Спид модель вируса спида

Первые разновидности вируса иммунодефицита человека появились в начале XX века в Африке (34). Ближайшими эволюционными предками ВИЧ были аналогичные вирусы обезьян, а первыми заразившимися людьми могли быть охотники, разделовавшие убитых животных. В настоящее время, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ВИЧ заражены почти 37 миллионов человек по всему миру, а в 2015 году от иммунодефицита, вызванного этим вирусом, погибло более миллиона человек (35).

Строение и биология ВИЧ

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV — Human Immunodeficiency Virus, англ.) относится к роду лентивирусов (Lentivirus) семейства ретровирусов (Retroviridae).ВИЧ заражает преимущественно клетки иммунной системы человека (CD4+ Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки).

Уменьшение количества CD4+ Т-лимфоцитов приводит к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) (36).

Существует несколько разновидностей ВИЧ, наиболее распространенной из которых является HIV-1. Размеры вирусной частицы ВИЧ варьируют в пределах от 100 до 180 нм. Она окружена мембраной, в которой заякорены поверхностные белковые комплексы. Часть этих комплексов кодируется геномом самого вируса (как продукты гена Env — белки gp120/gp41), а часть (например белки ICAM-1, HLA-DR1, CD55 и ряд других), как и сама мембрана, захватывается из хозяйской клетки. Мембранные белки ВИЧ позволяют вирусной частице взаимодействовать с рецепторами на поверхности клеток-мишеней. После этого мембраны частицы и клетки сливаются, а содержимое вириона попадает внутрь цитоплазмы (4, 6).

Вирион содержит белковый капсид конической формы, в котором находится РНК-геном вируса и ферменты, обеспечивающие его размножение в клетке (15). Внутри частицы ВИЧ, как и на поверхности его мембраны, помимо белков, кодируемых геномом самого вируса, находятся белки, захваченные из клетки-хозяина.

После проникновения внутрь клетки обратная транскриптаза ВИЧ синтезирует ДНК-копию его генома, которая встраивается в клеточный геном, образуя провирус. Впоследствии клеточные ферменты синтезируют на матрице провируса новые молекулы вирусной РНК, а также регуляторные и структурные белки вируса. Образовавшиеся вирусные белки осуществляют сборку и почкование новых вирусных частиц (37).

Геном вируса иммунодефицита человека представлен двумя идентичными молекулами РНК, каждая из которых имеет длину чуть меньше 10000 нуклеотидов. Всего геном включает 9 генов. Они кодируют 15 различных белков (38).

За синтез основных белковых продуктов ВИЧ ответственны гены (открытые рамки считывания) Gag, Pol и Env. Рамка Gag кодирует структурные белки. Ее продукты связываются с вирусной мембраной, формируют капсид и упаковывают геномную РНК. Рамка Pol кодирует ферменты, необходимые для размножения вируса и интеграции его генетического материала в геном клетки. Рамка Env отвечает за синтез поверхностных рецепторов, которые позволяют ВИЧ связываться с клетками-мишенями и заражать их. Продукты остальных генов ВИЧ (такие как Tat, Rev, Vif, Vpr, Vpu и Nef) осуществляют некоторые изменения в метаболизме клетки-хозяина, регулируют процессы размножения и сборки вируса, а также подавляют активность клеточных противовирусных систем (38).

Модель вируса

Данная модель вируса иммунодефицита человека объединяет результаты более 100 научных публикаций ведущих специалистов в области вирусологии, рентгеноструктурного анализа и ЯМР-спектроскопии. В ней воссозданы установленные к настоящему времени точные пространственные структуры 17 белков вирусного и клеточного происхождения в различныхконформациях (с учетом межбелковых взаимодействий), а также структуры трансмембранных участков ряда белков и их гликозилированных форм.

Для моделирования мембраны вирусной частицы потребовалось более 160 тысяч молекул липидов 8 видов в соотношениях, характерных для реальной частицы ВИЧ.

Задача построения научно достоверных моделей вирусов, решаемая в рамках некоммерческого проекта Viral Park компании Visual Science, осложняется тем, что ни один из имеющихся на сегодняшний день научных подходов, будучи применён отдельно от других, не позволяет получить изображение целой вирусной частицы в атомном или даже молекулярном разрешении. Тем не менее, сотни работ разных авторов со всего мира проливают свет на многие вопросы структуры и морфологии компонентов вирионов, а также их взаимодействия. При тщательном анализе всех научных работ, с учетом мнений признанных экспертов из мировых научных центров и помощи специалистов Отдела молекулярного моделирования компании Visual Science, методами структурной биоинформатики заполняющих пробелы в имеющихся исследованиях по молекулярной биологии, вирусологии и кристаллографии, появляется возможность создать максимально точные и достоверные модели вирусов, которые и представлены в проекте Viral Park.

