрануляции, выбросу лизосомольных ферментов, лейкотриенов, которые обладают повреждающим действием на слизистую оболочку. Выявлена ассоциация между уровнем IL-8 и степенью обсемененности слизистой оболочки тела желудка Helicobacterpylori, причем повышение уровня IL-8 обнаруживается в периферической крови вне зависимости от локализации хеликобактерной инфекции – желудок, двенадцатиперстная кишка [8]. При эрадикации Helicobacterpylori продукция этого цитокина снижается, но остается выше, чем у неинфицированных [16].

Таким образом, продукция IL-8 в ответ на инфицирование Helicobacterpylori является важным фактором в развитии хронического воспаления слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Динамическое определение содержания данного цитокина может иметь прогностическое значение, и его можно использовать для дальнейшей коррекции проводимого лечения.

Важную роль в формировании воспалительной реакции на месте язвенного дефекта при участии Helicobacterpylori играют и другие провоспалительные цитокины и, в частности, туморнекротизирующий фактор α (TNF-α) [6].

TNF-α считается сильнейшим стимулом для выработки IL-1β. Helicobacterpylori стимулирует синтез цитокина TNF-α, являющегося главным провоспалительным цитокином системного действия. TNF-α синтезируется Т-лимфоцитами и макрофагами. Этот цитокин является многофункциональным и играет превалирующую роль в формировании местных и общих патологических процессов, в частности, активирует синтез провоспалительных интерлейкинов, стимулирует Т- и В-лимфоциты, регулирует интенсивность воспаления, усиливает фагоцитарную активность моноцитов, образование оксида азота, также принимающего участие в осуществлении физиологических процессов и воспалительной реакции в слизистой оболочке гастродуоденальной области [18]. Способность IL-1β угнетать выработку желудочной секреции реализуется через влияние на рецепторы париетальных клеток и стимуляцию синтеза PGT₂ – сильного ингибитора соляной кислоты.

Некоторые исследователи установили, что содержаниеTNF-α в периферической крови пациентов язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки подвержен значительным колебаниям. Наблюдается общая тенденция динамики показателя в крови к повышению при развитии язвенного процесса слизистой оболочки гастродуоденальной зоны [20, 22,23,25]. Повышение данного показателя считается прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о прогрессировании язвы. Можно полагать, что величина опухоли некротизирующего фактора может выступать одним из критериев адекватности проводимого лечения.

В исследовании Матвеевой Л.В. и соавт. [8] показано, что при обострении язвенной болезни желудка в сыворотке крови отмечается сочетанное повышение уровня серотонина, ацетилхолина и IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ, при рубцевании – гистамина и IL-4.

По данным Аллахвердиева В.А. [1], у больных с острым язвенным гастродуоденальным кровотечением при хирургическом лечении наблюдается дисбаланс локальных и системных показателей цитокинового статуса (TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, Il-8, Il-10), выраженность которого зависит от степени кровопотери.

Некоторые авторы [12] отмечают, что уровни тканевых и сывороточных цитокинов при язвенной болезни изменяются однонаправлено. При этом увеличение концентрации цитокинов в сыворотке крови более выражено, чем в слизистой оболочке, отражая динамику патологического процесса. В начале обострения отмечаются повышенные концентрации ранних провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-8, IL-18), затем увеличиваются уровни IL-6, IL-12, TNF-α, IFN-γ. В разгар заболевания уровни IL-12, TNF-α, IFN-γ достигают пика, IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 значительно уменьшаются, IL-4, IL-10 увеличиваются и достигают максимума в период рубцевания. Увеличение концентрации TNF-α на фоне сниженного уровня IL-4 при часто рецидивирующей язве желудка считается неблагоприятным прогностическим признаком заболевания.

В исследовании отдельных авторов [14] отмечено, у больных язвенной болезнью имеет место провоспалительная цитокинемия наряду с повышенной активностью противовоспалительного цитокина IL-4. Авторы считают, что повышение уровня IL-4 в данной ситуации, вероятно, имеет компенсаторный характер по отношению к провоспалительным цитокинам и выступает в качестве фактора, стабилизирующего течение заболевания.

