Вирус рака рак кожи

Среди наиболее щадящих способов лечения онкологии кожи на ранней стадии специалисты зачастую выбирают средства микрографической хирургии – распространенный метод, особенно в израильских центрах.

Комплексная поддержка на всех стадиях лечения онкологии – частая практика, особенно в зарубежных центрах, позволяющая сэкономить драгоценное время и силы пациента.

Обращение к иностранным специалистам может быть вполне оправдано с учетом результатов и стоимости лечения. Рассчитать ее можно предварительно исходя из перечня необходимых процедур, состояния пациента и условий пребывания.

Пройти необходимую диагностику и лечение в ведущих зарубежных медцентрах не так сложно и дорого, как может показаться.

Эксперты-онкологи не устают повторять: рак можно победить, если выявить его на ранней стадии и обратиться за квалифицированной медицинской помощью. Другими словами, врага нужно знать в лицо и не бояться узнавать о его сильных и слабых сторонах. Потому поговорим об одном из самых распространенных в России видов злокачественных новообразований — раке кожи.

Рак кожи — каков прогноз?

Поскольку рак кожи распространен во многих странах мира (в том числе в Австралии, Бразилии, США и Швейцарии), медицинские специалисты уделяют особое внимание разработке и внедрению новых методов диагностики и лечения этой болезни. Помимо традиционных способов борьбы с опухолями — хирургических операций, лучевой терапии и химиотерапии — ученые ищут более эффективные и менее опасные для здоровья пути победить рак. Появляется все больше публикаций, посвященных виротерапии (лечению рака с помощью вирусов) и иммунотерапии (использованию вакцин с фрагментами опухоли, которые стимулируют защитные силы организма).

Ситуация в России остается тревожной: зачастую пациенты попросту игнорируют первые симптомы рака кожи и обращаются в больницу с запущенной стадией опухоли, когда гарантии выздоровления быть не может. Так при 4-ой стадии меланомы, даже при условии правильного лечения, лишь 1 из 10-ти пациентов живет дольше 5-ти лет. А ведь в отличие от новообразований, расположенных внутри тела, рак кожи почти всегда на виду.

Появление любого злокачественного новообразования — следствие сбоя в работе организма: в норме иммунная система уничтожает дефектные клетки до того, как они приступают к бесконтрольному делению. Если же по каким-то причинам защитные механизмы не срабатывают, опухоль увеличивается в размерах и становится неуязвимой для биологически активных веществ и клеток-киллеров.

В случае с раком кожи наиболее опасными факторами внешней среды, повышающим вероятность развития опухоли, являются ультрафиолетовое и ионизирующее облучение, а также воздействие агрессивных химических веществ. Поэтому такие злокачественные опухоли часто выявляются у людей, которые имели контакт с радиацией или работали в химической промышленности. Эксперты отмечают, что рак кожи нередко провоцируется посещением солярия: мода на бронзовый загар привела к значительному увеличению частоты появления злокачественных новообразований у женщин (в США именно по этой причине ежегодно выявляется более 170 тысяч новых случаев рака).

Любая разновидность злокачественных опухолей вначале проявляется локально — в месте поражения, а затем, при отсутствии лечения, сказывается на самочувствии больного в целом. В случае с раком кожи соотношение между местными и общими симптомами — в пользу местных: до поздних стадий заболевания окружающие могут не подозревать, что человек болен.

Местные симптомы рака кожи заметны невооруженным глазом: это может быть ранка, которая не заживает на протяжении нескольких недель, пятно, постепенно увеличивающееся в размерах, или родинка, которая изменила форму или цвет. В зависимости от вида опухоли рост новообразования бывает медленным или быстрым, но в любом случае изменение кожных покровов прогрессирует. В пораженной области часто наблюдается покраснение, зуд, боль, кровотечение или шелушение. Важно знать, что рак кожи способен развиться, в том числе и на слизистых оболочках — во рту или в полости носа, а также под волосами на голове.

Общие симптомы проявляются при любых видах рака одинаково: снижением аппетита, хронической усталостью, потерей веса, периодическими эпизодами беспричинного повышения температуры до субфебрильных значений (около 37,5°С). Подобные жалобы должны насторожить не только больного, но и его родных — откладывать визит к врачу в таких случаях категорически не рекомендуется.

