ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

КЛАССИФИКАЦИЯ

По локализации инфекции МВП подразделяют на инфекции верхних (пиелонефрит, абсцесс и карбункул почек, апостематозный пиелонефрит) и нижних отделов МВП (цистит, уретрит, простатит).

По характеру течения инфекции МВП делятся на неосложненные и осложненные. Неосложненные инфекции возникают при отсутствии обструктивных уропатий и структурных изменений в почках и МВП, а также у пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний. Пациенты с неосложненными инфекциями МВП чаще лечатся в амбулаторных условиях и им не требуется госпитализация. Осложненные инфекции возникают у пациентов с обструктивными уропатиями, на фоне инструментальных (инвазивных) методов обследования и лечения, серьезных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, нейтропения). Любые инфекции МВП у мужчин трактуются как осложненные.

Важно выделять внебольничные (возникают в амбулаторных условиях) и нозокомиальные (развиваются после 48 ч пребывания пациента в стационаре) инфекции МВП.

ОСНОВНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ

Неосложненные инфекции МВП более чем в 95% случаев вызываются одним микроорганизмом, наиболее часто из семейства Enterobacteriacеae. Основным возбудителем является E.coli - 80-90%, гораздо реже S.saprophyticus (3-5%), Klebsiella spp., P.mirabilis и др. При осложненных инфекциях МВП частота выделения E.coli снижается, чаще встречаются другие возбудители - Proteus spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp., грибы (преимущественно C.albicans). Карбункул почки (кортикальный абсцесс) в 90% вызывается S.aureus. Основными возбудителями апостематозного пиелонефрита, абсцесса почки с локализацией в медуллярном веществе являются E.сoli, Klebsiella spp., Proteus spp.

Как и при других бактериальных инфекциях, чувствительность возбудителей к антибиотикам имеет решающее значение при выборе препарата для эмпирической терапии. В России в последние годы отмечается высокая частота устойчивости внебольничных штаммов E.coli к ампициллину (неосложнненные инфекции - 37%, осложненные - 46%) и ко-тримоксазолу (неосложненные инфекции - 21%, осложненные - 30%), поэтому указанные АМП не могут быть рекомендованы в качестве препаратов выбора для лечения инфекций МВП. Резистентность уропатогенных штаммов кишечной палочки к гентамицину, нитрофурантоину, налидиксовой кислоте и пипемидовой кислоте относительно невысока и составляет 4-7% при неосложненных и 6-14% при осложненных МВП. Наиболее активны фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин и др.), уровень резистентности к которым составляет менее 3-5%.

ЦИСТИТ

ОСТРЫЙ НЕОСЛОЖНЕННЫЙ ЦИСТИТ

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: пероральные фторхинолоны (левофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин).

Длительность терапии: при отсутствии факторов риска - 3-5 дней. Терапия одной дозой уступает по эффективности 3-5-дневным курсам. Только фосфомицина трометамол применяется однократно.

ОСТРЫЙ ОСЛОЖНЕННЫЙ ЦИСТИТ

Острый осложненный цистит или наличие факторов риска (возраст старше 65 лет, цистит у мужчин, сохранение симптомов более 7 дней, рецидив инфекции, использование влагалищных диафрагм и спермицидов, сахарный диабет).

Выбор антимикробных препаратов

Применяются те же АМП, что и при неосложненном остром цистите, однако длительность терапии увеличивается до 7-14 дней.

ПИЕЛОНЕФРИТ

ПИЕЛОНЕФРИТ ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: пероральные фторхинолоны (левофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), амоксициллин/клавуланат.

Альтернативные препараты: пероральные цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим, цефтибутен), ко-тримоксазол.

Длительность терапии: 10-14 дней.

ТЯЖЕЛЫЙ И ОСЛОЖНЕННЫЙ ПИЕЛОНЕФРИТ

Необходима госпитализация. Лечение, как правило, начинают с парентеральных препаратов, затем, после нормализации температуры тела, переходят на пероральный прием антибиотиков.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: парентеральные фторхинолоны (левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам.

Альтернативные препараты: парентеральные цефалоспорины II-IV поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефепим), цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, ампициллин + аминогликозиды (гентамицин, нетилмицин, амикацин), карбапенемы (имипенем, меропенем).

Длительность терапии: парентеральное введение антибиотиков до исчезновения лихорадки, затем переход на пероральное применение антибиотиков, как при пиелонефрите легкой и средней степени тяжести. Общая продолжительность антимикробной терапии должна составлять не менее 14 дней и определяться клинико-лабораторной картиной.

АПОСТЕМАТОЗНЫЙ ПИЕЛОНЕФРИТ, АБСЦЕСС ПОЧКИ

Терапия проводится в специализированном урологическом стационаре. При необходимости - хирургическое лечение.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: оксациллин парентерально.

