ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ. ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ.

Цитомегаловирус вызывает различные заболевания. Наиболее тяжелые поражения наблюдаются у пациентов с иммунодефицитом и у новорожденных. ЦМВ способен персистировать в организме хозяина в латентном состоянии после острой инфекции. Реактивация может возникать при развитии иммунной супрессии, что сопровождается репликацией вируса в эпителии протоков почек, секреторных железах и его экскрецией со спермой, слюной, влагалищным отделяемым, грудным молоком.

Первичные ЦМВ-инфекции возникают у серонегативных пациентов, никогда прежде не инфицированных ЦМВ. Вторичные инфекции представляют собой активацию латентной инфекции или реинфекцию у сероположительного пациента. Первичные инфекции, как правило, имеют более тяжелое течение.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА

Первичная ЦМВ-инфекция у подростков и взрослых может протекать в виде синдрома инфекционного мононуклеоза. При этом ЦМВ-инфекция может сопровождаться рядом осложнений, например, интерстициальной пневмонией. Другими редкими осложнениями ЦМВ-инфекции могут быть гепатит, синдром Гийена-Барре (постинфекционная демиелинизирующая полинейропатия), менингоэнцефалит, миокардит, тромбоцитопения и др.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

ЦМВ - один из наиболее частых этиологических факторов внутриутробной и перинатальной инфекции. Наиболее важным источником являются первородящие женщины, впервые перенесшие ЦМВ-инфекцию во время беременности. При вторичных ЦМВ-инфекциях беременных частота внутриутробного заражения плода значительно ниже, а у инфицированных новорожденных она часто протекает бессимптомно. У 25% внутриутробно инфицированных новорожденных наблюдаются симптомы инфекции (желтуха, гепатоспленомегалия, петехии, микроцефалия, хориоретинит, кальцификаты мозга и др.). Последствиями ЦМВ-инфекции являются неврологические осложнения, микроцефалия и отставание умственного развития.

Перинатальное заражение новорожденных обусловлено носительством ЦМВ в слизистой оболочке шейки матки на поздних сроках беременности и кормлением грудью. Перинатальные инфекции новорожденных, как правило, протекают бессимптомно, но могут приводить к нарушению слуха и отставанию умственного развития.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ СПИДОМ

До появления эффективной антиретровирусной терапии ЦМВ-инфекции являлись наиболее частыми оппортунистическими инфекциями при СПИДе. Заболевание чаще развивается в результате реактивации латентной инфекции при уровне CD4+ лимфоцитов менее 0,5 x 10 9 /л. Наиболее частым проявлением является ретинит (85%), реже эзофагит, колит, полирадикулопатия, вентрикулоэнцефалит и др.

ЦМВ-ретинит у больных СПИДом первоначально носит односторонний характер, но без лечения всегда распространяется на другой глаз, приводя к потере зрения.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ В ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ

Повышенная чувствительность реципиентов костного мозга и солидных органов к ЦМВ-инфекциям обусловлена использованием после трансплантации мощных иммуносупрессивных ЛС. Основными источниками инфекции являются донорский орган и переливаемая кровь, также может происходить и активация латентной инфекции у сероположительных реципиентов.

Наиболее угрожающей жизни инфекцией у реципиентов костного мозга является интерстициальная ЦМВ-пневмония, которая обычно развивается в течение 120 дней после пересадки. ЦМВ остается наиболее частым патогеном, выделяемым у реципиентов солидных органов, в частности печени. ЦМВ-гепатиты, особенно часто возникающие после первичной ЦМВ-инфекции, могут приводить к печеночной недостаточности, требующей повторной трансплантации. Кроме того, ЦМВ способствует развитию других оппортунистических инфекций и повышает риск отторжения трансплантата. Наиболее низкая заболеваемость ЦМВ-инфекциями наблюдается у реципиентов почек.

ДИАГНОСТИКА ЦМВ-ИНФЕКЦИЙ

Наиболее широко используется выявление ЦМВ-антигенемии (определение в лейкоцитах с помощью моноклональных антител оболочечного белка ЦМВ - рр65), а также обнаружение ДНК ЦМВ в клиническом материале (метод ПЦР и ДНК-гибридов). При этом виремия может быть обнаружена раньше (за 10-12 дней до появления симптомов заболевания) и чаще, чем при использовании культурального метода. Присутствие ДНК ЦМВ в крови является ранним показателем ЦМВ-инфицирования после трансплантации и предиктором развития ЦМВ-инфекции у пациентов с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. Кроме того, оно может служить показателем эффективности проводимой терапии.

