Врачу :: Азитромицин в клинической практике :: Резистентность микоплазм и уреаплазм

Микоплазмы и уреаплазмы являются самыми мелкими свободно живущими прокариотами [1] . Они принадлежат к семейству Mycoplasmataceae, входящему в класс Mycoplasmatales, поэтому фактически оба микроорганизма являются микоплазмами. Семейство Mycoplasmataceae разделяется на два рода: Mycoplasma и Ureaplasma.

В настоящее время общепризнана этиологическая роль четырех основных видов микоплазм в патогенезе инфекций у человека. Mycoplasma pneumoniae является частым возбудителем респираторных инфекций, включая внебольничную пневмонию, а M. genitalium, M. hominis и Ureaplasma urealyticum вызывают инфекции мочеполового тракта, последние два возбудителя также могут быть причиной проблем со стороны репродуктивного тракта и инфекций у новорождённых [1, 2, 3, 4] . У пациентов с иммунодефицитом M. hominis и U. urealyticum вызывают артриты, характеризующиеся длительным течением (до года и более), сепсис, эндокардит, остемиелит, менингит, абсцесс головного мозга, перикардит и другие экстрагенитальные поражения [5, 6] . Роль ряда других микоплазм (M. fermentans или M. penetrans) в инфекционной патологии человека является не столь определённой [7] .

Данные об активности различных АМП in vitro против микоплазм и уреаплазм приведены в таблице [8, 9] .

Наиболее активными антибиотиками, подавляющими рост микоплазм, являются макролиды, тетрациклины и новые фторхинолоны. Аминогликозиды обладают значительно меньшей активностью против микоплазм и не применяются в клинической практике для лечения микоплазменной инфекции, так как эти микроорганизмы часто находятся внутриклеточно.

Профили резистентности различных видов микоплазм и уреаплазм к разным макролидам и к тетрациклинам существенно различаются (см. таблицу). Тем не менее, проведено крайне мало исследований, направленных на изучение связи между показателями чувствительности in vitro и результатами клинической эффективности терапии.

Таблица. Активность различных антибиотиков против микоплазм и уреаплазм in vitro [8, 9, с изменениями]

Антибиотик	МПК, мг/л, в отношении
	M. pneumoniae	M. hominis	M. genitalium	U. urealyticum
Аминогликозиды (гентамицин)	0,3 - 0,8	1,0 - 10	>64	НД
Макролиды азитромицин кларитромицин эритромицин джозамицин рокситромицин	0,008 - 0,12 0,015 - 0,06 0,03 - 0,12 0,03 - 0,12 0,06 - 0,25	16 - 32 >32 >32 0,25 - 0,5 >32	0,015 - 0,03 0,015 - 0,06 0,015 0,015 - 0,03 0,015	0,125 - 4,0 ≤0,06 - 2,0 0,125 - 8 0,5 - 2,0 1,0 - 4,0
Хинолоны ципрофлоксацин офлоксацин левофлоксацин моксифлоксацин	0,5 - 4,0 1,0 0,06 - 2,0 0,016 - 0,125	0,016 - 1,0 0,5 - 1,0 0,016 - 2,0 ≤0,008 - 0,06	НД 1,0 - 2,0 0,5 - 1,0 0,05 - 0,8	1 - 16 1,0 - 4,0 0,25 - 2,0 0,03 - 1,0
Тетрациклины тетрациклин доксициклин	0,5 - 2,0 0,016 - 0,5	0,5 - 4,0 * 0,03 - 2,0	НД 0,06 - 0,12	0,5 - 4,0 1,0 - 2,0
Хлорамфеникол	0,8 - 2,4	4 - 25	НД	НД
Клиндамицин	НД	0,008 - 0,063	0,2 - 1,0	>64

НД - нет данных
* данные по активности против штаммов, чувствительных к тетрациклину.
M. hominis, резистентные к тетрациклину, имеют МПК >32 мг/л.

Среди штаммов M. pneumoniae, выделяемых при инфекциях дыхательных путей у детей и у взрослых пациентов в странах Азии (Япония, Китай) в последние годы отмечено появление и быстрое распространение резистентности к макролидам [10, 11, 12, 13, 14] . Кроме того, подобные штаммы выявлены в Европе (Франция) [15] и в США [16] . Данных о распространенности подобных штаммов в Российской Федерации нет.

Результаты молекулярно-генетических исследований выявили несколько точечных мутаций в генах р-РНК 23S субъединицы рибосомы у макролидорезистентных штаммов M. pneumoniae, поэтому в данном случае резистентность отмечается ко всем макролидам, линкозамидам и кетолидам [10, 13, 14, 15, 16] . Кроме того, в некоторых случаях резистентность к макролидам у M. pneumoniae обусловлена эффлюксом [17] .