Абсцесс медуллярного вещества, апостематозный пиелонефрит

Препараты выбора: парентеральные фторхинолоны (левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам.

Альтернативные препараты: парентеральные цефалоспорины II-IV поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефепим), цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, ампициллин + аминогликозиды (гентамицин, нетилмицин, амикацин), карбапенемы (имипенем, меропенем).

Длительность терапии: 4-6 нед, определяется клинико-лабораторной картиной. Первые 7-10 дней парентеральное введение, затем возможен переход на прием АМП внутрь.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ МВП ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При выборе АМП беременным женщинам необходимо учитывать его безопасность для плода: нельзя использовать фторхинолоны в течение всего периода беременности, ко-тримоксазол противопоказан в I и III триместре, аминогликозиды допустимо применять только по жизненным показаниям.

БЕССИМПТОМНАЯ БАКТЕРИУРИЯ, ОСТРЫЙ ЦИСТИТ

Встречается у 7% беременных женщин. Показано назначение АМП в силу высокой (20-40%) частоты развития пиелонефрита.

Длительность терапии: 7-14 дней.

ПИЕЛОНЕФРИТ

Рекомендуется госпитализация. Сначала АМП вводят парентерально, затем переходят на прием внутрь.

Длительность терапии: не менее 14 дней.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ МВП ПРИ КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ

В период кормления грудью противопоказано использование фторхинолонов, а применение ко-тримоксазола нежелательно в течение первых 2 мес кормления грудью. В случае невозможности проведения альтернативной терапии, допускается назначение вышеуказанных препаратов при переводе ребенка на искусственное вскармливание на период лечения.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ МВП У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

У людей пожилого возраста частота инфекций МВП значительно повышается, что связано с осложняющими факторами: доброкачественной гиперплазией предстательной железы у мужчин и снижением уровня эстрогенов у женщин в период менопаузы. Поэтому лечение инфекций МВП должно включать не только применение АМП, но и коррекцию описанных факторов риска.

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы проводится медикаментозное или оперативное лечение, у женщин в период менопаузы эффективно местное вагинальное применение эстрогенных препаратов.

Функция почек у людей пожилого возраста нередко снижена, что требует особой осторожности при использовании аминогликозидов. Отмечается большая частота НР при применении, особенно длительном, нитрофурантоина и ко-тримоксазола. Поэтому назначать эти препараты следует с осторожностью.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ МВП У ДЕТЕЙ

Спектр возбудителей у детей не отличается от такового у взрослых. Ведущим возбудителем является E.coli и другие представители семейства Enterobacteriacеae. При среднетяжелом и тяжелом течении пиелонефрита, детей первых 2 лет жизни рекомендуется госпитализировать. Использование цефепима и ко-тримоксазола противопоказано у детей до 2 мес, меропенема - до 3 мес. Применение фторхинолонов допускается только в отдельных случаях при осложненном пиелонефрите, вызванном P.aеruginosa или полирезистентными грамотрицательными возбудителями.

ОСТРЫЙ ЦИСТИТ

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим, цефтибутен).

Длительность терапии: 7 дней, фосфомицин трометамол - однократно.

ПИЕЛОНЕФРИТ

Учитывая, что во многих странах пиелонефрит у детей, особенно у мальчиков, является осложненным (развивается на фоне аномалий развития), решающим фактором, определяющим эффективность терапии, является хирургическая операция.

Выбор антимикробных препаратов

Альтернативные препараты: ампициллин + аминогликозиды (гентамицин, нетилмицин, амикацин), ко-тримоксазол*.

Длительность терапии: не менее 14 дней.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ИНФЕКЦИЯХ МВП

При частых рецидивах (более 2 в течение 6 мес) следует рассмотреть возможность проведения профилактической терапии: продолжительный прием низких доз АМП один раз в сутки на ночь. Предварительно желательно провести бактериологическое исследование мочи с определением чувствительности микрофлоры к антибиотикам.

У пациентов с рецидивами, развивающимися после полового акта, рекомендуется однократный прием препарата после полового акта. При редких рецидивах, можно рекомендовать самостоятельный прием антибиотика при появлении дизурии.

Выбор антимикробных препаратов

Альтернативные препараты: фторхинолоны (норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), цефалексин, цефаклор.

Любовь Александровна Синякова
Д.м.н., профессор кафедры урологии и хирургической андрологии ГБОУ ДПО РМАПО, врач-уролог высшей квалификационной категории

УС: Какими данными должны пользоваться урологи, сталкиваясь с инфекциями мочевыводящих путей (ИМП)?

Данные региональных и зарубежных исследований подтверждают нарастающую резиситентность E. coli и других грам- отрицательных уропатогенов к ампициллину триметоприму, фторхинолонам и цефалоспо- ринам, что должно быть учтено при лечении неосложненных ИМП.