Серологические методы (обнаружение антител класса IgМ и/или существенного увеличения титров антител класса IgG к ЦМВ) недостаточно ни для установления факта активной репликации ЦМВ, ни для подтверждения диагноза манифестной ЦМВ-инфекции. В настоящее время эти методы используются в основном для определения серологического статуса донора и реципиента в трансплантологии.

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Для противовирусной терапии ЦМВ-инфекций могут использоваться ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир. Однако до настоящего времени многие аспекты терапии (оптимальные режимы, комбинирование препаратов, время начала лечения) остаются неясными.

Ганцикловир разрешен для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с иммунодефицитом, а также при ЦМВ-колите, ЦМВ-эзофагите, ЦМВ-гепатите и ЦМВ-менингоэнцефалите. Он может улучшать состояние при ЦМВ-пневмонии у больных СПИДом и реципиентов солидных органов, но, в то же время, малоэффективен при пневмонии у реципиентов костного мозга. Для повышения эффективности в этих случаях его необходимо сочетать с ЦМВ-иммуноглобулином.

В связи со значительной заболеваемостью и летальностью при симптоматической врожденной ЦМВ-инфекции ганцикловир может быть использован для лечения новорожденных, но только при точном установлении диагноза. На основании имеющихся данных можно судить о том, что фармакокинетика, эффективность и токсичность ганцикловира у детей сходны с таковыми у взрослых.

Лечение ганцикловиром обычно проводят в 2 этапа: индукция и поддерживающая терапия (табл. 1).

Таблица 1. Лечение ЦМВ-ретинита у пациентов со СПИДом

Препарат	Этап	Режим дозирования
Ганцикловир (в/в)	Индукция	5 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день; 7,5 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день при неэффективности обычной дозы
	Поддерживающий	5 мг/кг/сут (в диапазоне 5-10 мг/кг/сут)
Ганцикловир (внутрь)	Поддерживающий	1,0 г каждые 8 ч
Ганцикловир (внутриглазной имплант) *	4,5 мг, 5-8 мес
Ганцикловир (внутриглазное введение) *	400 мкг 2 раза в неделю
Фоскарнет (в/в) *	Индукция	90 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день
	Поддерживающий	90-120 мг/кг/сут
Фоскарнет (внутриглазное введение) *	2,4 мг 2 раза в неделю
Цидофовир (в/в) *	Индукция	5,0 мг/кг 1 раз в неделю, 14 дней
	Поддерживающий	3-5 мг/кг каждые 2 нед

* Не зарегистрирован в России

Поддерживающая терапия необходима для большинства пациентов с иммунодефицитом, особенно со СПИДом. Если во время подерживающей терапии происходит рецидив ЦМВ-инфекции, необходимо провести повторный курс индукции.

Пероральный ганцикловир используется в основном для поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита (при умеренно выраженной инфекции), однако при этом чаще наблюдаются рецидивы по сравнению с в/в поддерживающей терапией.

Для уменьшения системной токсичности могут использоваться инъекции ганцикловира (а также фоскарнета и цидофовира) в стекловидное тело или внутриглазные импланты ганцикловира и фоскарнета, которые достаточно эффективно контролируют течение ретинита и значительно улучшают качество жизни у пациентов, не переносящих системную терапию. К осложнениям этого вида терапии относятся кровотечение, инфекции, изменение рефракции зрения и отслойку сетчатки. Кроме того, наблюдалось вовлечение в инфекционный процесс другого глаза и даже генерализация ЦМВ-инфекции.

Эффективность противовирусной терапии следует оценивать клинически и вирусологически (перед началом терапии необходимо исследовать образцы крови и мочи на присутствие вируса и затем повторять исследование каждую неделю).

Учитывая, что ганцикловир выводится почками, в процессе лечения необходимо мониторировать уровень кретинина крови и корригировать дозу в соответствии с клиренсом креатинина. Поскольку ганцикловир обладает миелотоксичностью, он должен с большой осторожностью применяться у пациентов, получавших или получающих другие миелотоксичные препараты, включая зидовудин. Для контроля следует ежедневно или через день определять уровень лейкоцитов или тромбоцитов в крови. При снижении их числа более чем на 50% по сравнению с исходным (или при абсолютном числе лейкоцитов менее или равном 0,5 x 10 9 /л или тромбоцитов менее 25 x 10 9 /л), следует прекратить прием препарата. Индуцированная ганцикловиром нейтропения обычно носит обратимый характер, и показатели возвращаются к норме через 5-7 дней после его отмены. После этого можно возобновить терапию ганцикловиром в прежних или меньших дозах.

Фоскарнет, при равноценнной с ганцикловиром эффективности, оказывает лучшее влияние на выживаемость при ЦМВ-инфекции у пациентов со СПИДом. Комбинация ганцикловира и фоскарнета характеризуется синергидным или, по крайней мере, аддитивным действием in vitro, и превосходит по эффективности монотерапию при рецидивирующем ЦМВ-ретините. Недостатком фоскарнета является худшая переносимость и необходимость наличия постоянного в/в катетера.