Однако, в целом (кроме Японии и Китая) резистентность у M. pneumoniae к антибиотикам не составляет проблемы — подавляющее большинство штаммов чувствительны к макролидам, не описано клинических изолятов, имеющих резистентность к тетрациклинам и фторхинолонам (однако, селектировать такие штаммы in vitro удавалось).

С клинической точки зрения значение резистентности к макролидам у M. pneumoniae остаётся неясным. Так, в работе японских исследователей, которые одними из первых обнаружили резистентность к макролидам, отмечено, что 10 из 12 резистентных изолятов были выделены у пациентов с пневмонией [10] , а 2 макролидорезистентных штамма, описанные в США [16] , были выделены у 2 детей, госпитализированных по поводу тяжёлой внебольничной пневмонии, не поддающейся стандартному лечению.

Терапия урогенитальных инфекций, обусловленных микоплазмами или уреаплазмами, представляется довольно сложной и неоднозначной. Неясно, возможно ли самоизлечение при микоплазменных и уреаплазменных урогенитальных инфекциях. Не прекращаются споры по поводу патогенетической роли M. hominis и уреаплазм при урогенитальных инфекциях у человека. Так, M. hominis и U. urealyticum могут обнаруживаться у 20-75% здоровых сексуально активных молодых людей, но в некоторых исследованиях была отмечена связь U. urealyticum с острым негонококковым уретритом в 5-10% случаев данного заболевания [23] .

В соответствии с существующими рекомендациями при урогенитальных инфекциях микоплазменной и уреаплазменной этиологии используются традиционные схемы терапии макролидами или тетрациклинами, принятые для лечения хламидийной инфекции [25, 26] . Однако, при терапии инфекций, вызванных M. genitalium, как макролидами, так и тетрациклинами, описаны случаи клинической и/или микробиологической неэффективности терапии [27, 28, 29, 30, 31, 32] , что может приводить к хроническому или рецидивирующему течению урогенитальной инфекции [29, 30, 33, 34, 35] . Так, считается, что M. genitalium может быть причастной к развитию хронического или рецидивирующего негонококкового уретрита (НГУ) в 20-40% [34, 36] , а применяющиеся на сегодняшний день режимы терапии не всегда обеспечивают эрадикацию данного микроорганизма [27, 34, 37] . В рандомизированном исследовании, проведённом у 398 мужчин с уретритом, терапия азитромицином в дозе 1 г однократно и лечение доксициклином в дозе 100 мг в течение 7 дней оказались неэффективными в 16% и в 64% случаев, соответственно, у пациентов, явившихся на контрольный осмотр [38] . Кроме того, при подобных инфекциях были выделены штаммы M. genitalium со сниженной чувствительностью к тетрациклинам [39, 40] и к макролидам in vitro [41] .

Аналогично, были выделены штаммы Ureaplasma spp., резистентные к тетрациклинам [42, 43, 44] , за счёт наличия гена tetM, кодирующего белок, связывающийся с рибосомами и защищающий их от действия антибиотиков данной группы [45, 46, 47, 48] . Не исключено, что частота резистентности к тетрациклинам у штаммов Ureaplasma spp., имеет значительные географические различия, а также может приводить к неэффективности терапии тетрациклинами инфекций, обусловленных уреаплазмами.

Повторные курсы антибактериальной терапии следует назначать только тем пациентам с персистирующей / рецидивирующей урогенитальной инфекцией, у которых выявляются явные симптомы или признаки инфекции при осмотре и обследовании [26] . При неэффективности терапии тетрациклинами рекомендуется лечение альтернативным антибиотиком, обычно макролидом (азитромицином или эритромицином) [26, 42] . Ещё одним эффективным препаратом в данном случае может быть моксифлоксацин [26] .

Рекомендуемые схемы включают назначение азитромицина 1 раз в сутки: 500 мг в первый день, затем по 250 мг в течение четырёх последующих дней, либо эритромицина по 500 мг 4 р./сут. в течение 3 недель, либо моксифлоксацин 400 мг 1 р./сут. в течение 7-10 дней [26] . Исследований, сравнивавших эти три режима терапии, проведено не было, кроме того, ситуация может значительно отличаться в разных регионах, в зависимости от распространённости резистентности M. genitalium к тетрациклинам и макролидам.