В отдельных работах [15] отмечено, что по уровню TNF-α и IL-6 можно косвенно судить об активности воспалительного процесса в гастродуоденальной зоне.

Некоторые авторы [15, 16] выявили различные содержания IL-6, IL-10 в крови и в гомогенатах биоптатов желудка в зависимости от гастродуоденальной патологии, возраста. Высокая рецепторная активность по отношению к цитокинам париетальных, эндотелиальных, эпителиальных гладкомышечных и других клеток-мишеней способствует увеличению интенсивности, распространенности воспаления, тканевой деструкции в очаге поражения.

Подводя краткий итог вышеизложенному, можно отметить, что цитокинам принадлежит важная роль в развитии и течении заболеваний гастродуоденальной зоны. Воспалительно-деструктивные заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки приводят к существенному повышению содержания провоспалительных цитокинов в периферической крови и других биологических средах, нарушению цитокинового баланса. В связи с этим определение цитокинового спектра при хронических заболеваниях верхнего отдела желудочно-кишечного тракта имеет важное прогностическое значение, так как позволяет судить об активности воспалительных, иммунных процессов, прогрессировании заболевания и эффективности проводимой терапии. Тем не менее цитокиновый статус пациентов с гастродуоденальной патологией исследован в настоящее время недостаточно.

В последние годы была доказана роль целого ряда эндогенных механизмов в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Ведущую роль среди этих механизмов отводят нейрогуморальным системам, таким, как ренин-ангиотензиновая, симпато-адреналовая, эндотелиновая система цитокинов. Повышение в крови больных ХСН содержания провоспалительных цитокинов подтверждает теорию существования системного воспалительного ответа у этой категории больных [1].

Цитокины представляют собой пептиды, которые опосредуют межклеточные взаимодействия через специфические рецепторы на клеточной поверхности. Цитокины секретируются как иммунокомпетентными клетками, к которым можно отнести Т-лимфоциты, макрофаги и моноциты, так и неиммунокомпетентными клетками (кардиомиоциты, эндотелиоциты). Большое количество цитокинов сгруппировано по семействам. Выделяют семейство интерлейкинов (ИЛ), интерфероны, фактор некроза опухоли, трофические факторы. Цитокины регулируют активацию, дифференцировку, рост, смерть и эффекторные функции различных типов клеток [5], что делает их важными факторами в патофизиологии хронической сердечной недостаточности (ХСН). Причины повышения уровня провоспалительных цитокинов остаются окончательно не изученными. Среди них выделяют наличие механической нагрузки на эндотелиоциты, характерной для артериальной гипертензии (АГ), гипоксию и ишемию миокарда, увеличение концентрации в крови окисленного холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Кроме того, активация цитокинов при ХСН тесно связана с аутоиммунными механизмами, оксидативным стрессом, инфекционным процессом и накоплением вследствие этого эндотоксинов [3].

Имеются данные о том, что степень повышения концентраций в крови таких цитокинов, как интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухолей (ФНО-α), непосредственно связаны со стадиями ХСН [4]. Это позволяет использовать их в качестве маркеров тяжести ХСН. В ряде исследований продемонстрировано, что для больных с ХСН характерна персистирующая иммунная активация invivo. Это отражается в повышенных уровнях провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-a, интерлейкинов - ИЛ-1β и ИЛ-6) и хемокинов (моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и ИЛ-8), а также усиленной экспрессии различных воспалительных медиаторов (ФНО-a, ИЛ-6 и молекул адгезии) в миокарде, независимо от этиологии ХСН [11].

Несмотря на отсутствие специфической активации цитокинов у пациентов с ХСН, можно предположить, что провоспалительные медиаторы не только являются маркерами иммунной активации (как признак тяжести заболевания), но могут также играть патогенетическую роль при ХСН. Патогенетическая роль провоспалительных цитокинов при ХСН подтверждается результатами проведенных экспериментальных исследований на мышах. Во-первых, у трансгенных мышей с кардиально-специфической сверхэкспрессией ФНО-a развивалась дилатационная кардиомиопатия [18]. Во-вторых, системное назначение ФНО-a даже в концентрациях, сравнимых с концентрациями, определяемыми в крови пациентов с ХСН, может индуцировать подобный дилатационной кардиомиопатии фенотип на моделях животных [8].

