Гепатоцеребральная дистрофия фенилкетонурия
Безбелковые продукты питания, белковые гидролизаты, ферменты, психостимуляторы, витамины, биостимуляторы
Муковисцидоз (больным детям)
Острая перемежающаяся порфирия
Анальгетики, В-блокаторы, фосфаден, рибоксин, андрогены, аденил
Противотуберкулёзные препараты, гепатопротекторы
Тяжёлая форма бруцеллёза
Антибиотики, анальгетики, нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты
Ревматизм и ревматоидный артрит, системная (острая) красная волчанка, болезнь Бехтерева
Стероидные гормоны, цитостатики, препараты коллоидного золота, противовоспалительные нестероидные препараты, антибиотики, антигистаминные препараты, сердечные гликозиды, коронаролитики, мочегонные, антагонисты Са, препараты К, хондропротекторы
Пациентам после протезирования клапанов сердца
Пациентам, перенёсшим пересадку органов и тканей
Иммунодепрессанты, цитостатики, стероидные гормоны, противогрибковые, противогерпетические и противоиммуновирусные препараты, антибиотики, уросептики, антикоагулянты, дезагреганты, коронаролитики, антагонисты Са, препараты К, гипотензивные препараты, спазмолитики, диуретики, гепатопротекторы, ферменты поджелудочной железы
Анаболические стероиды, соматотропный гормон, половые гормоны, инсулин, тиреоидные препараты, поливитамины
Преждевременное половое развитие
Стероидные гормоны, парлодел, андокур
Антихолинэстеразные лекарственные средства, стероидные гормоны
Противопаркинсонические лекарственные средства
Хронические урологические заболевания
Антибиотики, препараты висмута
Антихолинэстеразные, холиномиметические, дегидратационные, мочегонные средства
Гормоны коры надпочечников (минерало- и глюкокортикоиды)
Лекарства с 50-процентной скидкой положены:
Системная красная волчанка — это мультифакторное заболевание, развивающееся на основе генетического несовершенства иммунной системы и характеризующееся выработкой широкого спектра аутоантител к компонентам клеточного ядра. Молекулярно-генетические основы болезни изучены довольно плохо, в связи с чем специфического лечения до сих пор не создано, а в основе проводимой в клинике патогенетической терапии лежат иммунодепрессанты — глюкокортикостероиды и цитостатики. И вот, после более чем 50 лет попыток разработать специфическое лечение волчанки, произошел сдвиг: Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США официально утвердило в качестве лекарства от волчанки препарат Бенлиста (Benlysta) на основе моноклональных антител, специфически блокирующих B-лимфоцит-стимулирующий белок (BLyS).
Системная красная волчанка (СКВ) — одно из самых распространённых аутоиммуных заболеваний, в основе которого лежит генетически обусловленное комплексное нарушение иммунорегуляторных механизмов. При заболевании происходит образование широкого спектра аутоантител к различным компонентам ядра клеток и формирование иммунных комплексов. Развивающееся в различных органах и тканях иммунное воспаление приводит к обширным поражениям микроциркуляторного кровяного русла и системной дезорганизации соединительной ткани [1], [2].
![]()
Рисунок 1. Патогенез СКВ
Волчанка во многом связана с нарушениями на уровне пролиферации различных клонов В-клеток, активируемых многочисленными антигенами, в роли которых могут выступать медицинские препараты, бактериальная или вирусная ДНК и даже фосфолипиды мембраны митохондрий. Взаимодействие антигенов с лейкоцитами связано либо с поглощением антигенов антиген-презентирующими клетками (АПК), либо с взаимодействием антигена с антителом на поверхности В-клетки.
В результате поочередной активации то T-, то B-клеток увеличивается продукция антител (в том числе, аутоантител), наступает гипергаммаглобулинемия, образуются иммунные комплексы, чрезмерно и неконтролируемо дифференцируются Т-хелперы. Разнообразные дефекты иммунорегуляции, свойственные СКВ, связаны также с гиперпродукцией цитокинов Th2-типа (IL-2, IL-6, IL-4, IL-10 IL-12).
Одним из ключевых моментов в нарушении иммунной регуляции при СКВ является затрудненное расщепление (клиренс) иммунных комплексов, — возможно, вследствие их недостаточного фагоцитоза, связанного, в частности, с уменьшением экспрессии CR1-рецепторов комплемента на фагоцитах и с функциональными рецепторными дефектами.