В общем, рекомендуется не использовать макролиды при назначении повторного курса терапии пациентам с НГУ, если они получали азитромицин в дозе 1 г однократно в качестве первого курса терапии. Учитывая возможный риск возникновения резистентности после приёма однократной дозы азитромицина, некоторые эксперты рекомендуют 5-дневный курс терапии данным антибиотиком при лечении инфекции, обусловленной M. genitalium. Также следует принять во внимание недавние сообщения о случаях тяжёлых гепатотоксических реакций и синдрома Стивенса-Джонса у небольшого числа пациентов, получавших моксифлоксацин [49] .

К сожалению, практически отсутствуют адекватные клинические исследования, посвящённые проблеме персистирующих или рецидивирующих урогенитальных инфекций. Приведённые выше рекомендации основаны на результатах двух небольших открытых исследований, показавших, что терапия азитромицином в дозе 500 мг в первый день лечения и по 250 мг в сутки в течение четырёх последующих дней или терапия моксифлоксацином по 400 мг в сутки в течение 10 дней обеспечивали излечение всех пациентов с уретритом [34, 31] . В одном ретроспективном исследовании было отмечено, что клиническая эффективность азитромицина при НГУ составляет 79% (при этом 1 г однократно так же эффективен, как и 5-дневный курс терапии), а моксифлоксацина (400 мг в сутки в течение 7 дней) — 100% [49] . Единственное проведённое у пациентов с хроническим НГУ рандомизированное клиническое исследование показало, что терапия эритромицином в течение 3 недель более эффективна, чем применение плацебо [51] .

Соответственно, существует настоятельная потребность в проведении дальнейших клинических исследований эффективности антибактериальной терапии у пациентов с микоплазменными и уреаплазменными урогенитальными инфекциями, а также в разработке стандартизированного метода определения чувствительности данных микроорганизмов, приемлемого для рутинной практики.

В некоторых случаях, у иммунокомпрометированных пациентов отмечаются экстрагенитальные инфекции, вызванные микоплазмами и уреаплазмами со множественной резистентностью к антибактериальным препаратам. В этих случаях эрадикация патогенов может представлять серьёзную проблему и потребовать проведения длительного применения комбинации нескольких антимикробных препаратов с различным механизмом действия. Данный факт ещё раз подтверждает основную роль иммунной системы в эрадикации микоплазм, а также то, что большинство антимикробных препаратов в терапевтических концентрациях оказывают только статический эффект и не уничтожают этих микроорганизмов in vivo.

Определение чувствительности микоплазм и уреаплазм к антибиотикам in vitro также имеет объективные трудности. Сложности культивирования и медленный рост M. pneumoniae и M. genitalium определяют то, что для выявления резистентности у данных микроорганизмов обычно используют молекулярные методы. Для определения чувствительности более быстро растущих и легче культивируемых M. hominis и U. urealyticum используют методы разведения в агаре, микроразведений в бульоне и Е-тестов. В настоящее время компанией bioMérieux предложен коммерческий тест для определения чувствительности указанных микроорганизмов, основанный на принципе микроразведений в бульоне. Тем не менее, следует учитывать, что до сих пор нет единой стандартизированной и общепринятой методики определения чувствительности микоплазм к антибиотикам, что может приводить к значительным разногласиям при определении активности различных антимикробных препаратов в отношении микоплазм и уреаплазм. Более того, не установлена чёткая корреляция между значениями МПК антибиотиков in vitro и показателями микробиологической эффективности терапии микоплазменных и уреаплазменных инфекций in vivo.

Л.А. Григорьянц, Л.Н. Герчиков, В.А. Бадалян, С,В, Сирак, А.Г. Григорьянц ЦНИИС. г. Москва

В развитии осложнений, встречающихся после проведения малых хирургических вмешательств в стоматологической практике, таких, как удаление зубов, цисэктомия. резекция верхушек корней, периостотомия. удаление камней из протока слюнных желез и др., микробиологический фактор играет важнейшую роль [1]. Причиной развития инфекционных процессов в челюстно-лицевой области являются аэробно-анаэробные бактериальные ассоциации [9]. В этой связи наряду с проведением хирургических методов лечения необходимо использование эффективных средств для местной или системной антибиотикотерапии с целью профилактики и лечения послеоперационных осложнений, обусловленных наличием инфекции [2,3]

В настоящее время значительный интерес представляет препарат Цифрам СТ <производство фирмы Ранбакси, Индия>, в состав которого входят ципрофлоксацина гидрохлорид (производное фторхинолона) и тинидазол (производное имидазола). Благодаря уникальному составу данный препарат оказывает эффективное влияние при лечении инфекций, вызванных аэробными и анаэробными микроорганизмами. В спектр антибактериальной активности Цифрана СТ входит большинство грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов: Е. coli, Klebsiella spp., S. typhi и другие штаммы Salmonella, P. mirabilis. P. vulgaris, Yersinia enterocolitica, P. auruginosa, Shigella flexneri, Shigella sonnei, H. dycreyi, H. influenzae. N. Gonorrhoeae, M. Matarrhalis, V. Cholerae. В Fragilis, Staph, aureus (включая метициллинрезистентные штаммы), Staph. epidermalis, Step pyogenes. Step. Pneumonia, Chlamydia, Mycoplasma. Legionella b Mycobacterium tuberculosis.