Провоспалительные цитокины могут модулировать функции сердечно-сосудистой системы различными механизмами. Такие цитокины, как ФНО-a и ИЛ-1β, подавляют сократимость миокарда. Это может быть обусловлено блокированием β-адренергических сигналов, увеличением содержания оксида азота в сердце или изменениями гомеостаза внутриклеточного кальция [12]. ФНО-a и члены семейства ИЛ-1β могут также вызывать структурные изменения в миокарде у пациентов с ХСН, такие, как гипертрофия кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз [15]. Кроме того, ФНО-a и ИЛ-1β способствуют апоптозукардиомоцитов, а также активируют металлопротеиназы и нарушают экспрессию их ингибиторов, возможно, способствуя ремоделированию сердца [20].

Известно, что аутоиммунные процессы и микроорганизмы играют патогенетическую роль у больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), и эти механизмы предположительно могли бы способствовать повышению уровней цитокинов при ХСН. Однако повышенные уровни цитокинов обнаружены не только при ДКМП, но и у больных с ишемической кардиопатией. Инфицирование некоторыми микробными агентами (Chlamydiapneumoniae, цитомегаловирус) вовлечено в патогенез атеросклероза. Микробные антигены могут также индуцировать повреждение миокарда путем молекулярной мимикрии [7]. Более того, предполагают, что эндотоксины способны запускать иммунную активацию у пациентов с ХСН [24]. Следовательно, персистирующее стимулирование микробными антигенами могло бы привести к активации цитокинов при ХСН. Подъем уровней цитокинов встречается при ХСН независимо от хронической инфекции, однако и некоторые другие факторы могут вызывать выраженные воспалительные реакции у таких пациентов.

Как механическая перегрузка, так и напряжение сдвига способны вызывать экспрессию цитокинов (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 и ИЛ-8) как в эндотелиальных, так и в гладкомышечных клетках [26]. Более того, гипоксия и ишемия являются мощными индукторами воспалительных цитокинов (ФНО-a, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 и ИЛ-8) в миокарде. Это может происходить через продукцию реактивных видов кислорода, с вторичной активацией транскрипционного ядерного фактора kB [19]. Наконец, окисленные липопротеины низкой плотности могут повышать экспрессию цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8) в эндотелиальных клетках и моноцитах, и такие механизмы могут быть особенно важны при ХСН, возникающей на фоне ишемической болезни сердца [17]. Относительная важность стимулов продукции цитокинов при различных формах ХСН не определена.

Однако положительная роль провоспалительных цитокинов становится проблематичной в тот момент, когда степень активации перестает быть адекватной и когда первоначально защитный механизм перерастает в патологический процесс (чрезмерная экспрессия некоторых типов адгезивных молекул). Примером отрицательного влияния перепроизводства цитокинов является гиперпролиферация фибробластов и последующий фиброз тканей вследствие повышенной концентрации ТФР-β - это типичный пример перехода воспалительного процесса в хроническое течение [27]. При развитии воспалительной реакции всегда взаимодействуют эндотелий, тромбоциты, лейкоциты, коагуляционная система плазмы и система комплемента. Учитывая аутоагрессивный потенциал некоторых медиаторов, продуцируемых упомянутыми системами, необходимо, чтобы воспалительная реакция - как защитная реакция организма - протекала в темпе и объеме, соответствующем степени повреждения. Важнейшим условием этого является целенаправленное взаимодействие между вышеуказанными системами. Дисрегуляция и делокализация являются решающими факторами развития аутоагрессивного воспаления. Основным средством межклеточных взаимодействий являются цитокины и адгезивные молекулы. Спектр адгезивных молекул на поверхности клетки зависит от того, активирована ли иммунокомпетентная клетка или нет. После активации клетки на ее поверхности начинается экспрессия иных адгезивных молекул, чем в состоянии покоя; благодаря этому активированная клетка способна к новым контактам и может взаимодействовать с другими клеточными системами, что приводит во многих случаях к дальнейшему продуцированию различных типов цитокинов [21].