Распространённость СКВ колеблется в пределах 4–250 случаев на 100 000 населения; пик заболеваемости приходится на возраст 15–25 лет при соотношении заболевших женщин к мужчинам 18:1. Наиболее часто заболевание развивается у женщин репродуктивного возраста с увеличением риска обострения во время беременности, в послеродовом периоде, а также после инсоляции и вакцинации.
СКВ часто становится причиной инвалидности. В развитых странах в среднем через 3,5 года после постановки диагноза 40% больных СКВ полностью прекращают работать, — в основном, в связи с нейрокогнитивными дисфункциями и повышенной утомляемостью. К потере трудоспособности чаще всего приводят дискоидная волчанка и волчаночный нефрит.
Клинические проявления СКВ чрезвычайно разнообразны: поражение кожи, суставов, мышц, слизистых оболочек, лёгких, сердца, нервной системы и т.д. У одного пациента можно наблюдать различные, сменяющие друг друга варианты течения и активности заболевания; у большинства больных периоды обострения заболевания чередуются с ремиссией. Более чем у половины больных есть признаки поражения почек, сопровождающиеся ухудшением реологических свойств крови [4].
Поскольку молекулярные и генетические механизмы, лежащие в основе заболевания, до сих пор как следует не изучены, специфического лечения волчанки до недавнего времени не существовало. Базисная терапия основана на приёме противовоспалительных препаратов, действие которых направлено на подавление иммунокомплексного воспаления, как в период обострения, так и во время ремиссии. Основными препаратами для лечения СКВ являются:
Для лечения СКВ применяют также препарат моноклональных антител, селективно действующий на CD20 + В-лимфоциты, — ритуксимаб, зарегистрированный FDA для лечения неходжкинской лимфомы. Впрочем, высокая цена этого препарата не позволила ему получить широкого применения при лечении СКВ в нашей стране.
Исследователи, желая специфически блокировать BLyS, сделали ставку на человеческое моноклональное антитело, разработанное совместно с английской биотехнологической фирмой Cambridge Antibody Technology, и названное белимумаб (belimumab). В начале марта 2011 года американское Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) впервые за 56 лет одобрило препарат, предназначенный для специфического лечения системной красной волчанки. Эти препаратом стал Бенлиста — коммерческое название антитела белимумаба, производством которого уже занимается компания GlaxoSmithKline. До того FDA одобряла для терапии СКВ гидроксихлорохин — лекарство от малярии; было это в 1956 году.
![]()
Рисунок 2. Человек, больной системной красной волчанкой (акварель 1902 года кисти Мэйбл Грин). Свое название заболевание получило ещё в средневековье, когда людям казалось, что характерная волчаночная сыпь на переносице напоминает волчьи укусы.
Целенаправленная терапия
Следующие на очереди
Полвека кряду это аутоиммунное заболевание оставалось без специфической фармакотерапии.
Несмотря на множество проведенных клинических испытаний экспериментальной терапии системной красной волчанки, только одно таргетное лекарственное средство, белимумаб (belimumab), смогло за минувшие 60 лет добиться регуляторного одобрения. Разработка новых препаратов связана с рядом проблемных факторов, включающих вопросы к протоколам клинических исследований и гетерогенность пациентской популяции. Особенно удручает нехватка достоверных показателей эффективности лечения.
Так, для системной красной волчанки не предложено ни надежного золотого стандарта измерения активности заболевания, ни унифицированного способа оценки ответа на терапию. Фактически разработка лекарств движется быстрее, чем разработка методов анализа их эффективности. Зачастую фармкомпаниям приходится внедрять собственные конечные точки результативности лечения, являющиеся, впрочем, модификациями хорошо известных инструментов, и потому существует весомый риск, что какой-либо препарат-кандидат, который в действительности работает, не уложится в существующие каноны регуляторов ввиду негибкости их парадигм одобрения новых медикаментов.
Тем не менее фармотрасль вплотную подошла к тому, чтобы предложить новые и весьма эффективные лекарственные препараты против системной красной волчанки. Рассмотрим некоторые из них.
![]()
Таргетные биологические препараты против системной красной волчанки. Изображение: F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):970.
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (SLE) — хроническое гетерогенное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся наличием аутоантител против ядерных антигенов, ремиссиями и обострениями, а также чрезвычайно изменчивыми клинической картиной, течением болезни и ее прогнозом. Патология может поражать почти любой орган, включая почки, кожу, опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистую систему, центральную и периферическую нервную систему, кровь. Заболеванию чаще подвержены женщины. Причина остается неизвестной: считается, что развитию системной красной волчанки способствует потеря аутотолерантности, приводящая к аутоиммунным реакциям, у генетически предрасположенных лиц после воздействия определенных факторов окружающей среды в условиях иммунологической и гормональной нестабильности.