В последние годы в ряде публикаций сообщалось об успешном применении Цифрана СТ в различных областях медицины [4. 7], в том числе и в пародонтологии.

Целью настоящего исследования была клинико-лабораторная оценка применения Цифрана СТ для профилактики и лечения осложнений, возникающих при проведении хирургических операций в амбулаторной стоматологии.

Материалы и методы

Исследование выполнено в отделении амбулаторной хирургической стоматологии ФГУ "ЦНИИС Росздрава". Проведены инвазивные стоматологические вмешательства 60 пациентам в возрасте от 21 до 60 лег с учетом различных показаний. При сборе анамнеза учитывались длительность заболевания, наличие или отсутствие воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта, наличие и характер хронических соматических заболеваний, подвижность зубов, состояние гигиены полости рта

В анамнезе у всех пациентов возникновение побочных реакций на антибиотики и другие лекарственные средства, в том числе на ципрофлоксацин и гинидазол, не отмечалось.

Микробиологическое исследование включало фазовоконтрастную микроскопию (соскобы со слизистой оболочки десен).

Основные показания для проведения антибактериальной терапии с применением Цифрана СТ при лечении стоматологических заболеваний:
1. Риск распространения локальной формы инфекции на окружающие ткани (острый гнойный периодонтит, перикоронит, периостит и др.)
2. Риск развития серозного воспалительного процесса, который трансформируется в гнойный (лимфаденит).
3. Обострение хронического генерализованного пародонтита и других хронических заболеваний челюстно-лицевой области.
4. Гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей (лимфаденит, абсцесс, флегмона и др.).
5. Воспалительный процесс костной ткани (остит, остеомиелит).
6. С целью профилактики гнойно-воспалительных осложнений при удалении пломбировочного материала из нижне-челюстного канала и верхнечелюстного синуса.

Показания для проведения антибиотикопрофилактики с использованием Цифрана СТ:
1. Сложное удаление зубов.
2. Дентальная имплантация.
3. Эндодонтические инструментальные манипуляции за пределами верхушки корня зуба.
4. Первичная установка ортодонтических аппаратов, кроме использования брекетов.
5. Манипуляции на пародонте, включая хирургические вмешательства, удаление назубных отложений ультразвуковым скейлером, кюретаж.
6. Профилактическая чистка зубов или имплантата в случае развития кровотечения.

Препарат Цифрам СТ был выбран на основании следующих данных:
- активность воздействия по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, включая штаммы, резистентные к пенициллинам и аминогликозидам,
- концентрация ципрофлоксацина в костной ткани, составляющая 74-86% [5], тогда как содержание линкомицина - 15-25% от сывороточной 960.
- использование тинидазола в составе стандартных схем лечения больных со стоматологической патологией;
- дозировка препарата, оптимальная для получения клинического эффекта;
- возможность сочетания местной обработки и применения низкочастотного лазера, что дает наиболее оптимальный лечебный эффект

Препарат Цифрам СТ назначали пациентам пo 500/600 мг по 1 таблетке 2 раза в день после еды в течение 4-7 дней. С профилактической цепью больным назначали 1 таблетку за 3 час. до манипуляции и 1 таблетку через 12 часов (как правило, что обычные утренний и вечерний приемы лекарства).

При возможности назначения Цифрана СТ до манипуляции рекомендуется двукратный прием препарата после хирургического вмешательства, а в случае интраоперационно выявленного воспалительного процесса курс пролонгируется до 7-10 дней по 1 таблетке 2 раза в сутки.

При проведении анализа результатов исследования учитывали положительный клинический эффект, динамику микробиологических исследований, сочетанный эффект проведения хирургического и антимикробного лечения.

Анализ клинических результатов показал купирование клинических признаков воспаления у всех пациентов, начиная со 2-го, 3-го дня приема препарата. Эти данные коррелировали с микробиологическими

В результате применения комбинированного антимикробного препарата Цифрах СТ четко прослеживалась положительная динамика в очаге воспаления на 3-е, 5-е и 7-е сутки лечения.

У всех пациентов, которым проводили антибиотикопрофилактику с использованием Цифрана СТ, послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений не выявлено.