Результаты нескольких исследований показали прямую связь между повышенными плазменными уровнями воспалительных цитокинов и изменениями функционального класса ХСН и состояния сердца (фракцией выброса левого желудочка) [6]. Более важно, что эти воспалительные медиаторы несут важную прогностическую информацию о пациентах с ХСН. Например, в исследовании SOLVD у больных с плазменным уровнем ФНО-a менее 6,5 пг/мл был лучший прогноз, чем у пациентов с более высоким уровнем [31]. Более того, по данным, полученным в большой популяции пациентов с ХСН (цитокиновая база данных из исследования VEST) [10], циркулирующие уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-a и ИЛ-6) и цитокиновые рецепторы (растворимые рецепторы к ФНО-a) являются независимыми предикторами смертности у пациентов с выраженной ХСН. Эти новые клинические данные подтверждают мнение, что повышенные уровни цитокинов при ХСН отражают важные патогенетические механизмы у таких пациентов.

Имеются сообщения о том, что ингибиторы АПФ могут предупреждать активацию ядерного фактора kB и экспрессию моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, а также снижать инфильтрацию макрофагами как при экспериментальном, так и при клиническом атеросклерозе [30]. Кроме того, комбинация ингибиторов АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II снижает сердечную инфильтрацию макрофагов после острого инфаркта миокарда у крыс [32]. Но оказывают ли ингибиторы АПФ такое действие при ХСН, остается неизвестным.

В нескольких работах показано, что β-адренергическая стимуляция модулирует продукцию цитокинов в различных субпопуляциях лимфоцитов и моноцитов [22]. У крыс адренергическая активация увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов в миокарде (ФНО-a и ИЛ-1), которая уменьшалась под влиянием β-адреноблокатораметопролола [28]. Однако у пациентов с дилатационной кардиомиопатией наблюдали некоторый супрессивный эффект β-адреноблокаторов на плазменный уровень как провоспалительных (ФНО-a), так и антивоспалительных (ИЛ-10) цитокинов [25]. При долгосрочном лечении с β1-селективным блокатором метопрололом пролонгированного действия не отмечено значительного влияния на содержание цитокинов по сравнению с плацебо у больных с ХСН [13]. Поэтому еще необходимо определить, может ли полная блокада β-рецепторов (то есть неселективная) или комбинированная блокада a- и β-рецепторов с карведилолом изменить соотношения цитокинов.

Наконец, анализ данных нескольких исследований показал, что статины оказывают прямые сердечно-сосудистые эффекты, такие как ослабление воспалительных реакций и стабилизация атеросклеротической бляшки, которые явно не связаны с их гипохолестеринемическим действием. Статины снижают уровень С-реактивного белка и являются эффективными в предупреждении коронарных событий у пациентов с относительно низким содержанием липидов, но с повышенным уровнем С-реактивного белка [29]. Стандартное лечение ацетилсалициловой кислотой также снижает уровни ИЛ-6 и С-реактивного белка у больных со стабильной стенокардией [16]. Снижение уровней цитокинов и С-реактивного белка при использовании статинов и ацетилсалициловой кислоты может объяснять часть их терапевтического действия. Однако их способность уменьшать системное и миокардиальное воспаление у больных с ХСН требует дальнейшего изучения.

Хотя традиционная сердечно-сосудистая терапия обладает некоторым иммуномодулирующим действием, персистирующая иммунная активация при ХСН в основном не модифицируется этими лекарственными средствами. Особенности патогенеза данного состояния, включающие цитокиновую агрессию, диктуют необходимость разработки новых подходов его фармакотерапевтической коррекции с применением модуляторов активности цитокиновой и нейрогуморальной систем. Средства антицитокиновой и иммуномодулирующей терапии в последнее время были предложены в дополнение к общепринятому лечению как возможно новый и многообещающий терапевтический подход у этих пациентов [8,13]. Однако убедительных данных в этом направлении на современном этапе кардиологии не обнаружено.

Итак, информация, касающаяся участия про- и противовоспалительных цитокинов в развитии и прогрессировании ХСН, имеет важное практическое значение для разработки новых подходов к лечению этой патологии и уточнения механизмов действия уже применяемых фармакологических препаратов.