Под раком кожи подразумевается сразу несколько онкологических заболеваний, имеющих разное происхождение, специфичные симптомы и прогноз. Такие опухоли, как базалиома, плоскоклеточный рак кожи и меланома диагностируются статистически чаще прочих, но нельзя забывать, что существуют и другие новообразования. Достоверно установить диагноз способен только онколог-дерматолог.

• Базалиома — самый распространенный вид рака кожи, который развивается из клеток эпидермиса. Опухоль выглядит как небольшой припухший узелок, под поверхностью которого видна сеть кровеносных сосудов. По мере роста новообразование может изъязвляться и кровоточить. Чаще базалиома возникает на коже лица, иногда — на волосистой части кожи головы. Обычно болезнь развивается медленно и не дает метастазов, поэтому прогноз для больных — благоприятный.
• Плоскоклеточный рак кожи также иногда называют грибовидным, из-за специфического внешнего вида опухоли. Она представляет собой крупное (до нескольких сантиметров в диаметре) образование, похожее на бородавку на тонкой ножке. В 95% случаев располагается на нижней губе, но также нередко обнаруживается во рту, особенно у людей, которые носят зубные протезы. Поверхность опухоли может покрываться роговыми чешуйками, а при прикосновениях — легко повреждается. Этот рак способен проникать в глубокие слои кожи и с током крови переноситься по телу к другим органам и тканям.
• Меланома — опухоль, которая развивается из пигментированных клеток крови, меланоцитов. Как правило, развивается на месте родинок или веснушек, представляющих собой скопление пигмента. Меланома склонна к быстрому агрессивному росту и способна образовывать метастазы (отдаленные опухоли) на ранних стадиях. Поэтому так важно следить за внешним видом родинок: если одна из них изменила форму, цвет или выглядит припухшей, необходимо срочно обратиться к врачу.

Врачи, специализирующиеся на диагностике рака кожи, имеют впечатляющий арсенал диагностических методик, позволяющих подтвердить или опровергнуть диагноз, а также классифицировать опухоль.

Осмотр — самый очевидный и простой способ заподозрить наличие новообразования. Если вы волнуетесь, что у вас развивается рак кожи, — покажите необычный участок тела доктору. Он сравнит подозрительную родинку или язвочку с другими скоплениями пигментных клеток. Если будут основания для беспокойства, врач назначит дополнительные методы диагностики.

Лабораторные методы. Человеческий глаз не всегда способен отличить рак кожи от доброкачественной опухоли или другого неопасного для здоровья образования. Поэтому для более точной диагностики онкологи и дерматологи используют дерматоскоп — прибор, позволяющий разглядеть структуру новообразования детально, в поляризованном свете. Для окончательного подтверждения природы опухоли используется биопсия, при которой врач при помощи иглы, пинцета или скальпеля забирает небольшой участок ткани пациента из пораженной области, чтобы в условиях лаборатории изучить его под микроскопом. Сейчас популярность набирает конфокальная лазерная сканирующая микроскопия, которая не требует травматизации кожи: это особенно важно, когда опухоль расположена на открытых участках тела.

Инструментальные методы. Ультразвук и томография необходимы, чтобы оценить размер опухоли и выявить возможные метастазы. Самым надежным видом уточняющего диагностического обследования при раке кожи является позитронно-эмиссионная томография: при ней в организм человека вводится радиофармпрепарат, который накапливается в опухолевых клетках и во время сканирования позволяет врачу увидеть участки тела, пораженные раком. Они отображаются на томограмме как светящиеся пятна.

Рак является одной из основных причин смерти в мире; так, в 2018 г. от этого заболевания умерли 9,6 млн человек.

Наиболее распространенными видами рака являются:

• рак легких (2,09 млн случаев смерти);
• рак молочной железы (2,09 млн случаев);
• рак толстой и прямой кишки (1,80 млн случаев);
• рак предстательной железы (1,28 млн случаев);
• рак кожи (немеланомный) (1,04 млн случаев);
• рак желудка (1,03 млн случаев).

Наиболее часто смерть наступает от следующих видов рака:

• рак легких (1,76 млн случаев смерти);
• рак толстой и прямой кишки (862 000 случаев);
• рак желудка (783 000 случаев смерти);
• рак печени (782 000 случаев смерти);
• рак молочной железы (627 000 случаев).

Что вызывает рак?