Следует также отметить, что побочных эффектов при применении препарата Цифран СТ не наблюдалось.

Пациентка Н. обратилась в клинику с жалобами мл затрудненное открывание рта, боли при глотании справа, припухлость и температуру тела 38,5'С

Объективно асимметрия лица выражена за счет отека мягких тканей щечной области справа. Затрудненное открывание рта - 1 см. Местно: слизистая оболочка резко отечна и гиперемирована в ретромолярной области справа, при пальпации из-под капюшона определяется гнойное отделяемое. Рентгенологическое исследование выявило наличие ретенированного дистопированного 48 зуба (рис. 1).

Рис. 1 Ретенция и дистопия "зуба мудрости"

Лечение: пациентке выполняли анестезию по Берше-Дубову и удаление 48 и 18 зубов (рис. 2).

Рис. 2 Состояние после удаления "зуба мудрости"

Больной назначили прием Цифрана СТ- 1 таблетка 2 раза в сутки и проводили физиотерапию в послеоперационном периоде в течение 5 дней. Таким образом, суточная доза ципрофлоксацина составила 1000 мг, а тинидазола - 1200 мг

В послеоперационном периоде был отмечен послеоперационный отек щечной области в течение 3 дней. Боли при глотании купировались через 2 дня. Больной были назначены ротовые ванночки солевым раствором.

При приеме препарата Цифран СТ пациентка не отмечала каких-либо побочных эффектов. Воспалительные явления купировались через 5 дней после хирургического вмешательства.

Заключение

В современных условиях, когда значимость амбулаторно-поликлинического лечения значительно возрастает, вопросам разработки новых методик лечения и препаратов отводится важное место. Сегодня фармацевтическая промышленность предлагает широкий выбор антимикробных препаратов с различным спектром действия

Появление комбинированного препарата Цифран СТ, сочетающего ципрофлоксацина гидрохлорид и тинидазол, является оптимальным для использования в амбулаторной хирургической практике как для лечения, так и для профилактики воспалительных осложнений в стоматологии.

Заслуживает внимания не только высокая клиническая эффективность Цифрана СТ и удобство применения, но и его дешевизна, что имеет немаловажное значение в стоматологической практике.

Гомберг М. А., д.м.н., Соловьев А. М., к.м.н.
ЦНИКВИ, МГМСУ, Москва

В 1954 г. Шепард впервые обнаружил U.urealyticum в выделениях, полученных от больного уретритом, и назвал их Т-микоплазмами (от английского слова tiny –крошечный). По своим размерам уреаплазмы являются одними из самых мелких представителей бактериальной флоры, выявляемой у человека, а по виду своей жизнедеятельности относятся к внутриклеточным паразитам.

Известны 2 биовара уреаплазм – Parvo и Т960, которые разделены на 14 сероваров. Последние достижения молекулярной биологии в исследовании ДНК и рибосомальной РНК уреаплазм позволили некоторым авторам (F. Kong et al., 2000) отказаться от классической классификации и разделить все уреаплазмы на 2 вида – Ureaplasma urealyticum (бывший биовар Т960) и Ureaplasma parvum (бывший биовар Parvo).

Как уже говорилось выше, вопрос о роли уреаплазм в этиологии и патогенезе заболеваний урогенитального тракта до сих пор не решен. Слишком уж широко они распространены, и слишком часто эти микроорганизмы выявляются у лиц, не имеющих клинической симптоматики. Авторы, относящие уреаплазмы к облигатным патогенам, считают, что они вызывают уретриты, цервициты, простатиты, послеродовые эндометриты, пиелонефриты, бесплодие, различную патологию беременности (хориоамниониты) и плода (легочную патологию). Другие исследователи полагают, что уреаплазмы являются частью условно-патогенной флоры урогенитального тракта, и способны вызывать инфекционно-воспалительные заболевания мочеполовых органов только при определенных условиях (в частности, при недостаточности иммунитета) или при соответствующих микробных ассоциациях.

Показатели инфицированности урогенитального тракта уреаплазмами среди сексуально активного населения варьируют от 10 до 80%. Уреаплазмы, как правило, обнаруживают у людей, ведущих активную половую жизнь, а наиболее часто эти микроорганизмы выявляются у лиц, имеющих три и более половых партнеров. По данным F. Kong et al., у 81-87% больных выявляется Ureaplasma parvum и у 13-19% - Ureaplasma urealyticum. Клиническая картина воспалительного процесса, при котором обнаруживаются уреаплазмы, не имеет патогномоничных симптомов.

Авторы некоторых работ утверждают, что именно уреаплазмы зачастую являются причиной неблагоприятных исходов беременности, усугубляют риск преждевременных родов и летального исхода при рождении детей с очень низкой массой тела.