Репортаж

28 мая 2018 года.

28 май 2018 28 май 2018

Группе французских ученых удалось снять процесс заражения здоровой клетки вирусом ВИЧ.

Группе французских ученых удалось снять процесс заражения здоровой клетки вирусом ВИЧ. Сотрудник ЮНЭЙДС побеседовал с Морганом Бомселем, директором исследовательской группы во французском Национальном центре научных исследований (CNRS), который рассказал о проделанной работе.

Почему вы решили заснять процесс передачи ВИЧ на видео?
Морган Бомсель: Передача ВИЧ еще недостаточно изучена, и мы слабо представляли себе точную последовательность событий, приводящую к инфицированию различных жидкостей, выделяемых во время полового акта. Кроме того, у нас не хватало знаний о том, как поражается иммунная клетка и к чему это приводит. Подавляющее большинство случаев заражения ВИЧ происходит через слизистые оболочки половых органов и прямой кишки, но внешний слой, или эпителий, этих тканей может иметь разные характеристики, и именно от них зависит, каким образом вирус проникает в организм.

Какие проблемы перед вами стояли?

М. Б.: Одной из проблем было построение экспериментальной модели, имитирующей заражение слизистой половых органов жидким секретом, таким образом, чтобы весь процесс можно было снять на видео. Мы воспроизвели in vitro слизистую мочеиспускательного канала мужчины на базе человеческих клеток, поверхность которой сделали красной, а зараженные белые клетки крови (Т-лимфоциты, основной инфекционный элемент в половых жидкостях) — флуоресцентными зелеными, и они, в свою очередь, производили такие же флуоресцентные зеленые частицы, зараженные ВИЧ.

Флуоресценция была необходима, чтобы можно было визуально наблюдать за процессом и отслеживать проникновение ВИЧ в слизистую методом флуоресцентного сканирования в реальном времени. И наконец, система должна была обеспечивать возможность наблюдения за контактом между клетками под микроскопом. Конечно, все это проводилось в среде с высочайшим уровнем безопасности, и все исследователи надевали две пары перчаток, шапочку, халат, очки и лицевую маску.

Когда вы поняли, что совершили прорыв?

М. Б.: Нашим звездным моментом стал заснятый нами процесс разрыва цепочки вируса. Это было похоже на пистолет, выбрасывающий пули одну за другой. Весь процесс длился несколько часов, а затем зараженная клетка будто потеряла интерес к нему, отцепилась от остальных и начала перемещаться.

Расскажите, что происходит на экране.

М. Б.: ВИЧ-инфицированные клетки имеют зеленый цвет и производят флуоресцентные вирусные частицы, которые здесь видны как зеленые точки.

Мы видим, как ВИЧ-инфицированная клетка присоединяется к внешнему слою, эпителию, состоящему из здоровых клеток реконструированной слизистой половых путей.

Белые клетки крови иммунной системы, макрофаги, которые обычно поглощают инородные тела, омертвевшую ткань и раковые клетки, сейчас поглощают красные частицы, которые медленно движутся возле синего ядра макрофага.

ВИЧ-инфицированная клетка подходит к поверхности слизистой и мягко присоединяется к ней. Установив контакт, зараженная клетка подтягивает уже готовые вирусные частицы к месту контакта (яркое желто-зеленое пятно) и начинает буквально выстреливать этими вирусами, обладающими полной заражающей силой. Здесь они отображаются как зеленые точки.

Эти вирусы проникают сквозь внешний слой ткани. Такой процесс называется трансцитозом, это один из видов трансцеллюлярного транспорта. Вирусы попадают в клетку и выходят с другой стороны эпителиального барьера, по-прежнему сохраняя свою инфицирующую силу. Таким образом ВИЧ поражает белые клетки крови, отвечающие за обнаружение, поглощение и уничтожение инородных тел. Дойдя до ядра, вирус встраивается в генетический материал, ДНК, и кровяные клетки, которые должны защищать организм, начинают вместо этого производить вирусы.

Что интересно, сделанная нами запись помогла понять, что процесс производства вирусов продолжается не так долго. Спустя три недели зараженные белые клетки крови погрузились в спящее состояние, и образовался некий резервуар с такими клетками.

Почему с ВИЧ так сложно бороться?