Рак возникает в результате преобразования нормальных клеток в опухолевые клетки в ходе многоэтапного процесса, в ходе которого предраковое поражение переходит в злокачественную опухоль. Эти изменения происходят в результате взаимодействия между генетическими факторами человека и тремя категориями внешних факторов, включающих:

• физические канцерогены, такие как ультрафиолетовое и ионизирующее излучение;
• химические канцерогены, такие как асбест, компоненты табачного дыма, афлатоксины (загрязнители пищевых продуктов) и мышьяк (загрязнитель питьевой воды);
• биологические канцерогены, такие как инфекции, вызываемые некоторыми вирусами, бактериями или паразитами.

ВОЗ через свое Международное агентство по изучению рака (МАИР) осуществляет классификацию канцерогенных факторов.

Еще одним основополагающим фактором развития рака является старение. С возрастом заболеваемость раком резко возрастает, вероятнее всего, в связи с накоплением факторов риска развития определенных раковых заболеваний. Общее накопление рисков усугубляется тенденцией к снижению эффективности механизмов обновления клеток по мере старения человека.

Факторы риска развития раковых заболеваний

Основными факторами риска развития рака в мире являются употребление табака, употребление алкоголя, нездоровое питание и отсутствие физической активности; они же представляют собой основные четыре общих фактора риска возникновения других неинфекционных заболеваний.

Факторами риска развития рака являются некоторые хронические инфекции, особенно в странах с низким и средним уровнем доходов. Канцерогенные инфекции, в том числе Helicobacter pylori, вирус папилломы человека (ВПЧ), вирус гепатита B, вирус гепатита C и вирус Эпштейна-Барра были названы причиной примерно 15% случаев рака, диагностированных в 2012 г. (3).

Вирус гепатита B и C и некоторые типы ВПЧ повышают риск рака печени и шейки матки, соответственно. ВИЧ-инфекция значительно повышает риск развития рака, например рака шейки матки.

Как можно уменьшить бремя рака?

В настоящее время можно предотвратить возникновение 30–50% раковых заболеваний, если избегать факторов риска и осуществлять соответствующие стратегии профилактики, основанные на фактических данных. Кроме того, бремя рака можно уменьшить путем раннего выявления рака и ведения пациентов, у которых развиваются онкологические заболевания. При ранней диагностике и соответствующем лечении существует высокая вероятность излечения многих видов рака.

Изменение и предотвращение факторов риска

Уменьшения бремени рака можно достичь путем изменения или предотвращения основных факторов риска. Эти факторы риска включают в себя следущее:

• употребление табака, в том числе курение сигарет и употребление бездымного табака
• избыточная масса тела или ожирение;
• нездоровое питание с низким уровнем потребления фруктов и овощей;
• отсутствие физической активности;
• употребление алкоголя;
• заражение ВПЧ, происходящее половым путем;
• заражение гепатитом или другими канцерогенными инфекциями;
• ионизирующее и ультрафиолетовое излучение;
• загрязнение воздуха в городах;
• задымленность помещений в результате использования в домах твердых видов топлива.

Употребление табака является самым значительным фактором риска развития рака, на который приходится почти 22% глобальных случаев смерти от рака (2).

Стратегии профилактики

Для профилактики рака можно предпринимать следующее:

• активнее избегать факторов риска, перечисленных выше;
• проводить вакцинацию против инфекций, вызываемых ВПЧ и вирусом гепатита В;
• бороться с источниками опасности на рабочем месте;
• сократить воздействие ультрафиолетового излучения;
• уменьшать воздействие ионизирующего излучения (на рабочем месте или в процессе медицинской диагностической визуализации).

Вакцинация против инфекций, вызываемых ВПЧ и вирусом гепатита В может предотвращать до 1 млн. случаев заболеваний раком ежегодно (3).

Раннее выявление

Смертность от онкологических заболеваний можно снизить, если выявлять и лечить их на ранних стадиях. Существует два компонента раннего выявления рака.

При раннем выявлении рака высока вероятность положительных результатов при эффективном лечении, повышается вероятность дожития, снижается заболеваемость и стоимость лечения. Раннее выявление рака и отсутствие задержек в оказании помощи могут позволить добиться значительных улучшений в жизни больных.