Вопрос о влиянии уреаплазм на репродуктивную функцию человека остается открытым. Между тем женское бесплодие может быть связано с воспалительными процессами в области половых органов, индуцированными уреаплазмами, приводящими к нарушению прохождения яйцеклетки в полость матки. Мужское бесплодие может быть обусловлено, во-первых, воспалительными процессами, а во-вторых, – влиянием уреаплазм на сперматогенез. Адсорбция уреаплазм на поверхности сперматозоидов способна изменять их подвижность, морфологию и хромосомный аппарат.

Как и для большинства представителей условно-патогенной флоры, для уреаплазм выделяют ряд способствующих развитию инфекционно-воспалительных процессов факторов. Наиболее важными из них являются иммунные нарушения, изменения гормонального статуса, массивность колонизации, ассоциации с другими бактериями. Все эти аспекты следует учитывать при выборе тактики ведения таких больных.

Методы диагностики

1. Культуральное исследование на селективных средах. Такое исследование позволяет в течение 3-х дней выделить культуру возбудителя, и отделить уреаплазмы от других микоплазм. Материалами для исследования служат соскобы из урогенитального тракта и моча пациента. Метод позволяет определить чувствительность выделенных возбудителей к различным антибиотикам, что очень важно с учетом не редкой сегодня антибиотикорезистентности. Специфичность метода составляет 100%. Этот метод используется для одновременного выявления Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum

2. Обнаружение ДНК возбудителей методом ПЦР. Исследование позволяет в течение суток выявить возбудителя в соскобе из урогенитального тракта и определить его видовую принадлежность.

3. Серологические тесты. Позволяют определять присутствие антигенов и специфических антител к ним в крови. Могут быть полезны при рецидивирующем течении болезни, при развитии осложнений и бесплодии.

Как и проблема патогенности уреаплазм, вопрос о необходимости элиминации этих возбудителей из урогенитального тракта также остается открытым. Чаще всего авторы предлагают принимать меры по элиминации этих микроорганизмов при наличии у человека инфекционно-воспалительного процесса в месте их обнаружения (уретрите, простатите, цервиците, вагините), а также при бесплодии, невынашивании беременности, воспалительных заболеваниях органов малого таза, хориоамнионите, послеродовых лихорадочных состояниях при наличии уреаплазм в мочеполовом тракте.

Этиотропное лечение уреаплазменной инфекции основывается на применении антибактериальных препаратов различных групп. Активность препаратов в отношении любой инфекции определяется по минимальной подавляющей концентрации (МПК) в исследованиях in vitro. Показатели МПК, как правило, коррелируют с результатами клинического излечения. Казалось бы, оптимальными препаратами должны являться антибиотики с наименьшей МПК, но при этом нельзя сбрасывать со счетов важность таких параметров, как биодоступность, способность к созданию высоких внутритканевых и внутриклеточных концентраций, переносимость и комплаентность лечения.

Уреаплазмы устойчивы к беталактамным антибиотикам (пенициллинам и цефалоспоринам) из-за того, что у них отсутствует клеточная стенка, и сульфаниламидам, так как эти микроорганизмы не синтезируют кислоту. При лечении уреаплазменной инфекции, в принципе, могут быть эффективны те антибактериальные агенты, которые воздействуют на синтез белка и ДНК, то есть обладающие бактериостатическим действием. Это препараты тетрациклинового ряда, макролиды, фторхинолоны, аминогликозиды, левомицетин и некоторые другие (см. Таб. 1).

Таблица 1.
Чувствительность урепалазм к различным антибактериальным агентам (МПК в мкг/мл)

Действующее вещество:

Содержание

Фармакологические группы

Нозологическая классификация (МКБ-10)

3D-изображения

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой (250 мг + 300 мг)	1 табл.
ципрофлоксацина гидрохлорид USP , эквивалентный ципрофлоксацину,	250 мг
тинидазол BP	300 мг

в блистере 10 шт.; в коробке 1 или 10 блистеров.

Таблетки, покрытые оболочкой (500 мг + 600 мг)	1 табл.
ципрофлоксацина гидрохлорид USP , эквивалентный ципрофлоксацину,	500 мг
тинидазол BP	600 мг

в блистере 10 шт.; в коробке 1 или 10 блистеров.

Описание лекарственной формы

Таблетки 250 мг/300 мг: овальной формы, желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки форте 500 мг/600 мг: овальной формы, желтого цвета, с разделительной чертой на одной стороне, покрытые пленочной оболочкой

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Комбинированный препарат, предназначенный для терапии микст-инфекций, вызванных анаэробными и аэробными микроорганизмами, а также инфекций ЖКТ , например диареи или дизентерии, амебной или смешанной (амебной и бактериальной) природы.