Основным преимуществом цидофовира является длительный внутриклеточный период полувыведения и возможность проведения поддерживающей терапии в виде одной инъекции каждые 2 нед.

ПРОФИЛАКТИКА ЦМВ-ИНФЕКЦИЙ

При появлении симптомов ЦМВ-инфекции у реципиентов костного мозга и солидных органов необходимо незамедлительно начинать противовирусную терапию. Препаратом выбора является ганцикловир в/в. У серонегативных реципиентов органов от сероположительного донора дополнительно можно применять ЦМВ-иммуноглобулин (однако его назначение в виде монотерапии при симптоматических ЦМВ-инфекциях недопустимо!).

В целом, существуют 2 стратегии предупреждения ЦМВ-инфекций в трансплантологии: профилактика и упреждающая терапия (табл. 2). Профилактика заключается в использовании противовирусного препарата или ЦМВ-иммуноглобулина немедленно после трансплантации всем пациентам или реципиентам из группы риска (ЦМВ-серонегативные реципиенты органов от ЦМВ-сероположительного донора). При упреждающей терапии противовирусный препарат назначается только при появлении лабораторных признаков репликации ЦМВ.

Таблица 2. Предупреждение ЦМВ-инфекций в трансплантологии

Трансплантация почки		Трансплантация печени, сердца, поджелудочной железы		Трансплантация легких, кишечника
Нет АЛА	АЛА	Нет АЛА	АЛА	Нет АЛА	АЛА
Реципиент(+)	1	2	3 (или 2)	3 (или 2)	3	3
Донор(+)/Реципиент(-)	3 (или 2)	3 (или 2)	3	3	3, 4	3, 4

Примечание:
АЛА - антилимфоцитарные антитела;
Донор(+) - ЦМВ-сероположительный донор;
Реципиент(+) - ЦМВ-сероположительный реципиент;
Реципиент(-) - ЦМВ-сероотрицательный реципиент.
1 - лечение ганцикловиром (в/в) при наличии симптомов заболевания в течение 2-3 нед или до достижения отрицательных результатов обнаружения антигенемии/ДНК вируса
2 - упреждающая терапия ганцикловиром (в/в) в течение 2-3 нед или до достижения отрицательных результатов обнаружения антигенемии/ДНК вируса или до окончания терапии АЛА
3 - профилактика ганцикловиром (1,0 г внутрь каждые 8 ч) в первые 3 мес после трансплантации
4 - ЦМВ-иммуноглобулин

Предпочтение профилактике следует отдавать в следующих ситуациях:

• у всех реципиентов легких и кишечника;
• у ЦМВ-сероотрицательных реципиентов сердца, печени, почек или поджелудочной железы от ЦМВ-сероположительных доноров;
• у ЦМВ-сероположительных реципиентов сердца, печени, почек или поджелудочной железы от сероположительных доноров, реципиентам немедленно после операции проводится индукция антителами к рецепторам Т-лимфоцитов.

ЦМВ-иммуноглобулин у реципиентов печени и почек значительно снижает частоту и тяжесть ЦМВ-инфекций, а также грибковых и паразитарных суперинфекций. Однако у пациентов из группы риска (см. выше) он недостаточно эффективен и не рекомендуется для монотерапии.

Наилучшие результаты достигаются при использовании ганцикловира (5-10 мг/кг/сут в/в или 3,0 г/сут внутрь). Длительность применения следует подбирать индивидуально, в зависимости от вида операции, ЦМВ-статуса реципиента и донора, но она должна составлять не менее 3 мес для предупреждения поздних ЦМВ-инфекций. Преимущества использования индукции ганцикловиром в/в в течение первых 2 нед, а также комбинации противовирусной терапии с ЦМВ-иммуноглобулином не доказано.

Упреждающая терапия ганцикловиром (в/в) имеет ряд недостатков. Во-первых, она не может полностью предупредить развитие ЦМВ-инфекций, а ее значение для профилактики других посттрансплантационных осложнений не изучено. Во-вторых, необходим тщательный мониторинг пациентов с еженедельными визитами в первые 2-3 мес после операции. В-третьих, необходимо иметь диагностические тесты для своевременного выявления активизации репликации ЦМВ. При этом отсутствуют общепризнанные значения уровня репликации вируса, при котором следует начинать упреждающую терапию.

(цитомегалия)

, MD, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School

Last full review/revision February 2018 by Kenneth M. Kaye, MD

Цитомегаловирус (герпесвирус человека тип 5) передается через кровь, или другие биологические жидкости, а также с пересаженными при трансплантации органами. Инфекция может быть приобретена трансплацентарно или во время рождения.