Национальные рекомендации Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов, переизданные в 2014 году, будут ежегодно пересматриваться. И в 2015 году мы планируем переиздать рекомендации с учетом новых данных по резистентности возбудителей, в том числе о распространенности продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра.

УС: Есть ли какая-та интрига или особые ожидания в отношении обновленных рекомендаций?

ЛС: Никакой интриги не существует, экстраординарных данных нет. Единственное, что могу сказать, - нарастает резистентность к фторхинолонам, поэтому мы подтвердим, что применение этих препаратов должно быть ограничено, особенно у женщин с острыми циститами. Будет также подчеркнуто, что для больных рецидивирующими циститами, чтобы не усугублять проблему с резистентностью, необходимо делать выбор с учётом выделенного возбудителя; так же должно быть ограничено использование препаратов, способствующих распространению резистентных штаммов, в первую очередь - цефалоспоринов третьей генерации.

УС: Как часто урологи не знают, с каким возбудителем связано заболевание, насколько актуальна эта проблема для отечественных клиницистов?

ЛС: Такая проблема существует не только в России. У больных рецидивирующими инфекциями возбудители выделяются примерно в 50 % случаев, что вовсе не означает отсутствие инфекции. Во-первых, возбудитель может не расти на обычных питательных средах. Во-вторых, под маской циститов могут протекать абсолютно другие заболевания.

Хочу обратить внимание, что только в половине случаев при наличии одних и тех же симптомов, в т. ч. учащенного болезненного мочеиспускания, действительно выявляется цистит - у остальных же пациентов эти жалобы могут быть связаны с наличием других заболеваний, например, гиперактивного мочевого пузыря или интерстициального цистита.

Симптоматика, схожая с циститом, может быть связана с воспалительными гинекологическими заболеваниями, дисбиозом влагалища, ИППП, в том числе вирусными.

Так же необходимо помнить, что рецидивирующие ИМП предполагают наличие двух обострений в течение 6 мес или трех в течение года. Если у женщины больше обострений, это означает, что есть иная проблема, решить которую с помощью антибактериальной терапии невозможно.
В таком случае пациентка нуждается в тщательном обследовании для выявления истинной причины - стоит обратить внимание на гормональный фон и необходимость проведения заместительной терапии, количество остаточной мочи, вероятность наличия пролапса и так далее.

Я считаю, что проблема рецидивирующих циститов - это не столько вопрос выбора препарата, сколько адекватной диагностики.

ИМП у беременных: выбор эмпирической терапии в каждом триместре

В 2014 году опубликованы данные ретроспективного исследования по бактериальному профилю и противомикробной терапии среди беременных женщин (Unlu B.S., et al., Ginecol Pol.) В исследование было включено более 700 пациенток, которым в каждом из триместров потребовалась госпитализация в связи с ИМП.

E. coli оказалась наиболее распространенной бактерией, выделенной всего в 82,2 % случаев госпитализации. Следующим по распространенности оказались Klebsiella spp., выделенные в 11,2 % случаев. При анализе по подгруппам E. coli оказалась возбудителем ИМП в 86 %, 82,2 % и 79,5 % случаев госпитализации в каждом из триместров соответственно. Для Klebsiella spp. распространенность по триместрам составила 9 %, 11,6 % и 12,2 % соответственно.

Enterococcus spp. были изолированы как третий микробный агент, выделяемый в каждом триместре - всего в 5,7 % случаев госпитализации.

Основные возбудители ИМП оказались чувствительными к фосфомицину трометамолу: активность препарата в отношении E. coli составила 98-99 %, в отношении Klebsiella spp. 88-89 %. Наиболее эффективным антибактериальным препаратом в отношении Enterococcus spp. оказался нитрофурантоин - чувствительность патогена в каждом триместре составила 93-100 %.

УС: Позволяет ли хорошая диагностика излечить рецидивирующие циститы?

ЛС: Нет, и это вторая сторона вопроса: задача уролога при рецидивирующих ИМП - увеличить безрецидивный период. Чаще всего мы назначаем антибиотики, что способствует росту резистентности возбудителей, провоцирует дисбактериоз и дисбиоз влагалища. Поэтому стоит вопрос о том, чтобы во время одного из эпизодов цистита применять не антибиотики, а препараты с другими механизмами действия. Но такая тактика справедлива только при рецидивирующей инфекции, при остром же цистите нам необходимо избавить пациентку от симптомов болезни, устранив возбудителя - т. е. никаких других вариантов, кроме адекватной антибактериальной терапии, применяться не должно.

УС: Какие препараты могут быть альтернативой антибиотикам во время одного из эпизодов рецидивирующего цистита?

ЛС: В 2010 году проведено исследование по изучению эффективности ципрофлоксацина в сравнении с нестероидным противовоспалительным препаратом - ибупрофеном. Оказалось, что на четвертый и седьмой день у женщин с обострением рецидивирующего цистита клиническая эффективность была аналогичной или даже несколько выше при применении нестероидного противовоспалительного препарата, то же было и на седьмой день. Поэтому во время одного из обострений мы можем использовать и этот препарат.