Терапия системной красной волчанки направлена на минимизацию органных повреждений, предотвращение обострений в периоды стабильности, оптимизацию качества жизни пациентов. Среди назначаемых препаратов: противомалярийные (гидроксихлорохин), глюкокортикостероиды (преднизон/преднизолон, метилпреднизолон), иммуномодуляторы и иммуносупрессанты (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид).
Анифролумаб
Анифролумаб (anifrolumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, связывающее субъединицу 1 интерферонового рецептора типа I (IFNAR1), и тем самым, в отличие от множества антител только против интерферона альфа (IFN-α), блокирующее все интерфероны типа I, включая IFN-α, интерферон бета (IFN-β) и интерферон омега (IFN-ω). Указанные цитокины вовлечены в воспалительные сигнальные пути. Приблизительно 60–80% пациентов с системной красной волчанкой характеризуются усиленным профилем экспрессии генов, регулирующих интерфероны типа I, что напрямую коррелирует с активностью заболевания.
Клинические исследования TULIP 2 (NCT02446899) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=365) с активной умеренно-тяжелой системной красной волчанкой с наличием аутоантител. Участники получали стандартное лечение. Каждые четыре недели внутривенно назначали анифролумаб в дозе 300 мг или плацебо. Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, по истечении 52 недель терапии показавших ответ, установленный композитным показателем на базе индекса Британской группы по изучению системной красной волчанки (BICLA).
В группе анифролумаба к первичной конечной точке вышли 47,8% пациентов против 31,5% в группе плацебо, что оказалась статистически и клинически значимым (p=0,001). Анифролумаб также обеспечил статистически значимое расхождение с контрольной группой в отношении ряда вторичных конечных точек, включая уменьшение необходимости применения пероральных кортикостероидов (p=0,014) и снижение индекса распространенности и степени тяжести кожной красной волчанки (CLASI) [p=0,039]. Назначение анифролумаба отметилось численно меньшим количеством обострений заболевания в пересчете на год: 0,43 против 0,64 (p=0,081).
Маретт Флайс (Marette Flies) было 11 лет, когда её иммунная система восстала против неё. В 1983 году у девочки нашли волчанку. Системная красная волчанка — это аутоимунное заболевание, при котором антитела повреждают ДНК здоровых клеток. От иммуноподавляющих препаратов лицо Маретт опухло, а волосы выпадали. Позже начали воспаляться почки, появились судороги и поднялось кровяное давление.
В 1985 году антитела атаковали факторы свёртывания в крови. Маретт удалили матку — девочка могла истечь кровью во время месячных. Несмотря на множество препаратов кровяное давление росло. Появились проблемы с сердцем, и врачи решили применить Цитоксан, крайне токсичное лекарство, которое могло убить девочку.
Но организм человека способен выучить условный рефлекс не только на выработку желудочного сока, как это было у собаки Павлова, но и на подавление иммунитета. Девочку спасли с помощью рыбьего жира и розовых духов.
В чём секрет? В том, что можно натренировать организм отвечать на лекарство, чтобы в будущем он без препарата включал те же триггеры. Сторонники этого феномена надеются сократить дозы препаратов для лечения различных заболеваний, включая аутоиммунные и рак, чтобы свести к минимуму побочные эффекты и снизить стоимость. Можно будет не гадать о том, Тавегил или Супрастин — что лучше, а обойтись, в некоторых случаях, вообще без лекарств.
В 1975 году психолог из Нью-Йорка изучал условный рефлекс отвращения на крысах. Роберт Эйдер (Robert Ader) из Рочестерского университета давал животным воду с сахаром. Крысы любят сладкое, но для этого эксперимента Эйдер совместил процесс питья с инъекциями цитоксана. Затем учёный снова дал крысам подслащенную воду, но они от неё отказались. Поэтому Эйдер насильно напоил животных пипеткой, после чего они умерли.
Хотя Цитоксан токсичен, крысы не получили смертельной дозы. Животные не только выучили, что им плохо после сладкой воды: их организм запомнил ответ иммунной системы. Ответ иммунитета на подслащенную воду оказался таким же, как на настоящее лекарство.
Различные сигналы воздействуют на организм человека каждый день. Они готовят нас к еде или сексу, запуская физиологические реакции. Иногда человек, просто зная, что в доме кошка, начинает чихать — даже если непосредственного воздействия аллергена не было. Эксперимент Эйдера показал, что условный рефлекс работает и с иммунной системой, и что он способен убить. Борьба тела против болезней точно так же управляется мозгом, как и выработка желудочного сока.