Распространенность увеличивается с возрастом; у 60–90% взрослых имеется цитомегаловирусная инфекция (результат длительно существующей латентной инфекции). Группы с низким социально-экономическим статусом склонны иметь более высокую распространенность.

Врожденная ЦМВ-инфекция может быть как бессимптомной, так и вызвать выкидыш, мертворождение или смерть после родов. Осложнения включают обширное поражение печени и ЦНС.

Приобретенные инфекции являются часто бессимптомными.

Острое заболевание с лихорадкой, которое называется ЦМВ-мононуклеозом, может привести к развитию гепатита с повышением уровня аминотрансфераз и атипичным лимфоцитозом, сходным с инфекционным мононуклеозом, вызванным вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ).

Постперфузионный синдром (после переливания) может развиться через 2–4 недели после переливания препаратов крови, содержащих цитомегаловирус. Это состояние сопровождается лихорадкой, длящейся 2–3 недели, и такими же проявлениями, как при цитомегаловирусном мононуклеозе.

У пациентов с ослабленным иммунитетом цитомегаловирус – главная причина заболеваемости и смертности. Болезнь часто следует после реактивации скрытого вируса. Легкие, ЖКТ или ЦНС могут быть поражены. На последней фазе СПИДа цитомегаловирусная инфекция вызывает ретиниту 40% пациентов и обуславливает видимые при помощи специальной аппаратуры нарушения сетчатки глаз. Язвенное поражение ободочной кишки (с болью в животе и крово-течениями ЖКТ) или пищевода (с дисфагией) может иметь место.

Диагностика

Обычно клиническая оценка

Обнаружение антигенов или ДНК ЦМВ

Культура мочи у младенцев

Часто биопсия у пациентов с ослабленным иммунитетом

ЦМВ-инфекцию можно подозревать у следующих категорий лиц:

Здоровые люди с мононуклеозоподобными синдромами

Пациенты с иммунодефицитом и симптомами нарушений ЖКТ, ЦНС или сетчатки

Новорожденные с системным заболеванием

Цитомегаловирусный мононуклеоз можно иногда дифференцировать от инфекционного мононуклеоза по отсутствию фарингита, отрицательному результату исследования на гетерофильные антитела и серологическому исследованию. Цитомегаловирусная инфекция может быть дифференцирована от вирусного гепатита по серологическому анализу на гепатит. Лабораторное подтверждение первичной цитомегаловирусной инфекции необходимо только для того, чтобы дифференцировать ее от других, особенно поддающихся лечению состояний или серьезного заболевания.

При сероконверсии происходит появление антител к цитомегаловирусу, что указывает на развитие новой ЦМВ-инфекции. Однако в организме человека с ослабленным иммунитетом многие формы ЦМВ-заболеваний обусловлены реактивацией скрытой инфекции. Реактивация цитомегаловируса может привести к распространению вируса в мочу, другие жидкости тела или ткани, но наличие ЦМВ в жидкостях тела или тканях не всегда указывает на болезнь, а может просто представлять собой распространение вируса по организму. Поэтому биопсия, доказываюшая наличие вызванных цитомегаловирусом отклонений, часто необходима, чтобы подтвердить поражение того или иного органа. Количественное обнаружение антигена цитомегаловируса или ДНК в периферической крови может также быть очень полезным, потому что повышенные или прогрессирующие титры цитомегаловируса очень часто наводят на размышления об актуальном инфекционном процессе.

Диагноз у ЦМВ-инфекции у младенцев может быть сделан при посеве мочи.

Лечение

При тяжелой болезни – противовирусные средства (например, ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир)

Ретинит, вызванный цитомегаловирусом, который в основном встречается у больных СПИДом, лечат системными противовирусными средствами.

Препараты против цитомегаловируса используются, чтобы лечить тяжелую болезнь, а не ретинит, но являются менее последовательно эффективными, чем при ретините.

Препараты, применяемые для лечения ЦМВ-ретинита при индукционных и поддерживающих схемах терапии включают

Ганцикловир или валганцикловир

Фоскарнет, с ганцикловиром или без него

Цидофовир (в РФ не зарегистрирован)

Большинство пациентов, получают индукционную терапию одним из следующих препаратов:

Ганцикловир назначают по 5 мг/кг внутривенно каждые 12 часов в течение 2 - 3 недель

Валацикловир 900 мг перорально каждые 12 ч в течение 21 дня

Если индукция терпит неудачу не один раз, должен использоваться другой препарат.