Международное сообщество считает, что мы имеем право начать лечение одного из обострений рецидивирующего цистита растительным препаратом Канефрон. Если в течение двух дней выраженность симптомов не уменьшается, то необходимо обсуждать вопрос о применении антибактериальной терапии.

УС: С какими биологическими особенностями возбудителя связана сложность лечения рецидивирующих ИМП?

ЛС: Уропатогенные штаммы E. coli очень часто образуют сообщество - биоплёнки, биофильмы. Ранее считалось, что биоплёнки формируются только на инородных телах - камнях в мочевых путях, катетерах, дренажах и т. д. Теперь мы знаем, что эти ассоциации могут формироваться и на слизистых мочевых путей, особенно на фоне урогенитальных инфекций, когда нарушен защитный слой мочевого пузыря.

Часто мы не имеем эффекта от антибактериальной терапии именно из-за биопленок. Дело в том, что часть препаратов, применяемых для лечения рецидивирующих ИМП, действует только на планктонные формы бактерий, не проникая внутрь биоплёнок.

Это способствует рецидиву инфекций, так как периодически возбудитель выходит из этих сообществ, вызывая очередное обострение. Учитывая эти биологические особенности, предпочтение следует отдавать препаратам, обладающим проникающими способностями внутрь биоплёнок.

В настоящее время у нас есть информация о двух группах препаратов, способных воздействовать на возбудителя в сообществе, - это фторхинолоны и фосфомицина трометамол. Однако, как было отмечено выше, из-за высокой резистентности E. coli к фторхинолонам мы вынуждены ограничить их применение.

УС: Каковы первичные причины рецидивов?

УС: Какие приемы профилактики рецидивирующих инфекций рекомендованы научным сообществом и наиболее целесообразны?

ЛС: В составе комплексной терапии возможно применение эстрогенов, которые у определенной группы пациенток, в постменопаузе или при приеме гормональных контрацептивов, создают благоприятный фон для более эффективных методов лечения.
Возможно применение препаратов клюквы.
В отношении этого подхода проведено достаточно много исследований и имеется адекватная доказательная база. Однако эффективны препараты, содержащие необходимое количество активного вещества - проантоцианидина А (ПАЦ). Согласно рекомендациям EAU, для повседневной практики достаточно принимать препарат, содержащий 36 мг ПАЦ. Поэтому для комплексного лечения и профилактики ИМП можно принимать препарат Монурель (Замбон), в отношении которого доказано достоверное снижение адгезии возбудителей ИМП к эпителию мочевых путей.

Наибольшую доказательную базу имеют иммунологически активные препараты, в отечественной практике - Уро-Ваксом. Он повышает защитные свойства слизистых оболочек мочевых путей и хорошо переносится, примерно у половины пациентов снижает лейкоцитурию и бактериурию, являясь препаратом выбора для профилактики рецидивирующих циститов.

Другой подход, активно позиционируемый в Европе - это использование длительной низкодозной антибактериальной терапии, в отношении которой нет консенсуса. Длительное применение низкодозной антибактериальной терапии приводит к росту резистентности возбудителей, аллергическим реакциям, дисбактериозу и дисбиозу влагалища, и, что самое главное, после окончания указанной терапии примерно у половины больных в течение 3-4 мес возникают рецидивы заболевания.

УС: Каковы возможности применения фосфомицина трометамола как препарата с наибольшей активностью по отношению к E. coli?

ЛС: Использование фосфомицина трометамола, как и других препаратов при рецидивирующих инфекциях, рекомендовано полными курсовыми дозами - одна упаковка препарата (3 г) один раз в десять дней на протяжении трех месяцев. Эта рекомендация должна быть выполнена, если установлен диагноз рецидивирующий цистит, обострение; исключены ИППП и вирусные инфекции, как причина развития уретрита. После завершения трехмесячного курса мы должны начать противорецидивное лечение, в том числе патогенетическое лечение - внутрипузырные инстилляции для восстановления гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря.

УС: Есть ли какие-то разногласия в отношении фосфомицина трометамола?

ЛС: Нет, по этому вопросу консенсус достигнут - доказательная база достаточная и рекомендация абсолютно обоснованна.
В 2014 году опубликован ряд работ, в которых подтверждена высокая эффективность фосфомицина в отношении наиболее распространенных уропатогенов и продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра.

УС: Обострение рецидивирующего цистита наиболее вероятно при беременности. Какими должны быть действия врача?

ЛС: Действительно, каждая 10-я беременная страдает той или иной ИМП, в 20-40 % случаев развивается острый пиелонефрит во втором и третьем триместре. Эта проблема наиболее распространена среди женщин, столкнувшихся с ИМП до беременности и должным образом не подготовленных к ней.