Подобное этому открытие было сделано опять же в России, в 1920-е годы. Исследователи Санкт-Петербургского государственного университета продолжили работу Павлова, чтобы выяснить, какие ещё физиологические ответы могут быть натренированы. Среди этих исследователей был Сергей Метальников, зоолог и иммунолог. В отличие от Эйдера, он отел усилить иммунную систему, а не подавить. Так он перенёс учение Павлова в иммунологию.
Метальников делал инъекции бактерий морским свинкам, одновременно нагревая их кожу. Затем он дал этим свинкам смертельную дозу холерного вибриона. Свинки, которым после уколов не нагревали кожу — то есть не давали изученный ими сигнал — умерли через 8 часов. Другие прожили в среднем 36 часов или полностью излечились.
На Западе про русские учения забыли, а работу Эйдера проигнорировали. Всё потому, что не был найден механизм, с помощью которого животное может запомнить ответ иммунной системы. Иммунная и нервная системы считались полностью независимыми друг от друга, и теория Эйдера о том, что они связаны, казалась бредом. Учёные были уверены, что иммунная система отвечает на физические сигналы — на инфекцию и травмы — без какой-либо помощи со стороны мозга.
Учёный начал собственные эксперименты на крысах — с сахарином и препаратом CsA, имеющим схожее с Цитоксаном действие иммуноподавления. Щедловски обнаружил, что ответ на сахарин без препарата подавляет разрастание белых кровяных телец в крови и снижает производство двух жизненно важных элементов иммунной системы — цитокинов IL-2 и IFN-γ точно также, как препарат.
Щедловски продолжил поиск областей, где такой условный рефлекс может быть использован в медицине. Он уже думал о том, что это поможет людям после трансплантации, когда иммунная система реципиента атакует чужеродный орган. Чтобы проверить своё предположение, Щедловски пересадил вторые сердца в брюшную полость крыс, давал животным подслащенную воду с ScA, а затем убрал препарат и давал только воду с сахарином. Эти крысы переносили лишние сердца в среднем на 3 дня дольше, чем контрольная группа, и так же долго, как крысы, получившие реальный препарат.
Следующий эксперимент оказался более интересным. Группа крыс, которые получили небольшие дозы CsA, прожили в среднем 8 дней после трансплантации. Полный курс препарата продлил жизни других крыс до 11 дней. Но те крысы, у которых был выработан рефлекс, и которым добавили небольшие дозы CsA, смогли носить лишние сердца в среднем 28 дней, и более 20% из этой группы затем прожили несколько месяцев.
Щедловски опасался, что выученные ассоциации со временем ослабнут, и условный рефлекс иммунной системы не поможет пациентам для длительного лечения. Но если объединить этот рефлекс с низкими дозами препарата, можно продлить действие.
Через несколько лет после публикации Эйдера учёный Дэвид Фелтен (David Felten) из Медицинской школы Индианского университета понял, что именно критиковали в работе Эйдера: в ней не было доказательства связи иммунной и нервной системы. С помощью мощного микроскопа Фелтен начал отслеживать нервные окончания во вскрытых мышах. Он обнаружил, что нервы соединены не только с кровеносными сосудами, но и с органами, отвечающими за иммунитет — с селезёнкой и вилочковой железой. После этого Фелтен перешёл в Рочестерский университет, чтобы работать с Эйдером и его коллегой Николасом Коэном. Все трое стали пионерами области медицины, известной как психонейроиммунология – она основана на идее о совместной работе мозга и иммунной системы для защиты человека от болезней.
Эйдер пытался понять, как это знание поможет пациентам. Условный рефлекс может убить мышей, но может ли он лечить болезни, как в случае с русским учёным Метальниковым и его морскими свинками? И тут Эйдеру позвонили — 13-летняя девочка отчаянно нуждалась в его помощи.
В 1982 году Эйдер снова использовал выработку условных рефлексов, чтобы лечить мышей с аутоиммунным заболеванием вроде волчанки. Он тренировал их ассоциировать Цитоксан с раствором сахарина, как и в оригинальном эксперименте. После создания ассоциации он продолжал давать мышам подслащенную воду и половину обычной дозы препарата. Заболевание у этих мышей развивалось медленнее, чем у тех, кто просто получал половинную дозу. Именно это исследование мама Маретт принесла врачам.
Карен Олнесс позвонила Эйдеру и спросила, может ли этот способ подействовать на Маретт. Можно ли натренировать иммунную систему отвечать на низкие дозы препарата, чтобы избавить девочку от сильных побочных эффектов? Эйдер согласился.