Поддерживающая (супрессивная) терапия назначается после индукции и состоит из:

Ганцикловир 5 мг/кг внутривенно 1 раз/день

Валганцикловир 900 мг перорально 1 раз/день

В качестве альтернативы можно давать фоскарнет с или без ганцикловира. Дозировка такова:

Индукция: Фоскарнет по 60 мг/кг внутривенно каждые 8 часов в течение 2-3 недель

Поддерживающяя терапия: Фоскарнет по 90-120 мг/кг внутривенно 1 раз в день

Отрицательные воздействия внутривенного фоскарнета являются существенными и включают нефротоксичность, симптоматическую гипокальцимию, гипомагниемию, гиперфосфатемию, гипокалиемию и воздействие на ЦНС. Комбинированная терапия ганцикловиром и фоскарнетом увеличивает и эффективность, и отрицательные воздействия.

Терапия цидофовиром - однин из альтернативных методов лечения. Она состоит из

Индукции: Цидофовир по 5 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю в течение 2 недель

Поддерживающей терапии: Цидофовир по 5 мг/кг внутривенно 1 раз в две недели

Эффективность цидофовира такая же, как ганцикловира или фоскарнета. Существенные отрицательные воздействия, включая почечную недостаточность, ограничивают использование цидофовира. Данный препарат может вызвать воспаление радужной оболочки или гипотонию глаз (внутриглазное давление ≤ 5 мм рт. ст.). Потенциал для нефротоксичности может быть уменьшен, если давать пробенецид и проводить предварительную гидратацию с каждой дозой. Однако отрицательные воздействия пробенецида, включая сыпь, головную боль и лихорадку, могут быть достаточно существенными, чтобы его не использовать.

При любой из схем лечения лечащий врач может рассматривать возможность прекращения терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые принимают антиретровирусную терапию (АРТ) и имеют количество CD4 ≥ 100 клеток/мкл в течение 3 месяцев.

Интравитреальная противовирусная терапия должна использоваться в сочетании с системной терапией у пациентов с ЦМВ-ретинитом, при котором прогрессивно ухудшается зрение (т.е. заболевания зрительного нерва или возле него, макулы). Даже пациенты, получающие глазные инъекции, нуждаются в системной терапии, чтобы предотвратить развитие цитомегаловирусной инфекции в другом глазу и тканях, расположенных вне глаза.

Доведение количества CD4 до > 100 клеток/ мкл с помощью системной антиретровирусной терапии должно предотвратить потребность в глазных имплантах и химиопрофилактике.

Профилактика

Профилактика или превентивное лечение (активный мониторинг пациентов по уровню вирусной нагрузки и назначение противовирусных препаратов пациентам с признаками инфекции) являются эффективными способами предотвращения развития цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации органов или реципиентов гемопоэтических клеток, инфицированных ЦМВ и с риском развития ЦМВ инфекции. Используемые препараты включают ганцикловир, валганцикловир и фоскарнет.

Основные положения

60–90% взрослых людей имеют латентную цитомегаловирусную инфекцию.

У здоровых детей и взрослых, как правило, проявляются легкие, неспецифические симптомы или иногда синдром, подобный мононуклеозу.

Врожденная инфекция может привести к мертворождению или тяжелым, иногда фатальным постнатальным осложнениям, включая обширное повреждение печени или ЦНС.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом могут развиться тяжелые формы заболевания, с поражением сетчатки, легких, ЖКТ или ЦНС.

Противовирусные препараты могут помочь в лечении ретинита, но менее эффективны в случае повреждения других органов.

Пациентам после трансплантации с риском развития цитомегаловирусной инфекции требуется прием профилактических противовирусных препаратов или тщательный мониторинг для раннего диагностирования инфекции.

справочника

Инфекционные болезни, фармакотерапия

Цитомегаловирусная инфекция человека (ЦМВ-инфекция, ЦМВИ) – это инфекционное антропонозное заболевание, которое поражает различные органы и системы организма, характеризующееся полиморфной симптоматикой и вариабильностью течения – от бессимптомного и легкого мононуклеозоподобного синдрома до тяжелых системных инфекций с поражением легких, печени, почек и других органов. Наиболее опасна цитомегаловирусная инфекция при иммунодефиците и во время беременности (риск внутриутробного заражения плода).

В 1882 году немецкий патологоанатом Х.Рибберт обнаружил в почечных канальцах детей, умерших от различных заболеваний, своеобразные гигантские клетки с включениями в ядре. Позднее Л.Смит и У.Роу выделили вирус, вызывающий заболевание с развитием характерной цитомегалии, а само заболевание получило название цитомегаловирусной инфекции.