М. Б.: Вылечить ВИЧ-инфицированного человека сложно именно из-за спящих белых клеток крови. Иммунной системе очень трудно находить и уничтожать эти клетки. Точно так же и ученым очень трудно их изучать. Антиретровирусные препараты не дают вирусу распространяться по всему организму, и иммунная система получает возможность выявлять клетки, активно транскрибирующие вирусную ДНК. Но из-за наличия резервуара эти клетки представляют проблему, если пациент перестает принимать антиретровирусные препараты. В этом случае спящие клетки начинают медленно просыпаться, и вирус вновь может свободно распространяться по телу.

Рис. 1. Модель вируса иммунодефицита человека. Темно-зеленым цветом показаны гликопротеиновые комплексы gp120, бурым — липидная мембрана вируса. Рисунок с сайта questiongene.com

По данным Всемирной организации здравоохранения, на конец 2014 года с момента определения вируса иммунодефицита человека в 1981 году в мире заразились ВИЧ-инфекцией более 70 миллионов человек. Из них более 35 миллионов умерли, почти 37 миллионов живут инфицированными. Из-за широкого распространения и относительно быстрого роста числа зараженных ВИЧ присвоен статус пандемии (см. Epidemiology of HIV/AIDS). Особенно широко ВИЧ распространен на юге Африки (в некоторых странах этого региона, например в ЮАР и Ботсване, заражено больше 20% населения). В России, по данным на начало 2016 года, зафиксировано около миллиона ВИЧ-инфицированных, но по статистике только около половины больных знает о том, что они заражены ВИЧ, так что реальная картина может оказаться гораздо хуже.

ВИЧ заражает клетки иммунной системы и перестраивает их функции под свои потребности. В результате иммунная система подавляется и развивается синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД). Организм больного теряет возможность защищаться от инфекций и опухолей. Без лечения человек, зараженный ВИЧ, погибает в течение 9–11 лет от так называемых оппортунистических заболеваний, с которыми здоровый организм обычно успешно справляется.

ВИЧ во внешней среде нестабилен и передается только через кровь или биологические жидкости. Заражение происходит через поврежденные кожу и слизистые оболочки или при медицинских процедурах. В цикле репродукции ВИЧ вирусная РНК с помощью вирусной обратной транскиптазы превращается в ДНК и включается в геном клетки (рис. 2). Затем она транскрибируется в РНК, которая направляет синтез вирус-специфических белков, обеспечивающих размножение вируса и формирующих вирусную частицу, которая затем отпочковывается от клетки.

Рис. 2. Строение ВИЧ. Вирус окружен липидной мембраной, вследствие чего он нестабилен во внешней среде. В мембрану встроены поверхностные белки вируса. Антитела, использованные в обсуждаемых работах, направлены против поверхностного гликопротеина gp120. Рисунок с сайта ru.wikipedia.org

На разработку вакцин против ВИЧ были брошены значительные силы и средства, но об окончательной победе остается только мечтать. Причины неудач — в удивительной способности вируса изменять иммунологические свойства и таким образом уклоняться от действия антител, индуцированных вакциной.

Впрочем, в последние годы достигнут значительный прогресс в поддержании качества жизни больных СПИДом. Применение высокоэффективной комбинированной терапии, направленной против вирусных обратной транскриптазы и протеазы, при условии своевременного диагноза заражения позволяет продлить жизнь инфицированных людей практически до продолжительности жизни здоровых. Но некоторая доля клеток, зараженных ВИЧ (примерно одна из миллиона), не погибает и остается латентным резервуаром вируса, в котором ДНК ВИЧ интегрирована в геном, — и если противовирусную терапию прекратить, резервуар может активироваться и болезнь возобновится. Поэтому терапию приходится продолжать на протяжении всей жизни зараженного человека. Но противовирусная терапия стоит весьма дорого и может быть сопряжена с нежелательными побочными эффектами. Поэтому разработка подходов для ликвидации ВИЧ-резервуаров весьма актуальна и с медицинской, и с экономической точки зрения.

Недавно два коллектива исследователей, независимо друг от друга, практически одновременно опубликовали статьи, в которых описали оригинальный подход для ликвидации латентных ВИЧ-клеток. Обе статьи подготовлены научными коллективами из США. В обсуждаемых работах сделана попытка подойти к решению этой проблемы с помощью биспецифических антител ( bi - specific antibodies ).

Разработку биспецифических антител можно считать одним из наиболее важных достижений последнего времени в иммунологии и медицине, особенно в лечении онкологических заболеваний. Такой подход к лечению стали изучать в середине 80-х годов ХХ века, и довольно быстро исследования in vitro показали, что у него большой потенциал. В отличие от обычных природных антител (рис. 3), биспецифические антитела представляют собой искусственные белковые конструкции состоящие из фрагментов двух различных антител (рис. 4) и поэтому связывающиеся с двумя различными антигенами. Наиболее часто и успешно они используются для лечения рака. В этих случаях они чаще всего устроены так, что связывают цитотоксические Т-клетки ( T -киллеры ) иммунной системы (по их поверхностному антигену CD 3) с раковыми клетками-мишенями, подлежащими уничтожению (по их поверхностному антигену).