Тинидазол эффективен в отношении анаэробных микроорганизмов, таких как Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis, Peptococcus и Peptostreptococcus anaerobius. Анаэробные микроорганизмы вызывают, в основном, заболевания органов брюшной полости, малого таза, легких или органов ротовой полости. При анаэробной инфекции, чаще всего, присутствует смесь анаэробных и аэробных бактерий. Поэтому при смешанной анаэробной инфекции к терапии добавляется антибиотик, активный в отношении аэробных бактерий.

Ципрофлоксацин — антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении большинства аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, таких как E.coli, Klebsiella spp., S.typhi и другие штаммы Salmonella, P.mirabilis, P.vulgaris, Yersinia enterocoilitica, Ps.aeruginosa, Shigella flexneri, Shigella sonnei, H.ducreyi, H.influenzae, N.gonorrhoeae, M.catarrhalis, V.cholerae, B.fragilis, St.aureus (включая метициллин-устойчивые штаммы), St.epidermidis, S.pyogenes, S.pneumoniae, Chlamidia, Mycoplasma, Legionella и Mycobacterium tuberculosis.

Фармакокинетика

Как ципрофлоксацин, так и тинидазол хорошо абсорбируются в ЖКТ . C_max каждого компонента достигаются в течение 1–2 ч. Полная биодоступность тинидазола — 100%, а связывание белками плазмы крови — 12%. T_1/2 — около 12–14 ч. Препарат быстро проникает в ткани организма, достигая там высоких концентраций.

Тинидазол создает в цереброспинальной жидкости концентрации, равные его концентрациям в плазме, и подвергается реабсорбции в почечных канальцах. Тинидазол экскретируется в желчь в концентрациях несколько ниже 50% его концентрации в плазме. Около 25% от принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты составляют 12% от введенной дозы и выводятся также с мочой. Наряду с этим, наблюдается незначительное выведение тинидазола с калом.

Ципрофлоксацин хорошо абсорбируется после приема внутрь. Биодоступность ципрофлоксацина около 70%. При совместном применении с пищей, абсорбция ципрофлоксацина замедляется. 20–40% препарата связывается белками плазмы. Ципрофлоксацин хорошо проникает в жидкостные среды и ткани организма: легкие, кожу, жировую, мышечную и хрящевую ткани, а также в костную ткань и органы мочевыделительной системы, простату. Препарат обнаруживается в высоких концентрациях в слюне, слизи носовой полости и бронхиальном секрете, сперме, лимфе, перитонеальной жидкости, желчи и секрете простаты. Частично ципрофлоксацин метаболизируется печенью. Около 50% от принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой,15% — в виде активных метаболитов, таких как оксиципрофлоксацин. Остальная часть дозы выводится с желчью, частично всасываясь повторно. Около 15–30% ципрофлоксацина выводится с калом. T_1/2 — около 3,5–4,5 ч. T_1/2 может удлиняться при выраженной почечной недостаточности и у пожилых пациентов.

Показания препарата Цифран ® СТ

Лечение микст-инфекций, вызванных чувствительными анаэробными и аэробными микроорганизмами:

воспалительные гинекологические заболевания;

послеоперационные инфекции (при возможном присутствии аэробных и анаэробных бактерий);

инфекции кожи и мягких тканей;

язвы на диабетической стопе;

инфекции ротовой полости (включая периодонтит и периостит).

Лечение диареи или дизентерии амебной или смешанной (амебной и бактериальной) этиологии.

Противопоказания

гиперчувствительность к каким-либо производным фторхинолона или имидазола;

органические неврологические поражения;

угнетение костномозгового кроветворения;

детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью: выраженный атеросклероз сосудов головного мозга; нарушение мозгового кровообращения; психические заболевания, эпилепсия, эпилептический синдром; выраженная почечная и/или печеночная недостаточность.

При применении препарата у пожилых не отмечено каких-либо значимых проблем. Однако у пожилых пациентов возможно зависимое от возраста снижение функции почек, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких больных.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение во время беременности не рекомендуется. Тинидазол может оказывать канцерогенное и мутагенное действие. Ципрофлоксацин проникает через гематоплацентарный барьер.

В период грудного вскармливания применение противопоказано. Тинидазол и ципрофлоксацин экскретируются в грудное молоко. Поэтому в период лактации, если необходимо применение препарата, следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Со стороны ЦНС : головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, нарушения координации движений ( в т.ч. локомоторная атаксия), дизартрия, периферическая невропатия, редко судороги, слабость, тремор, бессонница, повышенное потоотделение, повышение внутричерепного давления, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, а также другие проявления психотических реакций, мигрень, обморочные состояния, тромбоз церебральных артерий.