При появлении клинических признаков ИМП у беременной женщины требуется антибактериальная терапия, так как нарушения уродинамики опасны не только для здоровья, но и для жизни матери и будущего ребёнка.

Перечисленные препараты безопасны, разрешены и могут применяться по показаниям, начиная со второго триместра беременности.

УС: Каковы ваши ожидания в наступающем году?

ЛС: У нас запланировано и проводится ряд научных работ и исследований, результаты которых, в том числе по проблеме лечения ИМП, подготовлены к публикации. Надеюсь, что благодаря активной научной и просветительской работе, со временем часть проблем, связанных с диагностикой и лечением ИМП, будет решена.

Подготовила Алла Солодова

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Перепанова Т. С.

Инфекции мочевыводящих путей ( ИМП ) относятся к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям. В большинстве случаев выбор антибиотика для терапии ИМП осуществляется эмпирически. В то же время, в основе рационального применения антимикробных препаратов должен лежать выбор лекарственных средств, имеющих оптимальные фармакодинамические (ФД) и фармакокинетические (ФК) характеристики. В статье дается обоснование применения цефалоспоринов II-III поколения наряду с фторхинолонами и фосфомицином.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Перепанова Т. С.

Место цефалоспоринов в лечении инфекции нижних отделов мочевых путей

д.м.н. Т.С. Перепанова,

ФГУ НИИ урологии МЗ СР РФ, Москва

Резюме: Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям. В большинстве случаев выбор антибиотика для терапии ИМП осуществляется эмпирически. В то же время, в основе рационального применения антимикробных препаратов должен лежать выбор лекарственных средств, имеющих оптимальные фармакодинамические (ФД) и фармакокинетические (ФК) характеристики. В статье дается обоснование применения цефалоспоринов П-Ш поколения наряду с фторхинолонами и фос-фомицином.

Ключевые слова: ИМП, цефалоспорины, цефтибутен, цефиксим.

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям. Этот термин охватывает широкий круг заболеваний, при которых имеется микробная колонизация в моче — свыше 104 колониеобразующих единиц (КОЕ) микроорганизмов в 1 мл мочи и/или микробная инвазия с развитием инфекционного процесса в какой-либо части мочеполового тракта от наружного отверстия уретры до коркового вещества почек.

Различают неосложненные и осложненные инфекции верхних или нижних мочевых путей. К неосложненным инфекциям нижних мочевых путей относят острые циститы и уретриты у больных, чаще женщин, при отсутствии каких-либо нарушений оттока мочи из почек или мочевого пузыря и структурных изменений в почках или мочевыводящих путях.

Сравнительно высокая частота циститов у женщин объясняется следующими факторами:

• анатомо-физиологическими особенностями уретры — мочеиспускательного канала (короткая и широкая уретра, близость к естественным резервуарам инфекции — заднепроходное отверстие, влагалище);

• способностью микроорганизмов, вызывающих инфекционный процесс в уретре и мочевом пузыре к адгезии к клеткам эпителия;

• частыми сопутствующими гинекологическими заболеваниями — воспалительными процессами во влагалище, в предверии влагалища, гормональными

нарушениями, приводящими к дисбактериозу влагалища и размножением в ней патогенной микрофлоры;

ИМП являются распространенным заболеванием так же среди беременных женщин. Основными нозологиями являются бессимптомная бактериурия1 от 2% до 13% женщин, острый цистит 1-2%.

В настоящее время дискутируется вопрос, можно ли считать их неосложненными, даже при отсутствии других факторов риска помимо беременности.

При отсутствии лечения бессимптомной бактериурии существует высокий риск развития острого пиелонефрита, который составляет 20-40% , по данным разных авторов2- 3.

В настоящее время, во всем мире ведущим возбудителем неосложненной инфекции мочевых путей (НИМП) является уропатогенная кишечная палочка E. Coli (от 75 до 90%); в 5-20% случаев этиологически значимыми возбудителями являются Klebsiella pneumonia, S. Saprophyticus, Proteus spp.4,5. Конечно, с годами этиологическая значимость разных микроорганизмов в генезе НИМП варьирует, в частности, в настоящее время все чаще встречается Enterococcus faecalis.

При осложненных ИМП спектр возбудителей значительно расширяется, возрастает роль других представителей семейства Enterobacteriaceae, но кишечная палочка все же остается ведущим возбудителем в 30-40% случаев.