Но на пути ученых возникали трудности: биспецифические антитела непросто производить в больших количествах, а всевозможные испытания заняли много времени. К тому же применение таких антител оказалось сопряжено с рядом побочных эффектов, таких как иммуногенность (способность вызывать иммунный ответ), выделение токсичных веществ, а также короткое время существования в организме.

Следует отметить, что впервые биспецифические антитела против клеток, продуцирующих ВИЧ, были разработаны еще 25 лет назад, но они были несовершенны, и как средство для лечения не применялись (см. J. Berg et al., 1991. Bispecific antibodies that mediate killing of cells infected with human immunodeficiency virus of any strain и А. Traunecker et al., 1991. Bispecific single chain molecules (Janusins) target cytotoxic lymphocytes on HIV infected cells ). Это было в период, когда еще не были созданы эффективные противовирусные лекарства и исследователи испытывали разные пути борьбы c ВИЧ. Авторы обсуждаемых статей пошли дальше: конструкции биспецифических антител стали более совершенны, а главное, они были направлены против латентных ВИЧ-резервуаров.

Рис. 6. А, B — схема строения искусственно сконструированных биспецифических антител к антигену CD3 цитотоксических Т-клеток и поверхностному антигену ВИЧ; вариабельный домен из тяжелой белковой цепи (VH) соединен с вариабельным доменом из легкой цепи (VL). C — схема атаки клеток, зараженных ВИЧ. Изображение из обсуждаемой статьи J. Sung et al.

Авторы обеих работ полагают, что созданные ими биспецифические антитела потенциально могут стать эффективным иммунотерапевтическим средством для истребления латентных резервуаров ВИЧ. И научное сообщество, и общество в целом должны приветствовать и поддерживать исследования, направленные на полное излечение от ВИЧ. Но в данном случае перспективы клинического применения описанного подхода пока не вполне очевидны, необходимы дополнительные детальные исследования. Описанные исследования проводились in vitro , и неизвестно, в какой мере достигнутые эффекты будут иметь место в организме. Известно, что иммунотерапия с помощью чужеродных антител вызывает в организме иммунный ответ, направленный против этих антител. И такой побочный эффект действительно наблюдался группой A . Pegu et al . в опытах на обезьянах.

Агент, который бы индуцировал продукцию антигенов ВИЧ в латентно зараженных клетках, не повреждая при этом здоровые клетки, пока неизвестен. Более того, латентные резервуары ВИЧ могут находиться, например, в центральной нервной системе, куда проникновение белковых молекул затруднено из-за наличия гематоэнцефалического барьера . В общем, до применения полученных результатов пока очень далеко, и необходимо провести еще много исследований. Тем не менее, обсуждаемые работы представляются важным шагом на пути разработки средств и методов полного избавления от ВИЧ.

Источники:
1) Julia A. M. Sung et al. Dual-Affinity Re-Targeting proteins direct T cell-mediated cytolysis of latently HIV-infected cells // The Journal of Clinical Investigations. 2015. V. 125. P. 4077–4090.
2) Amarendra Pegu et al. Activation and lysis of human CD4 cells latently infected with HIV-1 // Nature Communications. 2015. V. 6. Article number: 8447.
3) Douglas D. Richman. HIV: Cure by killing // Nature. 2015. V. 528. P. 198–199. (Популярный синопсис к обсуждаемым статьям.)

Когда последняя из вакцин провалилась, было принято консенсусное решение в научном сообществе, что мы недостаточно знаем фундаментальные механизмы ВИЧ-инфекции, и это является самым главным: чтобы бороться с инфекцией, нужно для начала понять фундаментальный механизм инфекции и на основе этого разработать превентивные меры. Поэтому мои коллеги и я занимаемся именно фундаментальными проблемами ВИЧ-инфекции. Почему этот вирус так успешен с его точки зрения? Почему, справившись со многими другими вирусами, этот вирус остается пока непобедимым?

Основная причина в выборе очень удачной с точки зрения вируса, конечно, стратегии. Во-первых, в отличие от других вирусов, он заражает именно те клетки, которые призваны бороться с инфекцией. Во-вторых, он выбрал удачный половой путь размножения — это преимущественный способ размножения вируса. Важно, что он заражает не просто иммунные клетки, которые призваны с ним бороться, но и клетки активированные. То есть когда другой вирус заражает организм, то клетки иммунной системы активируются и уничтожают вирус или клетки, зараженные вирусом. Однако ВИЧ атакует активированные клетки, то есть именно те, которые призваны его уничтожать, — в этом его преимущество.