Врачи объединились для разработки способов лечить Маретт. Первым вопросом был выбор сигналов. Они должны быть уникальными и запоминающимися. Были предложения пить уксус или ликёры, есть чипсы из эвкалипта. В итоге они выбрали комбинацию рыбьего жира с духами с ароматом розы.
Госпиталь на экстренном совещании одобрил это лечение, и уже на следующее утро врачи начали эксперимент. Девочка маленькими глотками пила рыбий жир, пока Цитоксан вводили в её организм по вене в ноге. В то же время педиатр распыляла парфюм по комнате.
Этот ритуал повторяли один раз в месяц в следующие три месяца. После этого каждый месяц Маретт продолжала пить рыбий жир и дышать парфюмом, но дозы препарата получала раз в три месяца. К концу года вместо двенадцати доз препарата девочка получила шесть. И её организм отреагировал на них так, как и на полный курс. Фактор свёртываемости крови вернулся, давление пришло в норму. Через 15 месяцев девочка перестала пить жир и дышать розой, но продолжила представлять запах розы, что, как она верила, помогало ей успокоить иммунную систему. Девочка окончила школу и пошла в колледж.
В девять часов утра и вечера 46-летняя Барбара Новак по будильнику садится за кухонный стол в своём доме в городе Спрокховель в северной части Германии и пьёт мощный коктейль из иммуноподавляющих препаратов. Это такролимус, Mowel и преднизолон. Но перед этим женщина заставляет себя выпить странный напиток — сладкий, горький, неонового зелёного цвета и с сильным вкусом лаванды.
В 1988 году, когда Новак было 19 лет, она готовилась к экзаменам. И в этот момент из-за волчанки она лишилась обеих почек. Много лет она провела на диализе, сидя по 12 часов в неделю в местной клинике с большой иглой в руке — у неё до сих пор остались шрамы. Почка от донора изменила её жизнь. У неё появились силы путешествовать по Европе, участвовать в соревнованиях по геокэшингу (поиск тайников по GPS-координатам) со своей собакой. Но была и обратная сторона медали — дважды в день ей нужно принимать препараты для подавления иммунной системы, чтобы её организм не уничтожил новый орган. И побочные эффекты от этих препаратов отравляли её вместе с почкой. Один из них позже начал уничтожать красные кровяные тельца.
Новак вместе с несколькими другими пациентами в 2013 году по графику пила свои препараты, плацебо и зелёный напиток. Это уже её третья пересаженная почка. Первая продержалась неделю, вторая — 13 лет и отказала из-за воздействия препаратов. Она надеется, что третья будет помогать ей жить намного дольше.
Есть множество способов использовать рефлексы, кроме подавления иммунитета после трансплантации. Это открытие может ослабить побочные эффекты и кроме этого сделает лечение более доступным.
В 1996 году Эйдер давал десяти пациентам с рассеянным склерозом, аутоиммунным заболеванием, ароматизированный анисовый сироп в паре с цитоксаном. Позже он начал давать им с сиропом плацебо, и восемь из десяти ответили на плацебо иммунноподавлением точно так же, как и на цитоксан. Незадолго до своей смерти в 2011 году Эйдер опубликовал исследование, где четверть или половина дозы мази с кортикостероидами после выработки рефлекса помогла лечить псориаз, как при полной дозировке.
В 2010 году в рамках эксперимента применили метод сокращения дозы препарата, контролируемого с помощью плацебо. Детям с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) давали бело-зелёные таблетки (плацебо) вместе с обычными лекарствами. При этом дети знали, что пьют плацебо. Позже дозу препаратов сократили, оставив бело-зелёные пилюли. У детей из группы, получавшей половинную дозу с плацебо, результаты были лучше, чем у детей, которые просто получали половину дозы. Если этот метод использовать на территории США, можно сэкономить бюджету огромные суммы — только на препараты для СДВГ в год уходит 5,3 миллиарда долларов.
Сокращение затрат на лекарства полезно для людей, которым нужно лечиться, и для государства в целом. Но фармацевтические компании будут всеми силами препятствовать этому — или же им придётся увеличивать цены на препараты вдвое, чтобы сохранить прибыль.
Педиатр Адриан Сэндлер из Севеной Каролины, который проводил эксперимент в 2010 году, хотел бы продолжить свои опыты, помогая детям с СДВГ и другими заболеваниями вроде аутизма. Но его заявки на финансирование отклоняют.
Читайте также:
Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.
Copyright © Иммунитет и инфекции
