Специфический шаперон гемагглютинина вируса гриппа ингибитор слияния

Сергеева И. В., Демко И. В.,

Всемирной Организацией Здравоохранения для лечения и профилактики гриппа в первую очередь рекомендуются средства этиотропного действия, оказывающие прямое 34 ингибирующее действие на вирусную репродукцию [10, 11, 21].

Озельтамивир (торговое название Тамифлю). Выпускается в капсулах по 75 мг. Принимается внутрь независимо от приема пищи для профилактики гриппа типа А и В. Его профилактическая эффективность достигает 82 %. После контакта с инфицированным лицом препарат следует принимать в течение не менее 7 дней, а во время сезонной вспышки гриппа – до 6 недель. Взрослым и подросткам старше 12 лет тамифлю назначают внутрь по 75 мг×2 раза в день в течение 5 дней, при тяжелом и осложненном течении гриппа – по 150 мг×2 раза в день в течение 5 дней или по 75 мг×2 раза в сутки в течение 10–14 дней. Профилактическое действие препарата продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Тактика назначения противовирусных препаратов:

● противовирусные препараты должны применяться при лечении пациентов с гриппом с целью предупреждения развития тяжелых форм заболевания, осложнений и летальных исходов;

● противовирусные препараты следует назначать не позднее 48 часов от появления первых симптомов болезни. Это стандарт противовирусной терапии, обеспечивающий максимальную клиническую эффективность.

Занамивир (торговое название Занамивир, Реленза). 15 европейских государств одобрили использование препарата Реленза для профилактики гриппа типов А и В. Выпускается в виде дозированного порошка для ингаляции в ротадисках. Лечение следует начинать не позднее чем через 36 ч после появления первых симптомов. Ингалируется с помощью дискхалера. Лечение: взрослые и дети старше 7 лет – 2 ингаляции 2 раза в сутки в течение 5 дней. Общая суточная доза – 20 мг.

Согласно руководству озельтамивир и занамивир рекомендованы для предупреждения гриппа в следующих ситуациях:

● наличие вируса гриппа в окружающей среде в количествах, достаточных для развития у кого бы то ни было гриппоподобного заболевания, которое, вероятно, может быть вызвано вирусом гриппа;

● пациент относится к группе риска;

● контакт с лицом с гриппоподобным заболеванием – при возможности начать прием препарата в течение ближайших 36 ч (занамивир) или 48 ч (озельтамивир);

● пациент не достаточно эффективно защищен вакцинацией.

Умифеновир (Арбидол). Отечественный противовирусный химиопрепарат. Является активным препаратом против вирусов гриппа типов А и В, а также против ряда вирусов, вызывающих ОРВИ. Умифеновир ингибирует поверхностный вирусный белок гемагглютинин и предотвращает проникновение вируса гриппа А и В внутрь клетки. Арбидол обладает вирусспецифическими, иммуномодулирующими свойствами, индуцирует продукцию эндогенного интерферона и активизирует фагоцитоз, что позволяет отнести его к препаратам так называемой первой линии защиты против гриппозной инфекции. Кроме того, он оказывает антиоксидантное действие, защищая
клетку от воздействия перекисных соединений и радионуклидов. Изучение терапевтической эффективности арбидола показало, что использование препарата позволяет: достичь быстрого лечебного действия практически на всех стадиях инфекционного процесса; предотвратить тяжелое течение гриппа и других ОРВИ; сократить длительность течения гриппа и других ОРВИ; снизить частоту осложнений и обострений хронических заболеваний; обеспечить быстрое восстановление иммунитета.

Выпускается в таблетках по 0,1 г и в капсулах по 0,05 г и 0,1 г. Применяется для профилактики гриппа, вызванного вирусами А и В. Принимается внутрь до еды. Схема лечения: взрослые и дети старше 12 лет: по 0,2 г×4 раза в сутки в течение 5 дней; при тяжелом и осложненном течении гриппа по 0,4 г×4 раза в сутки – 10–14 дней. В период эпидемии гриппа и заболеваемости ОРВИ с профилактической целью по 0,1 г 1 раз в сутки каждые 3–4 дня в течение 3 недель. Дети 2–12 лет: для профилактики – 0,05 г в течение 10 дней.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-a), интерлейкинов (IL-1B и IL-6), снижением активности миелопероксидазы.

Терапевтическая эффективность при гриппе и других ОРВИ проявляется в укорочении периода лихорадки, уменьшении интоксикации
(головная боль, слабость, головокружение), катаральных явлений, снижении числа осложнений и продолжительности заболевания в целом.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата (LD50 превышает терапевтическую дозу более чем в 3000 раз). Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Ингавирин® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Препарат не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде.