Со стороны органов чувств: нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение артериального давления.

Со стороны кроветворной системы: лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей: гипопротромбинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ , гиперкреатинемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, снижение азотовыделительной функции почек, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, образование волдырей, сопровождающихся кровотечениями, и появление маленьких узелков, образующих струпья, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния на коже (петехии), отек лица или гортани, отдышка, эозинофилия, повышенная светочувствительность, васкулит, узловая эритема, мультиформная экссудативная эритема ( в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, астения, миалгия, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит), приливы крови к лицу.

Взаимодействие

Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (для уменьшения риска развития кровотечений дозу уменьшают на 50%) и действие этанола (дисульфирамоподобные реакции).

Совместим с сульфаниламидами и антибиотиками (аминогликозиды, эритромицин, рифампицин, цефалоспорины).

Не рекомендуется назначать с этионамидом.

Фенобарбитал ускоряет метаболизм.

Вследствие снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах повышает концентрацию и удлиняет T_1/2 теофиллина (и других ксантинов, например кофеина), пероральных гипогликемических ЛС , непрямых антикоагулянтов, способствует снижению протромбинового индекса.

При сочетании с другими противомикробными ЛС (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм.

Усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, отмечается увеличение сывороточного креатинина; у таких пациентов необходим контроль этого показателя 2 раза в неделю.

При одновременном приеме усиливает действие непрямых антикоагулянтов.

Пероральный прием совместно железосодержащими ЛС , сукральфатом и антацидными ЛС , содержащими Mg 2+ , Ca 2+ , A1 3+ приводит к снижению всасывания ципрофлоксацина, поэтому его следует назначать за 1–2 ч до или через 4 ч после приема выше указанных ЛС .

НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) повышают риск развития судорог.

Диданозин снижает всасывание ципрофлоксацина вследствие образования комплексов с содержащимися в диданозине Mg 2+ , A1 3+ .

Метоклопрамид ускоряет абсорбцию, что приводит к уменьшению времени достижения его максимальной концентрации.

Совместное назначение урикозурических ЛС приводит к замедлению выведения (до 50%) и повышению плазменной концентрации ципрофлоксацина.

Способ применения и дозы

Внутрь, после еды, запивая достаточным количеством воды.

Не следует разламывать, разжевывать или каким-либо другим способом разрушать таблетку.

Рекомендуемая доза для взрослых

Цифран ® СТ 250/300 мг — 2 табл. 2 раза в день.

Цифран ® СТ 500/600 мг — 1 табл. 2 раза в день.

Передозировка

Лечение: терапия при передозировке препарата Цифран ® СТ должна быть симптоматической и включать следующие мероприятия:

- индукция рвоты или промывание желудка,

- проведение мер по адекватной гидратации организма (инфузионная терапия);

Специфического антидота не существует.

Особые указания

Рекомендуется избегать чрезмерного облучения солнечным светом во время курса терапии препаратом Цифран ® СТ, поскольку у некоторых больных, получавших фторхинолоны, отмечались реакции фототоксичности. При возникновении реакций фототоксичности следует немедленно прекратить применение препарата.

При применении тинидазола возможно (но редко) развитие генерализованной крапивницы, отека лица и гортани, снижение артериального давления, бронхоспазм и диспноэ. Если у больного аллергия на какое-либо производное имидазола, то может развиваться перекрестная чувствительность и на тинидазол; развитие перекрестной аллергической реакции на ципрофлоксацин возможно также и у больных с аллергией на другие производные фторхинолонов. Поэтому, если у больного возникали какие-либо аллергические реакции на сходные препараты, следует учитывать возможность возникновения перекрестных аллергических реакций на Цифран ® СТ.

При совместном применении тинидазола с алкоголем могут возникать болезненные спазмы в животе, тошнота и рвота. Поэтому совместное применение Цифран ® СТ и алкоголя противопоказано.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи. Вызывает темное окрашивание мочи.

Во время лечения следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

Больным с эпилепсией, приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями мозга, в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС , препарат следует назначать только по жизненным показаниям.

При возникновении во время или после лечения тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

При появлении болей в сухожилиях или при проявлении первых признаков тендовагинита лечение следует прекратить.

В процессе лечения следует контролировать картину периферической крови.

Безопасность и эффективность применения для лечения и профилактики анаэробных инфекций у детей младше 12 лет не установлена.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения препарата Цифран ® СТ

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Цифран ® СТ

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.