Рецензенты:

Угроза преждевременного прерывания беременности была и остается одной из актуальных проблем акушерства. Особое внимание в последние годы отводится изучению патогенеза преждевременного отхождения околоплодных вод в сроки гестации 22–34 недели беременности, когда еще далеко не завершено формирование плода, его гормональной, иммунной, эндокринной систем. В этих ситуациях, безусловно, достаточно быстро возникает угроза инфицирования плода, развития тяжелых соматических расстройств со стороны матери и ребенка. Однако данные литературы свидетельствуют о том, что даже при преждевременном отхождении околоплодных вод в сроки гестации 22–34 недели возможна пролонгация беременности на 3–4 недели с последующим родоразрешением при проведении своевременной адекватной комплексной терапии [6].

До настоящего момента отсутствует единая точка зрения относительно патогенеза преждевременного отхождения околоплодных вод. Очевидно, инициирующие механизмы развития указанной патологии различны у разных пациенток. В настоящее время получила широкое распространение концепция полиэтиологического происхождения угрожающих преждевременных родов, согласно которой в основе невынашивания беременности могут быть инфекции матери и внутриутробное инфицирование плода, изосерологическая несовместимость матери и плода, различные хромосомные аномалии, нарушения вегетативных нервных влияний на сократительную способность миометрия, развитие гормонального дисбаланса, обусловливающие дискоординацию сократительной способности матки [5]. Однако среди наиболее распространенных причин, приводящих к преждевременному прерыванию беременности, серьезного внимания заслуживают урогенитальные инфекции у беременных, развитие дисбиоза и воспалительных процессов в различных отделах генитального тракта [1].

Особенностями этиологической структуры бактериально-вирусных заболеваний в акушерстве является отсутствие моноинфекций и формирование различных ассоциаций инфекционных возбудителей.

Касаясь патогенеза преждевременного отхождения околоплодных вод в различные сроки гестационного периода, следует отметить, что независимо от специфических особенностей патогена, его инфекционной или неинфекционной природы, в зоне альтерации всегда возникают стереотипные молекулярно-клеточные механизмы освобождения плазменных и клеточных медиаторов воспаления [2]. К ним, как известно, относятся гистамин, серотонин, гепарин, нейропептиды, простагландины, лейкотриены, лизосомальные ферменты, свободные радикалы и другие соединения с выраженной вазогенной активностью. В условиях интенсивного освобождения медиаторов плазменного и клеточного происхождений очевидно формирование типовых нарушений микрогемодинамики и регионарного маточно-плацентарного кровотока в виде развития венозной гиперемии, тромбоза, эмболии сосудов, циркуляторной гипоксии, активации моноцитарно-макрофагальной, лимфоидной систем, соединительно-тканных клеточных элементов, эндотелия. В связи с повышением проницаемости маточно-плацентарного барьера возникают срыв иммунологической толерантности матери против антигенов плода, интенсивная антигенная стимуляция лимфоидной, моноцитарно-макрофагальной систем, усиление продукции цитокинов.

В настоящее время очевидно, что маркерными молекулами формирования острого и хронического воспалительного процесса различной локализации являются цитокины, уровень которых обнаруживает патогенетическую взаимосвязь с интенсивностью альтеративно-дистрофических процессов в зоне воспаления [4].

Цитокины, как известно, являются центральными регуляторами иммунологического гомеостаза, обеспечивают регуляцию эмбриогенеза, закладки и развития ряда органов и систем, гемостаза, процессов регенерации при повреждении тканей [2, 4]. К настоящему моменту идентифицировано около 300 пептидных молекул, относящихся к цитокинам, среди них различные факторы роста и цитокины иммунной системы. Среди цитокинов иммунной системы выделяют 37 интерлейкинов, спектры биологической активности которых перекрываются в определенной степени или сопровождаются развитием антагонистических эффектов.

До настоящего момента остается практически не изученной роль цитокинов в механизмах преждевременного отхождения околоплодных вод при гестации сроком 26–34 недели. Между тем установление патогенетической значимости нарушений баланса цитокинов при указанных сроках беременности позволит сформулировать новые прогностические критерии развития указанной патологии и определить меры ее профилактики.