Выбор антимикробного препарата для лечения неосложненных ИМП в большинстве случаев осуществляется эмпирически, т.к. женщины с острым циститом не сдают мочу на бактериологическое исследование в связи с остротой заболевания, краткосрочностью клинической картины и длительностью получения результатов бактериологического исследования, поэтому необходимо особенно тщательно осуществлять выбор антибиотика. При эмпирическом выборе препарата для лечения НИМП, в первую очередь ориентируются на уровень резистентности основных возбудителей. Известно, что с течением времени, под селективным антибактериальным давлением микроорганизмы вырабатывают механизмы устойчивости к антимикробным препаратам, которые в течение длительного времени применялись как для лечения НИМП, так и инфекций других локализаций, в частности — респираторной инфекции. Знание локальных данных об уровне резистентности возбудителей при эмпирическом выборе препарата необходимо, т.к. было показано, что эффективность лечения препаратом резистентных к нему микроорганизмов снижается в два раза. Единым принципом для эмпирического выбора препарата лечения НИМП является уровень резистентных штаммов кишечной палочки к антимикробному препарату в регионе: если он выше 10-20%, препарат ограничивают к примене-нию7.

В течение последнего десятилетия наблюдается тенденция роста числа резистентных штаммов к широко применяемым препаратам как для Грам+, так и для Грам- штаммов, особенно к триметоприм-сульфаметоксазолу8. В России проведение мониторинга антибио-тикорезистентности возбудителей мочевой инфекции в разных регионах страны осуществляет Смоленский НИИ антимикробной химиотерапии и кафедра клинической фармакологии СГМА в содружестве с ведущими урологическими клиниками и бактериологическими лабораториями страны9. В течение послед-

них 9-ти лет основным возбудителем мочевой инфекции является кишечная палочка (73,9 при НИМП и 65% при ОИМП). В 33,9% выявлены резистентные штаммы к ампициллину и в 19,4% к ко-тримоксазолу. Высокий уровень резистентных штаммов выявлен к нефторированным хинолонам — 8,9-15% (табл. 1). Напротив же, частота выделения штаммов, нечувствительных к цефалоспоринам, очень низкая или отсутствует, например к цефтибутену при неосложненных ИМП резистентных штаммов не выявлено, а при осложненных ИМП их количество составляет всего4 1,4% .

Частота выделения нечувствительных (резистентные + умеренно резистентные) штаммов E. у пациентов с амбулаторными ИМП

Антимикробный препарат Неосложненные ИМП, % Осложненные ИМП, %

Ампициллин 33,9 35,9

Ко-амоксиклав 12,1 12

Цефуроксим 0,8 7,7

Цефтибутен 0 1,4

Налидиксовая к-та 8,9 20

Норфлоксацин 4,8 16,8

Ципрофлоксацин 4,8 16,8

Левофлоксацин 4,8 16,8

Нитрофурантоин 0 8,6

Ко-тримоксазол 19,4 20

Учитывая высокий уровень резистентных штаммов к ко-тримоксазолу и ампициллину и ко-амоксиклаву в качестве эмпирической терапии рекомендуются цефалоспорины, фторхинолоны, нитрофурантоин и фосфомицина трометамол5. Все эти препараты обычно используют для коротких курсов терапии, или даже как терапия одной дозой.

В то же время в основе рационального применения антимикробных препаратов должен лежать выбор лекарственных средств, имеющих оптимальные фарма-кодинамические (ФД) и фармакокинетические (ФК) характеристики.

ФК и ФД являются двумя фундаментальными фармакологическими компонентами, определяющими роль режима дозирования лекарственных препаратов. Фармакокинетика включает всасывание, тканевое распределение, метаболизм и элиминацию препарата, в то время как ФД анализирует антимикробную активность. Основные ФД параметры: 1) МПК — минимальная подавляющая концентрация; 2) МБК — минимальная бактерицидная концентрация; 3) ПАЭ — постантибиотический эффект и 4) кривая гибели

бактерий в течение промежутка времени. Основываясь на этих показателях, мы можем разделить антибиотики на две группы: эффективность препаратов из первой группы зависит от времени, в течение которого уровень препарата в плазме превышает МПК для возбудителя, к ним относятся р-лактамы, гликопептиды, эритромицин и оксазолидоны, а во второй группе — от их пиковой концентрации в плазме, примером таких препаратов являются аминогликозиды, хинолоны, полусинтетические макролиды, азалиды и кетолиды. Для р-лактамных антибиотиков время превышения МПК90 для возбудителя должно составлять не менее 40-50% времени между вводимыми дозами. Таким образом, если МПК90 для Е. СоИ составляет 0,5 мкг/мл, для обоснования дозирования препарата один раз в сутки необходимо, чтобы это пороговое значение МПК было превышено в течение 12 часов.

При выборе антибиотика I линии для лечения ИМП отдают предпочтение препаратам, создающим высокие бактерицидные концентрации в моче, хорошо абсорбирующимся при приеме внутрь, с минимальным воздействием на микрофлору кишечника и влагалища и обладающим периодом полувыведения, обеспечивающим минимальную кратность введения. Необходимо избегать назначения антибиотиков, плохо всасывающихся из желудочно-кишечного тракта, таких, как ампициллин, тетрациклин, ведущим к быстрому развитию дисбактериоза кишечника. Нарушение нормальной микрофлоры влагалища при антибиоти-котерапии (в основном уменьшение лактобактерий) также способствует колонизации влагалища энтеробактериями и грибами, которые могут в дальнейшем колонизировать уретру и мочевой пузырь. Антибиотик не должен вызывать селекцию резистентных штаммов бактерий.

Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности, цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования среди всех антибактериальных препаратов9. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов Г-ГУ", и показания к

Таблица 2. Спектр действия и сравнительная активность оральных цефалоспоринов (МПК90, мкг/мл) в отношении грамотрицательных микроорганизмов

rpaM- Цефти- бутен Цефа- клор Цефу- роксим Цефик- сим

Escherichia coli 0,48 11,21 5,7 0,94

Klebsiella pneumoniae 0,15 43,1 17,5 5 ГЧ 0

Proteus vulgaris 96 5 > Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Цефуроксим аксетила 5 О о 4,4-9,9 2,3-3,4 1,3-1,8 36-52 12 32

Цефиксимб 400 4 4 3,8 8 1- 4 24 18

Цефтибутенб 400 15 2 2,5 80-85 24 70

Ттах — время для максимальной концентрации; Ц/2 р — время полувыведния; Fu — фракция, восстанавливаемая в моче а — пролекарство

б — свойственная биодоступность

Исходя из этих данных видно, что только два антибактериальных препарата из группы р-лактамов, цефиксим и цефтибутен имеют длительный период полувыведения (3-4 часа), что позволяет назначать их 1 раз в сутки по 0,4 г. Кроме этого, цефтибутен создает наиболее высокие плазменные концентрации и имеет высокую биодоступность. 67,5-75,2% этого препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, при этом максимальная концентрация цефтибутена в моче достигается в течение первых 4-х часов и составляет 264 мкг/мл, что превышает МПК90 для Е. СоИ в 528 раз. Через 24 часа после приема концентрация цефтибутена остается достаточно высокой, превышая МПК90 в 21 раз17. К числу важных преимуществ Цеф-тибутена относится минимальное воздействие на кишечную микрофлору в связи с тем, что антибиотик быстро и почти полностью абсорбируется в тонком кишечнике, выводится преимущественно почками, практически не метаболизируясь в печени. В толстом кишечнике ЦБ инактивируется р-лактамазами Bacteroides fragШs, главным компонентом анаэробной флоры кишечника. Деградация антибиотика в толстом кишечнике способствует сохранности нормальной кишечной микрофлоры с минимальными разрушениями нормальных микробных биоценозов (отмечается неболь-

шое нарастание числа энтерококков, без признаков роста титра Clostridium spp.)18.

При изучении антимикробной активности цефти-бутена показана его потенциальная активность против кишечной группы19 (более чем у 90% клинических изолятов), Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp, большинства гемолитических стрептококков. Продемонстрировано его бактерицидное действие, бета-лактамазная стабильность, ингибитор типа 1а р-лактамаз цефтибутена потенциально может быть использован против энтеробактерий, способных разрушать другие ЦС (цефтазидим и цефиксим). В исследовании сравнительной чувствительности клинических изолятов, продуцирующих р-лактамазы, 73% тестируемых изолятов были чувствительными к цефтибутену против 22% — к цефиксиму.

Ведущей причиной развития резистентности к р-лактамным антибиотикам среди грамотрицательных микроорганизмов являются р-лактамазы. Различают р-лактамазы широкого и расширенного спектра действия (ESBLs). До последнего времени считалось, что инфекции, вызванные кишечной палочкой, продуцирующей ESBLs — р-лактамазы расширенного спектра действия относятся к госпитальной инфекции. Тем не менее, недавно было показано, что ИМП, вызванная ESBLs- продуцирующими E.coli, может быть проблемой и для амбулаторных пациентов в разных частях Земли20.

Возможно, что впервые о негоспитальной ESBLs-продуцирующей E.Coli было сообщено в 1998 году, когда кишечная палочка, резистентная к налидиксовой кислоте, была выделена из мочи пожилого пациента (из Ирландии), у которого не было госпитализации в анамнезе21. С тех пор количество ESBLs- продуцирующей E.Coli значительно увеличилось в амбулаторной среде. Более того, штаммы негоспитальной ESBLs-продуцируемой E.Coli часто показывают ко-резистентность к триметоприм/сульфаметоксазолу, тетрациклину, гентамицину, ципрофлоксацину.

акушерство • гинекология • репродукция

Не все цефалоспорины в одинаковой степени подвержены действию р-лактамаз, и, более того, различные цефалоспорины могут быть устойчивы к действию р-лактамаз одного вида и легко гидролизоваться другими.