Долгое время казалось, что болезнь течет следующим образом: вирус заражает человека, есть некие легкие симптомы, а потом он исчезает, и происходит многомесячная, иногда даже многолетняя латентная фаза. Но потом оказалось, что это не так. Понятие латентной фазы появилось потому, что основывались на анализе крови заболевших пациентов. Оказалось, что во время этой фазы вирус действительно из крови исчезает, но он продолжает размножаться и разрушать лимфоидную ткань, лимфатические узлы, которые являются центрами возникновения иммунного ответа на инфекцию.

Когда это выяснилось, стало понятно, что необходимо изучать, как эти вирусы размножаются не просто в суспензии в лаборатории или в крови у больного, а именно в ткани. Поэтому группа, которой я руковожу, мои коллеги и я создали такую лабораторную систему, которая позволяет изучать в контролируемых условиях размножение и патогенез этого вируса в лимфатических тканях. По разным и техническим, и этическим соображениям практически невозможно изучать, как размножается вирус в ткани больного человека. Анализ крови можно взять без всяких последствий, но в ткань проникнуть трудно и во многих случаях невозможно.

Из истории медицины следует, что механизмы большинства болезней человека стали понятны, когда были созданы либо животные, либо другие лабораторные модели для их изучения, потому что для науки нужно контролировать все условия для изучения любого процесса. В человеке это, конечно, невозможно. Животной модели ВИЧ-инфекции практически нет, хотя есть похожий вирус, который заражает обезьян, но, в отличие от многих других вирусов, ВИЧ заражает человека, и только человека.

Мы создали такую систему, которая состоит из кусочков лимфатической ткани. Для ее создания можно брать оперативный материал, например, после тонзиллэктомии или аденэктомии, когда вырезают гланды или аденоиды. В основном вырезают гланды у детей по показаниям частых простуд. Мы берем эти кусочки, знаем, как их культивировать в лабораторных условиях в течение двух-трех недель, искусственно заражаем их ВИЧ и смотрим, как происходит патогенез. На этом пути мы получили довольно интересные данные.

Также эта система используется для тестирования различных противовирусных препаратов, потому что исследования заражения ВИЧ очень дороги. Любые клинические испытания требуют многолетней подготовки, поскольку лекарство проходит разные стадии испытания, прежде чем будет введено даже здоровым добровольцам для проверки токсичности. Наша система позволяет без всяких проблем, связанных с этикой, с разрешениями, посмотреть в доклинических испытаниях, как это лекарство действует на вирус.

Кроме того, такая система очень полезна и дает много информации о заражении вирусом, трансмиссии, как говорят специалисты, то есть как вирус передается от зараженного человека к здоровому, например от мужчины к женщине. У нас есть система, которая позволяет культивировать, например, шейку матки, где происходит заражение при передаче вируса от мужчины к женщине половым путем.

Мы получили много интересных результатов, в частности, о процессе заражения вирусом. ВИЧ заражает активированные иммунные клетки, некоторые из них переходят в это состояние при заражении вирусом, но могут активироваться и заражением другим вирусом. Именно поэтому другие патогены, даже не столь страшные, как ВИЧ, например герпес-вирусы для здорового человека, не представляющие опасности, активируют клетки иммунной системы, тем самым создавая новые мишени для ВИЧ-инфекции.

Полный текст:

В данной работе проведен анализ публикаций международных баз данных HighWire, PubMed, Google Scholar в период с 1981 по 2016 год, предложена оригинальная классификация моделей. Все основные математические модели, разработанные для вируса иммунодефицита человека категоризированы на 2 уровня: организменный и популяционный. Организменный уровень делится на модели взаимодействия вируса и человека (изучение репликации вируса иммунодефицита человека, кинетика вирусной популяции в процессе развития заболевания, молекулярные механизмы взаимодействия с иммунными клетками) и модели ингибирующего действия антиретровирусных препаратов (имитационные модели различных терапевтических схем, выработка мутаций резистентности, вирус иммунодефицита человека в клеточных резервуарах, лечение как профилактическое мероприятие). Популяционный уровень можно разделить на модели распространения вируса иммунодефицита человека среди населения (циркуляция различных генотипов вируса, анализ структуры человеческой популяции по возрасту, полу и контингентам риска, тенденции развития в разных географических территориях, изучение факторов, способствующих распространению вирусной инфекции) и управленческие модели, позволяющие наиболее эффективно использовать ресурсы здравоохранения для противодействия эпидемии (анализ профилактической работы, оценка экономических издержек скрининговых, лечебных мероприятий, прогнозирование социально-экономических последствий). Рассмотрены наиболее значимые достижения каждой из представленных групп, выделены не решенные на сегодняшний день проблемы.