Цель исследования – патогенетическое обоснование новых диагностических и прогностических критериев развития беременности при преждевременном отхождении околоплодных вод в сроки 22–34 недели гестации на основе мониторинга показателей содержания в крови провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α).

Материал и методы исследования

Под наблюдением было 50 пациенток, находившихся на обследовании и лечении в отделении патологии беременности Перинатального центра Саратовской области, беременность у которых осложнилась преждевременным отхождением околоплодных вод при сроке гестации 22–34 недели. Контрольную группу составили 20 женщин с физиологически протекающей беременностью с аналогичными сроками гестации.

Результаты исследования и их обсуждение

Сравнительная оценка содержания в крови беременных провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) на фоне нормального физиологического течения гестационного периода, а также в группе пациенток с преждевременным отхождением околоплодных вод позволила обнаружить определенные особенности цитокинового профиля крови при физиологическом течении беременности и характерные сдвиги уровня цитокинов в крови в условиях патологии гестационного периода.

Уровень цитокинов в крови беременных с преждевременным отхождением околоплодных вод

Уровень цитокинов в крови (пг/мл)

Группа контроля (пациентки с физиологически протекающей беременностью)

Основная группа (беременные с дородовым излитием околоплодных вод при сроке 22–34 недели гестации)

Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,

В последнее время появилось достаточное количество работ в отечественной и зарубежной литературе, касающихся классификации и структуры цитокинов, механизмов их локального и дистантного действия [21; 24; 25; 46; 60; 87; 89; 104].

Как известно, цитокины представляют собой регуляторные пептиды с полипотентным локальным и системным действием на клетки-мишени за счет специфического связывания высокоаффинными мембранными рецепторами. В настоящее время идентифицировано около 200-сот полипептидных веществ со свойствами цитокинов – плейотропностью и взаимозаменяемостью биологического действия, отсутствием антигенной специфичности, проведением сигнала за счет взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами [46; 56; 58].

Цитокины оказывают биологические эффекты на различные типы клеток, обеспечивая регуляцию эмбриогенеза, иммунопоэза, репаративной регенерации, формирование защитных реакций на местном и системном уровнях [9; 21; 47; 55].

На основании ряда исследований, четко определены и общие свойства цитокинов, объединяющие их в самостоятельную систему регуляции [46].

Во-первых, цитокины являются белками или полипептидами с молекулярной массой от 5 до 50 кДа, не имеют антигенной специфичности, в то же время активируют антигениндуцированные реакции Т- и В-лимфоцитов.

Синтез цитокинов – индуцибельный процесс, возникающий в основном на поврежденной ткани инфекционной и неинфекционной природы. Один и тот же цитокин продуцируется различными по гистогенетическому происхождению клетками, действует на различные типы клеток, вызывая различные биологические эффекты через специфические клеточные рецепторные комплексы. Однако ряд цитокинов могут использовать общие субъединицы рецепторов.

В последнее время все больше появляется сведений в литературе относительно роли нарушений баланса цитокинов в патогенезе заболеваний различной этиологии, в частности, инфекционной, иммуноаллергической природы, а также в развитии онкологических заболеваний различной локализации [7; 8; 10; 24; 5253].

Так, в ряде исследований представлены данные о дисбалансе интерлейкинов и изменении профиля цитокинов, продуцируемых Т-хелперами 1 (Th1) и Th2 при различных злокачественных новообразованиях [46; 77].

В настоящее время используется несколько классификаций цитокинов в зависимости от особенностей их биохимических и биологических свойств, а также типов рецепторов, связывающих те или иные разновидности цитокинов [21; 24; 46].

Основные группы цитокинов включают:

• гемопоэтические факторы (CCCF-G, M, GM, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-14, эритропоэтин), стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток;

• цитокины, регулирующие специфические иммунные реакции (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-15, трансформирующие факторы роста (ФНО-?), ?-интерфероны);

• регуляторы неспецифической защиты организма от бактериальных и вирусных инфекций, многими действиями которых являются макрофаги и гранулоциты; к ним относятся провоспалительные цитокины (IFN-?, ИЛ-6, ФНО-?, хемокины, ИЛ-8, МСР-1, RANTES и другие);

• факторы некроза опухоли: цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием (ФНО-?, ФНО-?);

• факторы роста: регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной структурной организации (факторы роста фибробластов, эндотелиальных клеток, эпидермиса, трансформирующий фактор роста);

• цитокины, влияющие на воспаление (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8 и другие) и апоптоз (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-12, ИФ-?) и ряд других.