Ранняя диагностика состоит из трех этапов, которые должны осуществляться в комплексе и своевременно:

• информационно-разъяснительная работа и доступ к медико-санитарной помощи;
• клиническая оценка, постановка диагноза и определение стадии;
• доступ к лечению.

Ранняя диагностика актуальна при любых обстоятельствах и важна при большинстве видов рака. В отсутствие ранней диагностики болезнь диагностируется на поздних стадиях, когда радикальное лечение зачастую уже не может помочь. Возможна разработка программ, направленных на уменьшение задержек и препятствий для медико-санитарной помощи и позволяющих пациентам получать лечение своевременно.

Цели скрининга заключаются в выявлении людей с нарушениями, позволяющими предполагать определенные раковые заболевания или предрак, и быстром направлении таких людей для диагностирования и лечения.

Эффективность программ скрининга при выявлении определенных типов рака обеспечивается использованием целесообразных тестов, их эффективным применением, увязкой с другими этапами процесса скрининга и контролем качества. Как правило программа скрининга является гораздо более сложным медико-санитарным мероприятием, чем ранняя диагностика.

Примеры методов скрининга:

• визуальный осмотр с применением уксусной кислоты (VIA) с целью выявления рака шейки матки в странах с низким уровнем доходов;
• тестирование на ВПЧ для выявления рака шейки матки;
• ПАП-тест – цитологическое исследование на рак шейки матки в странах со средним и высоким уровнем дохода; и
• маммография для выявления рака молочной железы в странах с высокоразвитыми или относительно высокоразвитыми системами здравоохранения.

Лечение

Правильно поставленный диагноз важен для назначения надлежащего и эффективного лечения, так как для каждого типа рака требуется особый режим лечения, охватывающий один или более методов, таких как хирургическое вмешательство, лучевая терапия и/или химиотерапия. Важным первым шагом являются определение целей лечения и паллиативная помощь; медико-санитарные услуги должны носить комплексный характер и быть ориентированы на людей. Основной целью является излечение рака или значительное продление жизни. Еще одна важная цель состоит в повышении качества жизни больного. Это может быть достигнуто благодаря поддерживающей терапии или паллиативной помощи и психологической поддержке.

Некоторые из самых распространенных типов рака, такие как рак молочной железы, рак шейки матки, рак полости рта и рак толстого кишечника, имеют высокие показатели эффективности лечения при условии их раннего выявления и лечения с применением передовых практических методов.

Некоторые типы рака, даже такие, при которых раковые клетки распространяются в другие части тела, такие как семинома яичка, лейкемия и лимфомы у детей, имеют высокие показатели эффективности лечения при обеспечении надлежащего лечения.

Паллиативная помощь

Паллиативная помощь – это лечение, направленное в основном на облегчение вызываемых раком симптомов, а не на излечение, и на повышение качества жизни больных и их семей. Паллиативная помощь может помочь людям жить более комфортно. Это неотложная гуманитарная потребность всех людей в мире, страдающих от рака и других хронических смертельных болезней, особенно необходимая в местах с высокой долей пациентов с запущенными стадиями болезни и с низкой вероятностью излечения.

Паллиативная помощь может облегчить физические, психосоциальные и духовные проблемы более чем у 90% пациентов с запущенными стадиями рака.

Стратегии паллиативной помощи

Для облегчения боли и оказания паллиативной помощи пациентам и их семьям в условиях ограниченных ресурсов необходимы эффективные стратегии здравоохранения, включающие уход по месту жительства и в домашних условиях.

Для лечения умеренных и сильных болей, от которых страдает более 80% онкологических пациентов в терминальной стадии болезни, необходим улучшенный доступ к пероральному морфину.

Деятельность ВОЗ

ВОЗ и МАИР сотрудничают с другими организациями системы ООН в рамках Межучрежденческой целевой группы ООН по профилактике неинфекционных заболеваний и борьбе с ними и с партнерами для достижения следующих целей:

• усилить приверженность политическим обязательствам в области профилактики рака и борьбы с ним;
• координировать и проводить научные исследования в области причин развития рака человека и механизмов онкогенеза;
• осуществлять мониторинг бремени рака (в рамках деятельности Глобальной инициативы по регистрации раковых заболеваний);
• определять наиболее выгодные и другие эффективные по стоимости приоритетные стратегии профилактики рака и борьбы с ним;
• разрабатывать нормы и инструменты для управления планированием и осуществления мероприятий в области профилактики, ранней диагностики, скрининга, лечения, а также паллиативной помощи и помощи людям после окончания лечения, в том числе в случае рака в детском возрасте;
• усиливать системы здравоохранения на национальном и местном уровнях для предоставления лекарственных препаратов и медицинской помощи онкологическим пациентам, в том числе улучшать доступ к лечению рака;
• составить повестку дня в области профилактики рака и борьбы с ним в рамках Глобального доклада о раке;
• обеспечивать глобальное лидерство, а также техническое содействие для оказания поддержки правительствам и их партнерам в разработке и обеспечении устойчивости высококачественных программ борьбы с раком шейки матки в рамках Глобальной совместной программы ООН по профилактике рака шейки матки; и
• оказывать техническое содействие для быстрой и эффективной передачи странам информации о мероприятиях, проводимых с применением передовых практических методов.

(2) Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013.

GBD 2015 Risk Factors Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016 Oct;388(10053):1659-1724.

(3) Plummer M, de Martel C, Vignat J, Ferlay J, Bray F, Franceschi S. Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis. Lancet Glob Health. 2016 Sep;4(9):e609-16. doi: 10.1016/S2214-109X(16)30143-7.

Как вирусы провоцируют раковые опухоли

Среди направлений, которые современная медицина разрабатывает в поиске средств для борьбы с раком, важное место принадлежит вирусологии. С начала XX века известно, что онкозаболевания и инфицирование вирусами могут быть связаны друг с другом, но лишь теперь становится ясно, как именно и в каких случаях проникновение вируса в тело человека приводит к появлению злокачественной опухоли. Редакция N + 1 приготовила для своих читателей рассказ о том, что на сегодняшний день известно об этой теме.

О причинах возникновения опухолей ходили догадки начиная с античных времен, и некоторые из них оказались удивительно проницательными для своего времени. Так еще в 1775 году английский врач Персифаль Пот обнаружил, что у трубочистов подозрительно часто встречается рак мошонки и связал это с канцерогенными свойствами сажи. Позже появились и другие подтверждения того, что некоторые вещества — позже их назовут канцерогенами — способны провоцировать образование опухолей.

Примерно в то же время российский ветеринар Мстислав Новинский продемонстрировал передачу болезни при переносе раковых клеток от больной собаки здоровой, показав тем самым, что рак может возникать и от контакта с живыми клетками. Тем не менее, эти два способа не объясняли всех случаев, и врачи продолжали искать возможные причины. Поэтому неудивительно, что после того, как в начале XX века были открыты вирусы, их тоже кинулись проверять на причастность к этой болезни.

Впервые доказательство их вины удалось получить Фрэнсису Пейтону Роусу (Francis Peyton Rous) и его датским коллегам Вильгельму Эллерману (Vilhelm Ellermann) и Олафу Бангу (Olaf Bang). Они продемонстрировали, что кур можно заразить раком при помощи бесклеточных фильтратов из опухолей больных птиц, но сделали это на разных примерах. Роус обнаружил вирусную природу птичьей саркомы, а датчане открыли вирус лейкоза птиц. Открытие оказалось настолько важным, что спустя полвека Роусу вручили за него Нобелевскую премию по медицине.

Обидно, но его датские коллеги, хоть и выступили со своим открытием на два года раньше, остались без премии, а их статья долгое время оставалась незамеченной. Возможно, причина этого заключалась в том, что раковая природа лейкемии долго оставалась неизвестной. Аналогичным образом остались без внимания работы итальянца Джузеппе Чуффо (Giuseppe Ciuffo), который в 1907 году продемонстрировал вирусную природу бородавок — связь папилломы и рака обнаружили гораздо позже.

Та самая курица с саркомой, с которой начались исследования Роуса

P. Rous / J. Exp. Med., 1911

Идея вирусного происхождения рака оказалась слишком новой для того времени, и должна было пройти еще пара десятков лет, прежде чем у нее появились новые поклонники. В тридцатых годах в аналогичных экспериментах на кроликах и мышах была подтверждена онкогенность других вирусов. На Западе наибольшую известность приобрели эксперименты Джона Биттнера (John Bittner), а в Советском Союзе его идеи были проверены Львом Зильбером — ученым с очень непростой судьбой.