Показания к применению: лечение гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция) у взрослых и детей от 13 лет. Профилактика гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций у взрослых. Для лечения гриппа и ОРВИ взрослым назначают по 90 мг 1 раз в день, детям от 13 до 17 лет – по 60 мг 1 раз в день. Длительность лечения 5–7 дней (в зависимости от тяжести состояния). Прием препарата начинают с момента появления первых симптомов заболевания, желательно не позднее 2 суток часов от начала болезни. Для профилактики гриппа и ОРВИ после контакта с больными лицами взрослым назначают по 90 мг 1 раз в день, в течение 7 дней.

Принципиально новым разделом химиотерапии вирусных инфекций стал целенаправленный дизайн ингибиторов нейраминидазы. В 90-е годы в мире были выпущены в продажу препараты – ингибиторы нейраминидазы: занамивир (Relenza), который вводится в дыхательные пути с помощью ингалятора или интраназального аэрозоля, и первый пероральный ингибитор нейраминидазы – озельтамивир фосфат (Tamiflu). Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность препаратов при лечении, начатом в первые 36 часов заболевания.

В табл. 5 представлен сравнительный анализ терапевтических свойств наиболее известных препаратов, использующихся для лечения и профилактики гриппа [10, 11].

Основные препараты для лечения и профилактики гриппа

Полный текст:

Введение. Респираторные инфекции являются одними из лидеров по заболеваемости и смертности по всему миру. Наиболее тяжелые случаи заболеваний чаще всего вызваны вирусом гриппа. В данный момент существует множество способов специфической профилактики и терапии инфекции гриппа, однако их эффективность далека от идеала. Это связано с высокой изменчивостью вируса гриппа и последующим возникновением резистентности к используемым препаратам. В связи с этим совершенствование и разработка противовирусных препаратов является актуальной задачей.

Текст. Вирус гриппа – РНК-содержащий вирус, который является причиной массовых эпидемий и пандемий. Специфическая профилактика гриппа включает в себя вакцинирование. Однако антигенная изменчивость вируса способствует снижению эффективности вакцины, что требует постоянной затратной разработки её более совершенных модификаций. Специфическая терапия инфекции гриппа включает несколько классов лекарственных препаратов, среди которых ингибиторы нейраминидазы (NA) – осельтамивир, занамивир и ингибиторы М2-белка – амантадин, римантадин. В свое время эти препараты обладали достаточной эффективностью. Но сформировавшаяся устойчивость вирусов гриппа к данным препаратам требует создания новых либо модификации существующих противовирусных средств. Среди новых отечественных разработок противовирусных препаратов следует упомянуть гистидил-1-адамантаилэтиламин, который является модификацией молекулы римантадина и на этапе доклинических исследований показал достаточную противовирусную активность. Представитель другого класса препаратов – арбидол (умифеновир), ингибитор гемагглютинина (HA) вируса гриппа. По данным исследований препарат имеет высокие профили эффективности и безопасности, однако рекомендация Всемирной организации здравоохранения продолжить клинические испытания. В настоящее время проводятся клинические исследования препаратов новых классов – балоксавира марбоксила и фавипиравира. Балоксавира марбоксил – пролекарство, которое in vivo превращается в балоксавир – ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы. Фавипиравир – ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы. Исследования in vitro на культуре клеток и in vivo на лабораторных животных показали более высокую эффективность этих препаратов, чем у вышеупомянутых при минимальных значениях токсичности.

Заключение. Стремительное эволюционирование вируса гриппа приводит к постепенному снижению эффективности современных противовирусных препаратов. Новые соединения, нацеленные на важные для воспроизводства вируса мишени, находятся на стадиях клинических исследований. Будущее борьбы с гриппом зависит от итога этих испытаний, по результатам которых соединения могут стать эффективными препаратами для профилактики и лечения гриппа.

Одноворов Артём Игоревич

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

1. Iuliano A. D., Roguski K. M., Chang H. H., Muscatello D. J., Palekar R., Tempia S., Cohen C., Gran J. M., Schanzer D., Cowling B. J., Wu P., Kyncl J., Ang L. W., Park M., Redlberger-Fritz M., Yu H., Espenhain L., Krishnan A., Emukule G., van Asten L., Pereira da Silva S., Aungkulanon S., Buchholz U., Widdowson M. A., Bresee J. S. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study. Lancet. 2018; 391(10127): 1285-1300. Doi: 10.1016/S0140-6736(17)33293-2.