Цефтибутен обладает повышенной устойчивостью к р-лактамазам (плазмидным пеницилинназам и цефалоспориназам) по сравнению с другими цефало-споринами благодаря добавлению карбоксиэтилиди-новой группы в 7 позицию ациллярной части бета цепи, но разрушается под действием некоторых хромосомных цефалоспориназ (Enterobacter spp). Штаммы E.Coli, продуцирующие р-лактамазы (TEM-1-7 и TEM-9), чувствительны к цефтибутену (МПК90 5 лейкоцитов при микроскопии осадка мочи. Осложненной инфекцией мочевых путей считали инфекцию на фоне врожденных аномалий, обструкций мочевых путей, камней,

постоянных катетеров, гипертрофии простаты или нейрогенных расстройств мочеиспускания. Общий курс лечения составлял 10-14 дней по 200 мг х 2 раза/день цефтибутена (основная группа) и цефиксима (группа сравнения). Клиническую эффективность лечения оценивали уже на 3-и сутки и наблюдали в течение 2-х недель после лечения. При сравнительном анализе 2-х режимов терапии ОИМП в 2-х группах пациентов не найдено значительных различий в клинической эффективности (78,3% vs 77,3%, р=0,9) и уровне бактериологической эрадикации (52,2% vs 63,6%, р=0,08). Безопасность обоих препаратов также оказалась на одинаково высоком уровне: диарея и незначительное повышение уровня транса-миназ в группе лечения цефтибуте-ном (6,5%); повышение уровня трансаминаз (6,5%) и покраснение лица (3,2%) в группе цефиксима. Эти нежелательные побочные реакции быстро прошли после прекращения терапии и не потребовали отмены препарата.

Лечение инфекций мочевыводящих путей у беременных имеет ряд особенностей, одна из них, то, что число антибактериальных препаратов, которые рекомендованы к применению во время беременности, становится меньше. Основное место занимают цефалоспорины, аминопенициллины, защищенные клавулановой кислотой, и фосфоми-цина трометамол. В качестве эффективной терапии острого цистита у беременных коротким курсом в рекомендациях отмечены цефтибу-тен 400 мг в сутки в течение 3-х дней или фосфомицина трометамол 3 г однократно. В остальных случаях рекомендуется стандартная терапия цефалексином, амоксициллином, нитрофурантоином в течение

Кречмер С. с соавторами30 провели сравнительное исследование по клинико-бактериологической эффективности лечения асимптома-тической бактериурии у беременных женщин фосфомицина трометамо-лом и цефтибутеном. Известно, что под асимптоматической бактериури-

ей понимают выделение возбудителей свыше 105 КОЕ/мл в двух анализах мочи, взятых через 24 часа. Наиболее распространенным уропатогеном оказалась Б.СоЫ (17 больных, получавших фосфоми-цин, и 15 больных, получавших цефтибутен), затем по частоте встречаемости следовали стафилококки и энтерококки. У одной пациентки из группы, получавшей фосфомицина трометамол, выделены одновременно 2 возбудителя (Б.СоЫ и S.epidermidis).

Из 41 обследованной женщины во время второго визита эрадикация возбудителя достигнута у 20 пациенток, получавших фосфомицина трометамол и у 18 пациенток, получавших цефтибутен. Персистен-ция инфекции зарегистрирована у 1 пациентки, получавшей фосфоми-цин, и у 2 пациенток, лечившихся цефтибутеном. Персистирующими возбудителями были стафилококки и БМегохохст/аеса^ в 2 и в 1 случае соответственно. С точки зрения клинической и бактериологической эффективности не было выявлено статистически значимых различий между двумя группами. Частота случаев полного выздоровления (клинического и микробиологического) была сходной в обеих группах (р — статистически не значим). Оба препарата показали хорошую

переносимость, а зарегистрированные нежелательные явления, среди которых чаще всего встречалась тошнота, были легкими и кратковременными.

Большое значение для лечения инфекционновоспалительных заболеваний имеет соблюдение пациентом режима приема антибактериальных препаратов (комплаентность, приверженность терапии). Комплаентность влияет и на экономическую составляющую терапии и на стратегию ведения больных. Было показано, что комплаентность при 4-х разовом режиме дозирования лекарственных препаратов составляет всего 30%. Она может быть улучшена до 40-84% при 3-х разовом режиме дозирования; от 50 до 93% — при 2-х разовом режиме и 93-96% комплаентно-сти при одноразовом режиме дозирования31,32. В этом исследовании при лечении ОИМП 2-х разовый режим дозирования цефтибутена способствовал лучшей комплаентности, по сравнению с 4-х разовым режимом дозирования.

Цефалоспорины П-Ш поколения наряду с фторхи-нолонами и фосфомицином рекомендованы для лечения ИМП. При этом локальные данные по чувствительности должны играть главную роль при выборе антибактериального препарата. Пероральные цефа-лоспорины обладают различными фармакокинетическими характеристиками, и следует выбирать те препараты, которые имеют оптимальные ФК параметры: бактерицидные концентрации в моче, хорошая абсорбция при приеме внутрь, минимальное воздействие на микрофлору кишечника, период полувыведе-ния, обеспечивающий минимальную кратность введения.