660028, Красноярск, ул. Ладо Кецховели, 71–36

644099, Омск, ул. Ленина, 12.

1. Daelemans D., Costes S.V., Cho E.H., Erwin-Cohen R.A., Lockett S., Pavlakis G.N. In vivo HIV-1 rev multimerization in the nucleolus and cyto- plasm identified by fluorescence resonance energy transfer. J. Biol. Chem., 2004, Vol. 279, No. 48, pp. 50167–50175.

2. Tsiang M., Jones G.S., Hung M., Mukund S., Han B., Liu X., Babaoglu K. Affinities between the Binding Partners of the HIV-1 Integrase Dimer-Lens Epithelium-derived Growth Factor (IN Dimer-LEDGF) Complex. J. Biol. Chem., 2009, Vol. 284, pp. 33580–33599.

3. Goonetilleke N., Liu M.K., Salazar-Gonzalez J.F., Salazar G.M.G., Weinhold K.J., Moore S. The first T cell response to transmitted/founder virus contributes to the control of acute viremia in HIV-1 infection. J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, pp. 1253–1272.

4. Salimi H., Roche M., Webb N., Gray L.R., Chikere K., Sterjovski J., Ellett A. Macrophage-tropic HIV-1 variants from brain demonstrate altera- tions in the way gp120 engages both CD4 and CCR5. J. Leukoc. Biol., 2013, Vol. 93, pp.113–126.

5. Schlub T.E., Grimm A.J., Smyth R.P., Cromer D., Chopra A., Mallal S. Fifteen to twenty percent of HIV substitution mutations are associated with recombination. J. Virol., 2014, Vol. 88, pp. 3837–3849.

6. Song H., Pavlicek J.W., Cai F., Bhattacharya T., Li H., Iyer S.S., Bar K.J. Impact of immune escape mutations on HIV-1 fitness in the context of the cognate transmitted/founder genome. Retrovirology, 2012, Vol. 9, pp. 89–103.

7. Rodrigo A.G., Shpaer E.G., Delwart E.L., Iversen A.K.N., Gallo M.V., Brojatsch J., Hirsch M.S. Coalescent estimates of HIV-1 generation time in vivo. Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 1999, Vol. 96, pp. 2187–2191.

8. Burg D., Rong L., Neumann A.U., Dahari H. Mathematical modeling of viral kinetics under immune control during primary HIV-1 infection. J. Theor. Biol., 2009, Vol. 259, No. 4, pp. 751–759.

9. Alizon S., Magnus C. Modelling the course of an HIV infection: insights from ecology and evolution. Viruses, 2012, Vol. 4, No. 10, pp. 1984– 2013.

10. Pawelek K.A., Liu S., Pahlevani F., Rong L. A model of HIV-1 infection with two time delays: mathematical analysis and comparison with patient data. Math. Biosci., 2012, Vol. 235, No. 1, pp. 98–109.

11. Smith N., Mlcochova P., Watters S.A., Aasa-Chapman M.M., Rabin N., Moore S. Proof-of-principle for immune control of global HIV-1 reacti- vation in vivo. Clin. Infect. Dis., 2015, Vol. 61, pp. 120–128.

12. Zarei H., Kamyad A.V., Heydari A.A. Fuzzy modeling and control of HIV infection. Comput. Math. Methods Med., 2012, Vol. 2012, pp. 1–17.

13. Dolezal J., Hraba T. Mathematical modelling of chemotherapy in HIV infection. Folia Biologica, 1994, Vol. 40, No. 3, pp. 103–111.

14. Donahue D.A., Sloan R.D., Bjorn D.K. Stage-Dependent Inhibition of HIV-1 Replication by Antiretroviral Drugs in Cell Culture. Antimicrob. Agents Chemother., 2010, Vol. 54, No. 3, pp. 1047–1054.

15. Vergu E., Mallet A., Golmard J.-L. Available clinical markers of treatment outcome integrated in mathematical models to guide therapy in HIV infection. J. Antimicrob. Chemother., 2004, Vol. 53, pp. 140–143.

16. Fung I.C.-H., Gambhir M., Sighem A., de Wolf F., Garnett G.P. The clinical interpretation of viral blips in HIV patients receiving antiviral trea- tment: are we ready to infer poor adherence? J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2012, Vol. 60, No. 1, pp. 5–11.