Возбудитель относится к ДНК-геномным вирусам, отличается крупными размерами (диаметр вириона – около 180-300 нм), принадлежит к роду Cytomegalovirus hominis семейства герпесвирусов. На сегодняшний день известно несколько штаммов вируса: Davis, AD-169, Kerr. Эти штаммы зарегистрированы в международных каталогах, кроме того, известен малоизученный штамм Towne 125.
Зачастую вирус репродуцируется, не повреждая при этом клетку. Способен к нормальной жизнедеятельности при комнатной температуре, быстро дезактивируется при нагревании и действии дезинфицирующих растворов.

Несмотря на накопленный опыт по изучению ЦМВИ, до настоящего времени не существует общепринятой классификации клинических форм заболевания. Наиболее часто в практике используется классификация, предложенная А.П. Казанцевым и Н.И. Поповой (1980). Авторы выделяют врожденную и приобретенную ЦМВИ, характеризуя врожденную как острую или хроническую, а приобретенную как латентную, генерализованную и острую формы.
По тяжести течения заболевания выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую формы, по длительности процесса – острую, затяжную и хроническую, непрерывно рецидивирующую. Длительность ремиссии может достигать нескольких лет.

В зависимости от пути передачи, вирус проникает в кровь через слизистые оболочки верхних дыхательных путей, органов половой системы, желудочно-кишечного тракта. Вирус проникает в кровь, кратковременная вирусемия быстро завершается при внедрении вируса в лейкоциты и мононуклеарные фагоциты, где происходит его репликация. Инфицированная клетка значительно увеличивается в размерах, приобретая типичную морфологию с внутриядерными включениями, представляющими собой скопления вируса. Развитие цитомегалических клеток сопровождается интерстициальной лимфоцитарной инфильтрацией, развитием узелковых инфильтратов, кальцификатов в мягких тканях, железистоподобных структур в тканях головного мозга. Вирус имеет сродство к тканям слюнных желез, что зачастую позволяет находить и локализовывать его именно там.
В органах с большим количеством лимфоидной ткани вирус надёжно защищён от воздействия антител, вследствие чего инфицированный является латентным вирусоносителем. При вирусоносительстве симптомы цитомегаловирусной инфекции отсутствуют, вирус может длительное время (до нескольких лет) находиться в организме человека, не проявляя своего присутствия. При этом вирус способен подавлять клеточный иммунитет.
В большинстве случаев при нормальном иммунитете цитомегаловирусная инфекция протекает бессимптомно, хоть и остается в организме надолго в виде латентной инфекции. Где именно хранится вирус неизвестно, предполагается его наличие во многих органах и тканях.
У лиц с ослабленным иммунитетом (принимающих иммуносупрессивные препараты, беременных женщин, маленьких детей, ВИЧ-инфицированных и пр.) вирус активизируется, и патологический процесс начинает распространяться по организму с током крови, поражая практически все системы организма. При этом симптомы цитомегаловирусной инфекции зачастую не проявляются. Активно распространяющаяся ЦМВ-инфекция относится к группе СПИД-ассоциированных состояний.

Инкубационный период неизвестен, т.к. чаще ЦМФ-инфекция протекает в латентной форме, а клинически выраженные формы болезни возникают после воздействия какого-либо фактора риска.
Врождённая ЦМВИ на ранних этапах жизни ребёнка не проявляется, но позже выявляется различная патология – глухота, воспаление сосудистой оболочки глаза и сетчатки (хориоретинит), при этом зрительные нервы атрофируются. При врождённой цитомегаловирусной инфекции у детей может развиться цитомегаловирусный синдром, проявления которого различны, в зависимости от сроков заражения плода. В особо тяжёлых формах такой синдром влечёт за собой присоединение вторичных заболеваний, и нередко приводит к летальному исходу в раннем периоде жизни. Врождённая ЦМВ-инфекция протекает как в острой, так и в хронической форме.

Острая врождённая ЦМВИ

Внутриутробное заражение плода далеко не всегда является причиной врожденной цитомегалии, в большинстве случаев оно протекает бессимптомно, и только у 5% новорожденных приводит к развитию заболевания. Врожденная цитомегалия встречается у новорожденных, матери которых перенесли первичную цитомегаловирусную инфекцию. Летальность при врожденной цитомегаловирусной инфекции составляет 20-30%. Большинство выживших детей отстают в умственном развитии или плохо слышат.
Инфицирование в І триместре беременности приводит к внутриутробной гибели плода или рождению ребенка с различными пороками развития: микроцефалия (уменьшение массы) мозга, микро- и макрогирия (видоизменение извилин большого мозга), гипоплазия лёгких, атрезия пищевода (заращение верхнего отрезка пищевода), различные аномалии строения почек, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, сужение лёгочного ствола и аорты.
Заражение матери, произошедшее на поздних сроках беременности, не грозит развитием врождённых пороков, но с первых дней жизни ребёнка цитомегаловирусная инфекция у детей может оказаться толчком к развитию некоторых заболеваний: геморрагический синдром, гемолитическая анемия, желтухи различного происхождения (вследствие врождённых заболеваний печени).
Также возможны клинические проявления, свидетельствующие о поражении различных органов и систем: гидроцефалия, менингоэнцефалит, нефриты, энтериты, колиты, пневмония, поликистоз поджелудочной железы.