Для решения поставленных в работе цели и задач, касающихся патогенеза системных паранеопластических расстройств при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, нами проведено определение в крови цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-? и ГКСФ.

В соответствии с приведенными выше классификациями, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-? относятся к категории провоспалительных цитокинов, являющихся регуляторами иммунных реакций, неспецифической резистентности, а ГКСФ выступает стимулятором роста и дифференцировки гемопоэтических клеток.

Как показали результаты проведенных нами исследований, развитие I-II стадий неоплазии при дифференцированных формах РЩЖ сочеталось с выраженным увеличением содержания в крови таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1, ФНО-? и ГКСФ.

Причем при фолликулярной форме РЩЖ отмечено прогрессирующее увеличение содержания в крови провоспалительных цитокинов – ИЛ-1, ФНО-?, ГКСФ – по мере распространения неоплазии и достигающее максимума на III-IV стадиях заболевания.

При папиллярной форме РЩЖ содержание в крови указанных цитокинов остается стабильно высоким на всех стадиях опухолевого процесса.

Касаясь биологической значимости возрастания уровня в крови ИЛ-1, необходимо отметить следующие данные литературы, свидетельствующие об адаптивном компенсаторно-приспособительном характере усиления продукции указанного цитокина, моноцитарно-макрофагальными клетками, лимфоцитами и другими клеточными элементами. Как известно, ИЛ-1 осуществляет различные функции: индуцирует хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов, хемотаксис макрофагов, пролиферацию эндотелиальных клеток и остеобластов; стимулирует дифференцировку и пролиферацию B-клеток, высвобождение факторов, связанных с ростом и дифференцировкой миелоидной и лимфоидной клеточных линий; играет роль в регуляции и транскрипции гена ИЛ-2 и гена ИЛ-3 в определенных Т-клеточных линиях [10; 24; 66; 108].

В то же время ИЛ-1 – продуцируется макрофагами, эндотелиальными клетками, В- и Т-лимфоцитами, обладает множественными эффектами:

1) усиливает пролиферацию CD4-Т-лимфоцитов, рост и дифференцировку В-клеток;

2) способствует активации продукции антител и усиливает связывание NК-клеток с опухолевыми клетками;

3) действует на мононуклеарные фагоциты и клетки васкулярного эндотелия, стимулируя дальнейшую продукцию ими ИЛ-1 и вызывая синтез других цитокинов: ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10 и ИЛ-12;

4) стимулирует процессы гемопоэза, начиная с уровня стволовых кроветворных клеток.

Усиление продукции ИЛ-1 и ИЛ-6 обеспечивает, с одной стороны, активацию иммунологических механизмов защиты против опухолевых клеток, а с другой – развитие протоонкогенного действия за счет стимуляции ангиогенеза в зоне неоплазии, подавления экспрессии МНС антигенов на малигнизированных клетках, усиление синтеза ростовых факторов и метастазирования опухоли [24; 47; 93].

В то же время отмечено, что ИЛ-1 способен активно ингибировать экспрессию на клетках антигенов гистосовместимости II класса, что препятствует реализации противоопухолевого иммунитета.

Результаты проведенных нами далее исследований свидетельствовали о том, что содержание ИЛ-6 в крови больных дифференцированными формами РЩЖ при I–II стадиях распространения неоплазии не отличалось от показателей контрольной группы, возрастая лишь при III-IV стадиях распространения опухолевого процесса.

Как известно, ИЛ-6 продуцируется активированными моноцитами или макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами, активированными T-клетками, а также рядом клеток, не являющихся иммуноцитами. Некоторые эффекты, вызываемые ИЛ-6, аналогичны наблюдаемым при действии ИЛ-1 и ФНО-?. Однако основное действие ИЛ-6 связано с его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины [20; 50; 85; 86; 99].