17. Perelson A.S., Deeks S.G. Drug effectiveness explained: the mathematics of antiviral agents for HIV. Sci. Transatlantional Med., 2011, Vol. 3, No. 91, pp. 30.

18. Supervie V., García-Lerma J.G., Heneine W., Blower S. HIV, transmitted drug resistance, and the paradox of preexposure prophylaxis. Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 2010, Vol. 107, pp. 12381–12386.

19. Guo D., Zhang G., Wysocki T.A., Wysocki B.J., Gelbard H.A., Liu X.M. Endosomal trafficking of nanoformulated antiretroviral therapy facilitates drug particle carriage and HIV clearance. J. Virol., 2014, Vol. 88, pp. 9504–9513.

20. Petravic J., Martyushev A., Reece J.C., Kent S.J., Davenport M.P. Modeling the timing of antilatency drug administration during HIV treatment. J. Virol., 2014, Vol. 88, pp. 14050–14056.

21. Glaubius R.L., Parikh U.M., Hood G., Penrose K.J., Parikh U.M., Mellors J.W., Bendavid E., Abbas U.L. Deciphering the effects of injectable pre-exposure prophylaxis for combination HIV prevention. Open Forum Infect. Dis., 2016, Vol. 10, pp. 1093–1127.

22. Frank M., Kleist M., Kunz A., Harms G., Schütte C. Quantifying the impact of nevirapine-based prophylaxis strategies to prevent mother-to-child transmission of HIV-1: a combined pharmacokinetic, pharmacodynamic, and viral dynamic analysis to predict clinical outcomes. Antimicrob. Agents Chemother., 2011, Vol. 55, No. 12, pp. 5529–5540.

23. Беляков Н.А., Розенталь В.В., Дементьева Н.Е., Виноградова Т.Н., Сизова Н.В. Моделирование и общие закономерности циркуляции суб- типов и рекомбинантных форм ВИЧ // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2012. Т. 4, № 2. С. 7–18. [Belyakov N.A., Rosental V.V., Dementjeva N.E., Vinogradova T.N., Sizova N.V. Mathematical modelling and general trends of circulation of HIV subtypes and recombinant forms. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders, 2012, Vol. 4, No. 2, рр. 7–18 (In Russ.)].

24. May R., Anderson R.M. Transmission dinamics of HIV infection. Nature, 1987, Vol. 326, pp. 137–142.

25. Романюха А.А., Носова Е.А. Модель распространения ВИЧ-инфекции в результате социальной дезадаптации // Управление большими системами, 2011. Выпуск 34. М.: ИПУ РАН. С. 227–253. [Romanyukha A.A., Nosova E.A. Model of the spread of HIV infection as a result of social disadaptation. Management of Large Systems, 2011, Issue 34, Moscow: IPP RAS, рр. 227–253 (In Russ.)].

27. Greenhalgh D., Hay G. Mathematical modelling of the spread of HIV/AIDS amongst injecting drug users. Math. Med. Biol., 1995, Vol. 14, No. 1, pp. 11–38.

28. Vickerman P., Ndowa F., O’Farrell N., Steen R., Alary M., Delany-Moretlwe S. Using mathematical modelling to estimate the impact of periodic presumptive treatment on the transmission of sexually transmitted infections and HIV among female sex workers. Sex. Transm. Infect., 2010, Vol. 86, pp. 163–168.

29. Sighem A., Vidondo B., Glass T.R., Bucher H.C., Vernazza P., Gebhardt M. Resurgence of HIV infection among men who have sex with men in Switzerland: mathematical modelling study. PLoS, 2012, Vol. 7, No. 9, pp. e44819.

30. Quinlivan E.B., Patel S.N., Grodensky C.A., Golin C.E., Tien H., Hobbs M.M. Modeling the impact of Trichomonas vaginalis infection on HIV transmission in HIV-infected individuals in medical care. Sex. Transm. Dis., 2012, Vol. 39, No. 9, pp. 671–677.

31. Ronn M., Garnett G., Hughes G. et al. Lymphogranuloma venereum, HIV and high-risk behaviour: findings from LGV enhanced surveillance and mathematical modeling. Sex. Transm. Infect., 2011, Vol. 87, pp. A48.

32. Mills H.L., Cohen T., Colijn C. Modelling the performance of isoniazid preventive therapy for reducing tuberculosis in HIV endemic settings: the effects of network structure. J. R. Soc. Interface, 2011, Vol. 8, pp. 1510–1520.

33. Akra O.M., Oyejola B.A. Mathematical modeling of the epidemiology and the transmission dynamics of HIV/AIDS infections in Nigeria. Afr. J. Med. Sci., 2010, Vol. 39, рр. 73–80.