Хроническая врождённая ЦМВИ

Хроническая форма инфекции влечёт за собой гидроцефалию, микроцефалию, оказывает пагубное влияние на глаза (помутнение хрусталика), характерна для хронической формы микрогирия.

ЦМВ-инфекция протекает в различных вариантах, но наиболее распространёнными являются:
- субклиническая форма, протекающая бессимптомно;
- латентное вирусоносительство, при котором вирус сохраняется в организме длительное время без заметных признаков активного развития.
Переход из той или иной формы в клинически выраженную происходит при значительном ослаблении иммунитета.
Острая приобретённая ЦМВ-инфекция. В основном, протекает бессимптомно, но бывают случаи, когда симптомы цитомегаловирусной инфекции напоминают инфекционного мононуклеоза, вирусного гепатита.
Мононуклеозоподобный синдром – это самая частая форма цитомегаловирусной инфекции у лиц с нормальным иммунитетом, вышедших из периода новорожденности. По клиническим проявлениям его нельзя отличить от инфекционного мононуклеоза, причиной которого является другой герпесвирус – вирус Эбштейна-Барр.
Инкубационный период составляет 20-60 суток. Заболевание протекает в виде гриппоподобного заболевания: длительная высокая лихорадка, иногда с ознобами (температура тела иногда достигает 38-39 °С), выраженная утомляемость, недомогание, боли в мышцах, суставах, головная боль, першение в горле, увеличение лимфоузлов, кожная сыпь (похожая на сыпь при краснухе, встречается редко, чаще при лечении ампициллином). Иногда первичная цитомегаловирусная инфекция сопровождается признаками гепатита – желтуха встречается редко, однако повышение печеночных ферментов в крови нередко имеет место.
Редко (в 0-6% случаев) мононуклеозоподобный синдром осложняется пневмонией. Однако у иммунологически здоровых людей она протекает бессимптомно и выявляется только при рентгенографии грудной клетки.
Заболевание продолжается в течение 9-60 дней. Большинство больных выздоравливает полностью, хотя остаточные явления в виде слабости и недомогания, иногда увеличения лимфоузлов, сохраняются в течение нескольких месяцев. Рецидивы инфекции, сопровождающиеся лихорадкой, недомоганием, приливами, потливостью и возникают редко.
Жертвами цитомегаловирусной инфекции становятся ВИЧ-инфицированные, а также люди, перенесшие трансплантацию внутренних органов или костного мозга и принимающие препараты, подавляющие иммунный ответ.

Приобретенная цитомегаловирусная инфекция у новорожденных

При заражении цитомегаловирусом во время родов (при прохождении родовых путей) или после рождения (при грудном вскармливании или обычном контакте) в большинстве случаев инфекция остается бессимптомной. Однако у некоторых, особенно у недоношенных и маловесных младенцев, цитомегаловирусная инфекция проявляется развитием затяжной пневмонии, которая часто сопровождается присоединением сопутствующей бактериальной инфекции. Кроме того, возможно замедление физического развития, сыпь, увеличение лимфоузлов, гепатит.

Генерализованная форма ЦМВ-инфекции

У лиц с ослабленным иммунитетом реактивация ЦМВ-инфекции проявляется в виде генерализованной формы с разнообразным поражением органов и систем.
В процесс могут быть вовлечены ЦНС, легкие, печень, почки, мочеполовая система, желудочно-кишечный тракт. Тяжесть клинических проявлений зависит от степени подавления иммунитета, однако постоянный прием иммунодепрессантов приводит к более тяжелым проявлениям.

Основные клинические проявления при генерализованной ЦМВ-инфекции:

• Начало обычно подострое: развивается лихорадка, недомогание, потливость по ночам, боли в мышцах и суставах.
• Пневмония: к начальным признакам заболевания присоединяются кашель, учащение дыхания.
• Язвы пищевода, желудка, кишечника, которые могут приводить к кровотечению и разрыву стенки.
• Гепатит.
• Энцефалит – воспаление вещества мозга. Может проявляться СПИД-дементным синдромом или поражением черепных нервов, сонливостью, дезориентацией, нистагмом (ритмичные движения глазных яблок).
• Ретинит – воспаление сетчатки глаза – распространенная причина потери зрения у больных со сниженным иммунитетом.
• Полиорганное поражение – поражение вирусом практически всех органов, приводящее к их дисфункции. Часто является причиной смерти от цитомегаловирусной инфекции.