2. Hay A. J., Gregory V., Douglas A. R., Lin Y. P. The evolution of human influenza viruses. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001; 356 (1416): 1861–1870. Doi: 10.1098/rstb.2001.0999.

3. Bearman G. M., Shankaran S., Elam K. Treatment of severe cases of pandemic (H1N1) 2009 influenza: review of antivirals and adjuvant therapy. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2010; 5 (2): 152–156.

4. Ferguson L., Eckard L., Epperson W. B., Long L. P., Smith D., Huston C., Genova S., Webby R., Wan X. F. Influenza D virus infection in Mississippi beef cattle. Virology. 2015; 486: 28–34. Doi: 10.1016/j.virol.2015.08.030.

5. Hutchinson E. C. Influenza Virus. Trends Microbiol. 2018; 26 (9): 809–810. Doi: 10.1016/j.tim.2018.05.013.

6. Jagadesh A., Salam A. A., Mudgal P. P., Arunkumar G. Influenza virus neuraminidase (NA): a target for antivirals and vaccines. Arch Virol. 2016; 161(8): 2087–2094. Doi: 10.1007/s00705-016-2907-7.

7. Tong S., Zhu X., Li Y., Shi M., Zhang J., Bourgeois M., Yang H., Chen X., Recuenco S., Gomez J., Chen L. M., Johnson A., Tao Y., Dreyfus C., Yu W., McBride R., Carney P. J., Gilbert A. T., Chang J., Guo Z., Davis C. T., Paulson J. C., Stevens J., Rupprecht C. E., Holmes E. C., Wilson I. A., Donis R. O. New world bats harbor diverse influenza A viruses. PLoS Pathog. 2013; 9(10): e1003657. Doi: 10.1371/journal.ppat.1003657.

8. Pinto L. H., Holsinger L. J., Lamb R.A. Influenza virus M2 protein has ion channel activity. Cell. 1992; 69(3): 517–528. Doi: 10.1016/0092-8674(92)90452-i.

9. Голубовская О. А., Шкурба А. В. Вакцинопрофилактика гриппа в современных условиях. Клиническая инфектология и паразитология. 2013; 3(06): 145–154.

10. Gerdil C. The annual production cycle for influenza vaccine. Vaccine. 2003; 21 (16): 1776-1779. doi: 10.1016/s0264-410x(03)00071-9.

11. Mossad S. B. Influenza update 2018-2019: 100 years after the great pandemic. Cleve Clin J Med. 2018; 85(11): 861–869. Doi: 10.3949/ccjm.85a.18095.

14. Shtyrya Y. A., Mochalova L. V., Bovin N. V. Influenza virus neuraminidase: structure and function. Acta Naturae. 2009; 1(2): 26–32.

15. Cohen M., Zhang X. Q., Senaati H. P., Chen H. W., Varki N. M., Schooley R. T., Gagneux P. Influenza A penetrates host mucus by cleaving sialic acids with neuraminidase. Virol J. 2013; 10: 321. Doi: 10.1186/1743-422X-10-321.

16. Ison M. G. Antiviral Treatments. Clin Chest Med. 2017; 38(1): 139–153. Doi: 10.1016/j.ccm.2016.11.008.

17. Dobson J., Whitley R. J., Pocock S., Monto A. S. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2015; 385(9979): 1729–1737. Doi: 10.1016/S0140-6736(14)62449-1.

18. Jefferson T., Jones M. A., Doshi P., Del Mar C. B., Hama R., Thompson M. J., Spencer E. A., Onakpoya I., Mahtani K. R., Nunan D., Howick J., Heneghan C. J. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 4: CD008965. Doi: 10.1002/14651858.CD008965.pub4.

19. Dharan N. J., Gubareva L. V., Meyer J. J., Okomo-Adhiambo M., McClinton R. C., Marshall S. A., St George K., Epperson S., Brammer L., Klimov A. I., Bresee J. S., Fry A. M. Infections with oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus in the United States. JAMA. 2009; 301(10): 1034–1041. Doi: 10.1001/jama.2009.294.

20. Hurt A. C., Holien J. K., Parker M. W., Barr I. G. Oseltamivir resistance and the H274Y neuraminidase mutation in seasonal, pandemic and highly pathogenic influenza viruses. Drugs. 2009; 69(18): 2523–2531. Doi: 10.2165/11531450-000000000-00000.

21. Nieva J. L., Madan V., Carrasco L. Viroporins: structure and biological functions. Nat Rev Microbiol. 2012; 10(8): 563–574. Doi: 10.1038/nrmicro2820.