Жизнь кидала Зильбера от Парижа до Печоры, а основные постулаты своей вирусной теории канцерогенеза он сформулировал в тюрьме. Работая в шарашке (НИИ тюремного типа при НКВД), ученый много экспериментировал с вирусом папилломы у кроликов — после заражения и дополнительной стимуляции канцерогенами у животных развивались опухоли.

Зильбер заметил, что к моменту появления внешних признаков опухоли вирус в тканях уже не обнаруживается. Это позволило предположить, что вирус папилломы только провоцирует клетку к злокачественной трансформации, а потом может элиминироваться из-за неспособности жить в условиях опухоли. Догадка насчет папилломы оказалась отчасти верна и получила мощное развитие уже в XXI веке, но попытка Зильбера в целом представить вирусы чуть ли не основными и единственными двигателями канцерогенеза не подтвердилась.

Со временем накопилось немало свидетельств того, что разные вирусы могут провоцировать развитие рака у животных, и начиная с шестидесятых годов аналогичные случаи начали массово описывать у людей.

Ниже представлены основные онкогенные вирусы и соответствующие им опухоли (источник).

Вирус папилломы, или HPV, — самый известный и хорошо изученный пример онкогенного вируса, провоцирующего у людей рак шейки матки и опухоли головы и шеи. Рак шейки матки — это четвертое по распространенности и смертности онкозаболевание среди женщин. Хуже всего с ним в Африке, но и в России его частота выше, чем во многих других странах, — 17 заболевших на 100 тысяч женщин. Фотография из работы первооткрывателя этой связи Гаральда цур Хаузена (Harald zur Hausen), получившего за свои работы Нобелевскую премию.

H. zur Hausen, Current Topics in Microbiology and Immunology 1977

Клетки с необычной цветочной формой ядра — характерный признак лейкемии, вызванной HTLV-1, Т-лимфотропным вирусом. Этот вирус довольно распространен в тропических странах и Японии. Обычно он ведет себя тихо, но в 5-10 процентах случаев может провоцировать опухолеобразование. У HTLV-1 есть много способов это сделать: как и другие ретровирусы, он умеет встраивать (и встаивает) свою ДНК в геном хозяина, а его белки могут взаимодействовать с CTCF — важным клеточным регулятором активности генов и организации хроматина.

American Society of Hematology, Blood Journal 2010

Гепатоцеллюлярная карцинома, по-простому рак печени, в 75 процентах случаев развивается на фоне хронического поражения вирусами гепатита B и С. Несмотря на сходный результат своей деятельности, эти вирусы вообще не родственны друг другу и ведут себя по-разному. HBV сделан на основе ДНК, может встраиваться в человеческий геном и дестабилизировать его. У HCV вместо ДНК РНК, он живет в цитоплазме и провоцирует рак за счет того, что мешает клетке чинить свою ДНК и тем самым увеличивает количество мутаций.

Delaney, Antiviral Research 2013

Среди других онковирусов — относительно редкий вирус герпеса 8 типа (KSHV), провоцирующий саркому Капоши и обычный обитатель нашей кожи вирус клеток Меркеля (MCV). Несмотря на широкое распространение, его открыли лишь в 2008 году благодаря метагеномному анализу кожи пациентов с карциномой клеток Меркеля.

После того как ученые наткнулись в образцах на последовательность ДНК неизвестного им раньше вируса, им удалось найти его самого, а заодно разработать аккуратный метод детекции. К их удивлению, этот вирус обнаружился практически у всех больных.

Действие онколитических вирусов основано на том, что они заражают преимущественно раковые клетки. В этом случае они ведут себя довольно агрессивно и убивают зараженную клетку, кроме того, их присутствие привлекает внимание иммунной системы.

Такими свойствами в отношении разных типов опухолей обладают парвовирусы, вирус везикулярного стоматита и другие, например созданный в лаборатории онколитический вирус герпеса. Последний получается путем удаления у обычного вируса герпеса первого типа гена ICP-34.5. Из-за этой манипуляции тот теряет способность размножаться в нервной ткани и ополчается на клетки опухоли.

Сейчас сразу несколько препаратов, основанных на этом принципе, находятся на разных стадиях клинических испытаний.