Общий анализ крови: атипичные мононуклеары (> 10%), на фоне выраженного лимфоцитоза. Количество лейкоцитов, как правило, остается в пределах нормы. При тяжелом течении заболевания у детей первого года жизни – анемия, тромбоцитопения.
Анализ мочи: без особенностей.
Спинномозговая жидкость у пациентов с поражением ЦНС: нейтрофильный плеоцитоз, повышенное содержание белка, сниженный уровень глюкозы.
Биохимические исследования: незначительное повышение активности АлАТ, АсАТ.

Дифференциальная диагностика: проводится с инфекционным мононуклеозом, сепсисом, бактериальным менингитом.

Исходя из того, что латентное вирусоносительство и субклиническая форма являются наиболее распространёнными проявлениями, лечение цитомегаловирусной инфекции встречает определённые препятствия. Многие противовирусные средства не произвели должного эффекта, в основном, лечение направлено на повышение иммунитета, для чего разрабатываются эффективные иммуномодуляторы. Квалифицированную консультацию по поводу лечения ЦМВИ может оказать инфекционист.
Нет необходимости назначать лечение ЦМВ-латенции, даже при наличии высоких титров антител.
На сегодняшний день существуют 3 основные препараты, которые являются эффективными в лечении данной патологии – ганцикловир, фоскарнет, цидофовир. Этиотропная терапия проводится только при тяжелых формах заболевания, поражениях ЦНС и лицам с признаками иммунодефицита.
Ганцикловир применяют по схеме: 5-7,5 мг/кг массы тела в сутки путем двукратных внутривенных инфузий, курсом 14-21 день в комбинации со специфическим ЦМВ-иммуноглобулином Citotect в дозе 2 мл/кг массы тела в сутки, внутривенно капельно, через 2 дня, курсом из 5-10 вливаний.
В последующем, при необходимости, переходят на поддерживающую терапию 6 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки 5 раз в неделю. Поддерживающая терапия необходима для большинства пациентов с иммунодефицитом, особенно со СПИДом.
В настоящее время рассматривается возможность применения ганцикловира для перорального применения, в основном, для поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита.
При непереносимости или неэффективности ганцикловира применяют фоскарнет: назначается внутривенно в дозе 60 мг/кг массы тела 3 раза в сутки с медленным введением, продолжительность инфузий – не менее 2 часов, в течение 10-14 дней. Поддерживающая доза – 90-120 мкг/кг 1 раз в сутки в виде 2-часовой внутривенной инфузии.
Цидофовир действует на штаммы, резистентные к ганцикловиру. Назначается 1 раз в неделю в дозе 5 мг/кг массы тела внутривенно.
Беременным, у которых выявлена ЦМВ-инфекция, противовирусные препараты противопоказаны. Чтобы избежать генерализации инфекции и инфицирования плода, можно назначать человеческий иммуноглобулин, содержащий защитные антитела (по 6-12 мл) внутримышечно.
Характер патогенетической терапии зависит от клинической формы заболевания.
В качестве патогенетических средств назначаются препараты интерферона: лейкинферон, роферон А, виферон в дозе по 500 тысяч МЕ три раза в неделю, в течение 4 недель; индукторы интерферона: неовир (по 250 мг (1 ампула) с интервалом 48 часов № 5-10, в/м), циклоферон в возрастных дозировках курсами до двух недель.
Лечение иммуномодулирующими препаратами должно проводиться под контролем показателей иммунологического статуса. В качестве заместительной терапии возможно назначение нормального человеческого иммуноглобулина по 1,5-3 мл внутримышечно 1 раз в 2-3 дня курсом 3-5 инъекций.
Проблема лечения ЦМВИ, для которой характерна длительная персистенция вируса, в настоящее время остается окончательно не решенной и требует дальнейшей разработки.

Должна включать в себя индивидуальную защиту от возможного инфицирования, которая предполагает соблюдение правил личной гигиены.
Профилактику цитомегаловирусной инфекции целесообразно проводить у людей, относящихся к группе риска. К ним относятся ВИЧ-инфицированные лица, особенно со СПИДом; лица, перенесшие трансплантацию внутренних органов; лица, страдающие иммунодефицитом в результате других причин.
Кроме того, для снижения вероятности возникновения цитомегаловирусной инфекции среди реципиентов внутренних органов и костного мозга рекомендуется тщательный подбор доноров с учетом их инфицированности цитомегаловирусной инфекцией.
Специфическая профилактика не разработана.