34. Benotsch E.G., Mikytuck J.J., Pinkerton S.D. Sexual risk and HIV acquisition among men who have sex with men travelers to Key West, Florida: a mathematical modeling analysis. AIDS Patient Care STDs., 2006, Vol. 20, No. 8, pp. 549–556.

36. Розенталь В.В., Беляков Н.А., Пантелеева О.В. Подходы к прогнозированию эпидемии ВИЧ-инфекции // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2010. Т. 2, № 3. С. 7–15. [Rozental V.V., Beliakov N.A., Panteleeva O.V. Аpproaches to forecasting of HIV epidemic. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders, 2010, Vol. 2, No. 6, рр. 7–15 (In Russ.)].

38. Rollins N., Mahy M., Becquet R., Kuhn L., Creek T., Mofenson L. Estimates of peripartum and postnatal mother-to-child transmission probabi- lities of HIV for use in Spectrum and other population-based models. Sex. Transm. Infect., 2012, Vol. 88, рр. 44–51.

39. Нешумаев Д.А., Малышева М.А., Шевченко Н.М., Кокотюха Ю.А, Мейрманова Е.М., Уланова Т.И., Загрядская Ю.Е. Моделирование динамики эпидемии ВИЧ-инфекции с использованием частоты встречаемости ранних случаев заражения // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2016. Т. 8, № 2. С. 53–60. [Neshumayev D.A., Malysheva M.A., Shevchenko N.M., Kokotyukha Yu.A., Meyrmanova Е.M., Ulanova T.I., Zagryadskaya Yu.Е. Modeling the dynamics of HIV epidemic based on the incidence of early HIV cases. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders, 2016, Vol. 8, No. 2, рр. 53–60 (In Russ.)].

41. Бобрик А.В. Профилактика ВИЧ среди потребителей наркотиков в российских городах. Анализ экономической эффективности // Российский семейный врач. 2002. Т. 4, № 6. С. 30–36. [Bobrik A.V. Prevention of HIV among drug users in Russian cities. Analysis of economic efficiency. Russian Family Doctor, 2002, Vol. 4, No. 6, рр. 30–36 (In Russ.)].

42. Boily M.-C., Lowndes C.M., Vickerman P., Kumaranayake L., Blanchard J., Moses S., Ramesh B.M., Pickles M. Evaluating large-scale HIV pre- vention interventions: study design for an integrated mathematical modelling approach. Sex. Transm. Infect., 2007, Vol. 83, pp. 582–589.

43. Heaton L.M., Bouey P.D., Fu J., Stover J., Fowler T.B., Lyerla R. Estimating the impact of the US President’s emergency plan for AIDS relief on HIV treatment and prevention programmes in Africa. Sex. Transm. Infect., 2015, Vol. 91, pp. 615–620.

44. Wilson D.P., Fairley C.K., Sankar D., Williams H., Keen P., Read T.R. Replacement of conventional HIV testing with rapid testing: mathematical modelling to predict the impact on further HIV transmission between men. Sex. Transm. Infect., 2011, Vol. 87, pp. 588–593.

45. Cambiano V., Ford D., Mabugu T., Napierala M.S., Miners A., Mugurungi O. Assessment of the potential impact and cost-effectiveness of self-testing for HIV in low-income countries. J. Infect. Dis., 2015, Vol. 212, pp. 570–577.

46. Coco A. The cost-effectiveness of expanded testing for primary HIV infection. Ann. Fam. Med., 2005, Vol. 3, No. 5, pp. 391–399.

47. Лонг Э.Ф., Брандо М.Л., Гелвин К.М., Виниченко Т., Толе С.П., Шварц А. Оценка эффективности и экономической эффективности стратегии расширенной антиретровирусной терапии в Санкт-Петербурге, Россия // AIDS. 2006. Т. 20. С. 2207–2215. [Long E.F., Brandeau M.L., Galvin K.M., Vinichenko T., Tole S.P., Schwartz A. Effectiveness and cost-effectiveness of strategies to expand antiretroviral the- rapy in St. Petersburg, Russia. AIDS, 2006, Vol. 20, рр. 2207–2215 (In Russ.)].

48. Stover J. Influence of mathematical modeling of HIV and AIDS on policies and programs in the developing world. Sex. Transm. Dis., 2000, Vol. 27, No. 10, pp. 572–578.

50. Galletly C.L., Pinkerton S.D. Preventing HIV transmission via HIV exposure laws: applying logic and mathematical modeling to compare statu- tory approaches to penalizing undisclosed exposure to HIV. J. Law. Med. Ethics., 2008, Vol. 36, No. 3, pp. 577–584.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.