Сразу стоит отметить, что связь между заражением вирусом и канцерогенезом не столь однозначна, как можно представить. Сам по себе рак не заразен — известно всего несколько исключений из этого правила, вроде лицевой опухоли у тасманийского дьявола, но все они обнаружены не у людей, а у других животных и не связаны с вирусами. Тем не менее, можно легко заразиться вирусом, деятельность которого в дальнейшем может привести к раку.

Есть несколько типов опухолей, напрямую связанных с вирусами. Так, саркому Капоши находят только у KSHV+ людей, а такие распространенные опухоли, как рак шейки матки или рак печени, в 70-90 процентах случаев спровоцированы соответствующими вирусами.

Аналогичным образом, MCV провоцирует образование опухолей далеко не во всех случаях и становится агрессивным только после приобретения ряда мутаций — и то не у любых людей.

Для некоторых вирусов их онкогенный статус находится под вопросом — бывает, что их обнаруживают в пациентах с определенными видами раков, но такие совпадения находятся недостаточно часто, чтобы однозначно клеймить вирус. Например, вирус SV40 долгое время находился под подозрением, поскольку он вызывает рак у других видов животных. После многочисленных проверок ученые пришли к выводу, что для людей такой ассоциации не существует, и сейчас он полностью оправдан.

Шансы, что малозаметная вирусная инфекция приведет к онкогенезу, зависят от разных факторов. Во-первых, очень большую роль играет штамм вируса. Так, среди множества папиллом есть вирусы высокого и низкого риска, а около 70 процентов случаев опухолей — дело рук всего двух штаммов HPV16 и HPV18.

На текущий момент известно больше сотни штаммов вируса папилломы, освоивших самые разные ткани. На филогенетическом дереве хорошо видно, что онкогенность — как и специализация к отдельным тканям — возникала несколько раз независимо и свойственна лишь отдельным штаммам.

Ma et al., Journal of Virology 2014

Заякоривание вируса в организме может иметь свои причины — ослабленный иммунитет больного или усугубляющее действие канцерогенов вроде курения и других вирусов. Так, коинфекция вирусами гепатита B, C и ВИЧ в любых комбинациях повышает риск развития хронического гепатита и смертность от рака печени.

На молекулярном уровне переход инфекции в хроническую стадию часто сопровождается интеграцией ДНК вируса в человеческий геном. При этом сам вирус может давно покинуть хозяина, но застрявшие в геноме сломанные реплики будут продолжать мешать клетке нормально функционировать. По-видимому, именно это и наблюдал Лев Зильбер, когда видел, что у излечившихся от папилломы животных всё равно возникали опухоли.

Альтернативный путь — научиться манипулировать клеточным жизненным циклом, подталкивая ее к делению и синтезу ДНК. В большинстве случаев вирусы достигают этого, мешая работать белку Rb, который как раз ограничивает переход клетки к делению.

Кроме того, вирусам выгодно увеличивать продолжительность жизни клетки и не допускать ее апоптоза — самоубийства зараженных или просто больных клеток во имя здоровья всего организма. Для этого они давят работу классического онкосупрессора p53. Это регулятор клеточного цикла, который может запретить клетке переходить к делению при обнаружении каких-то патологий.

Та же интеграция вируса это тупиковый варинт развития событий. Из-за появления ошибок в ДНК при вставке вирус теряет способность к размножению и оказывается навсегда похоронен в человеческом геноме. Регуляция генов в них нарушена, и обычно малоактивные вирусные онкогены — например E6 у папилломы — включаются на полную мощность. В итоге плохо становится всем — и вирусу, и клетке.

Несмотря на то, что MVC открыли недавно, довольно быстро в общих чертах стало ясно, как и почему он провоцирует онкогенез. При сравнении MCV+ и MCV- раковых больных со здоровыми носителями MCV выяснилось: в опухоли вирус обычно интегрирован в человеческий геном так, что теряет способность к нормальному размножению (справа). Это приводит к тому, что самого вируса нет, но его белки по-прежнему синтезируются и вмешиваются в клеточные процессы. Второе обязательное изменение, которое должно произойти, это поломка гена LT. Из-за нее синтезируется укороченная версия этого белка, которая умеет влиять на экспрессию других генов и стабилизирует другие онкопротеины. В отсутствие вируса злокачественная трансформация клеток Меркеля достигается за счет множества мутаций из-за воздействия ультрафиолета (слева).

Harms et al., Nature Reviews Clinical Oncology 2018