Обращает на себя внимание и тот факт, что большинство типов опухолевых клеток экспрессируют рецепторы для цитокинов семейств ИЛ-1 и ИЛ-6. Внутриклеточные сигнальные молекулы представлены транскрипционными факторами NFkB, STAT1, STAT3, запускающими пролиферацию, ингибирующими апоптоз и приводящими к синтезу ростовых факторов [109]. Согласно данным ряда авторов, провоспалительные цитокины могут не только усиливать рост, но и метастазирование опухолевых клеток [84].

Результаты проведенного нами исследования свидетельствовали о возрастании содержания в крови ФНО- ? при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ на начальных стадиях неоплазии, еще большем увеличении его уровня в крови на поздних метастатических стадиях заболевания, и, соответственно, о возможном развитии про- и антионкогенных эффектов указанных цитокинов.

Что касается обнаруженного нами увеличения содержания в крови при дифференцированных формах РЩЖ ФНО-? следует отметить, что он является единственным цитокином, обладающим прямым цитотоксическим эффектом в отношении опухолевых клеток. Цитотоксический эффект ФНО-?, с одной стороны, может реализоваться мембранным мономером ФНО-? при межклеточных контактах иммунокомпетентной клетки с клеткой-мишенью, а с другой стороны, тример ФНО-?, связанный с транспортными молекулами, может транспортироваться с кровотоком к эффекторным клеткам. Тример ФНО-? связывается с рецепторами ФНО-? на опухолевых клетках и денатурирует их. Несмотря на то, что на всех клетках обнаруживается ФНО-рецептор, только мутантные клетки связываются с ФНО-? и разрушаются. Высокие концентрации ФНО-? определяются у больных при генерализованном злокачественном процессе и являются проявлением защитной реакции иммунной системы. В большинстве случаев, повышение концентрации ФНО-? приводит к его полимеризации и снижению противоопухолевого эффекта. Кроме того, высокие концентрации ФНО-? обладают негативным действием – вызывают развитие выраженных местной и общей воспалительных реакций, кахексии, угнетение активности моноцитов, тканевых макрофагов и других клеток и являются одним из патогенетических факторов развития у онкологических больных паранеопластических синдромов [20; 24; 50; 57].

Проведенное нами далее определение содержания в крови больных дифференцированными формами РЩЖ ГКСФ свидетельствовало о возрастании его уровня на начальных стадиях заболевания, достигающего максимума в период метастазирования опухолевых клеток, то есть на III–IV стадиях распространения неоплазии.

Останавливаясь на значении возрастания уровня в крови больных фолликулярной и папиллярной формами РЩЖ ГКСФ, следует остановиться на ряде данных литературы. ГКСФ впервые описан как фактор, стимулирующий терминальную дифференцировку ряда миело-моноцитарных клеточных линий и образование миелоидных колоний клетками костного мозга [24; 81; 75; 100].

ГКСФ синтезируется в организме человека многими типами клеток – моноцитами, макрофагами, фибробластами, эндотелиальными клетками.

Как известно, кроме клеток – предшественников, ГКСФ увеличивает функциональную активность зрелых лейкоцитов – нейтрофилов, усиливает продукцию ими кислородных радикалов и антителозависимую цитотоксичность, уменьшает LPS-индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1? и ФНО-?), ИФН-?, стимулирует синтез ИЛ-4, ИЛ-10, Th2 и гуморальные реакции [75; 78; 100].

Таким образом, развитие системных паранеопластических расстройств при дифференцированных формах РЩЖ в значительной мере обусловлено гиперпродукцией лимфоидной тканью, моноцитарно-макрофагальными клетками, фибробластами, провоспалительными цитокинами, обладающих широким спектром биологических эффектов локального и дистантного действия.

По данным ряда авторов, возрастание содержания в крови ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-? приводит к развитию стереотипных системных расстройств гормонального баланса, в виде усиления продукции адренокортикотропного гормона, гонадотропного гормона, снижающих функциональную активность иммуноцитов, повышающих интенсивность липолиза, снижающих аппетит, и к другим соматическим расстройствам [4].