22. Nieto-Torres J. L., Verdiá-Báguena C., Castaño-Rodriguez C., Aguilella V. M., Enjuanes L. Relevance of Viroporin Ion Channel Activity on Viral Replication and Pathogenesis. Viruses. 2015; 7(7): 3552–3573. Doi: 10.3390/v7072786.

23. Jefferson T., Demicheli V., Di Pietrantonj C., Rivetti D. Amantadine and rimantadine for influenza A in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 2: CD001169. Doi: 10.1002/14651858.CD001169.pub3.

24. Bright R. A., Medina M.J., Xu X., Perez-Oronoz G., Wallis T. R., Davis X. M., Povinelli L., Cox N. J., Klimov A. I. Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. Lancet. 2005; 366(9492): 1175–1181. Doi: 10.1016/S0140-6736(05)67338-2.

25. Bright R. A., Shay D. K., Shu B., Cox N. J., Klimov A. I. Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 20052006 influenza season in the United States. JAMA. 2006; 295(8): 891–894. Doi: 10.1001/jama.295.8.joc60020.

26. Fiore A. E., Fry A., Shay D., Gubareva L., Bresee J. S., Uyeki T. M. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2011; 60(1): 1–24.

28. Щелканов М. Ю., Шибнев В. А., Финогенова М. П., Федякина И. Т., Гараев Т. М., Маркова Н. В., Кириллов И. М. Противовирусная активность производных адамантана в отношении вируса гриппа А(H1N1)pdm09 на модели in vivo. Вопросы вирусологии. 2014; 59(2): 37–40.

29. Jiang S., Li R., Du L., Liu S. Roles of the hemagglutinin of influenza A virus in viral entry and development of antiviral therapeutics and vaccines. Protein Cell. 2010; 1(4): 342–354. Doi: 10.1007/s13238-010-0054-6.

30. Leneva I. A., Russell R. J., Boriskin Y. S., Hay A. J. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol. Antiviral Res. 2009; 81(2): 132–140. Doi: 10.1016/j.antiviral.2008.10.009.

31. Nasser Z. H., Swaminathan K., Müller P., Downard K. M. Inhibition of influenza hemagglutinin with the antiviral inhibitor arbidol using a proteomics based approach and mass spectrometry. Antiviral Res. 2013; 100(2): 399–406. Doi: 10.1016/j.antiviral.2013.08.021.

32. Ленева И. А., Гуськова Т. А. Арбидол – эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ: обзор результатов клинических исследований. Русский медицинский журнал. 2008; 29(16): 3–7.

33. Бурцева Е. И., Шевченко Е. С., Ленева И. А., Меркулова Л. Н., Оскерко Т. А., Шляпникова О. В., Заплатников А. Л., Шустер А. М., Слепушкин А. Н. Чувствительность к ремантадину и Арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004–2005 г. Вопросы вирусологии. 2007; 52(2): 24–29.

35. Liu Q., Xiong H. R., Lu L., Liu Y. Y., Luo F., Hou W., Yang Z. Q. Antiviral and anti-inflammatory activity of arbidol hydrochloride in influenza A(H1N1) virus infection. Acta Pharmacol Sin. 2013; 34(8): 1075–1083. Doi: 10.1038/aps.2013.54.

36. Wang Y., Ding Y., Yang C., Li R., Du Q., Hao Y., Li Z., Jiang H., Zhao J., Chen Q., Yang Z., He Z. Inhibition of the infectivity and inflammatory response of influenza virus by Arbidol hydrochloride in vitro and in vivo (mice and ferret). Biomed Pharmacother. 2017; 91: 393–401. Doi: 10.1016/j.biopha.2017.04.091.

38. Киселев О. И., Малеев В. В., Деева Э. Г., Ленева И. А., Селькова Е. П., Осипова Е. А., Обухов А. А., Надоров С. А., Куликова Е. В. Клиническая эффективность препарата Арбидол (умифеновир) в терапии гриппа у взрослых: промежуточные результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования АРБИТР. Терапевтический архив. 2015; 87(1): 88–96. Doi: 10.17116/terarkh201587188-96.

39. Kadam R. U., Wilson I. A. Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017; 114(2): 206–214. Doi: 10.1073/pnas.1617020114.

40. Throsby M., van den Brink E., Jongeneelen M., Poon L. L., Alard P., Cornelissen L., Bakker A., Cox F., van Deventer E., Guan Y., Cinatl J., ter Meulen J., Lasters I., Carsetti R., Peiris M., de Kruif J., Goudsmit J. Heterosubtypic neutralizing monoclonal antibodies cross-protective against H5N1 and H1N1 recovered from human IgM+ memory B cells. PLoS One. 2008; 3(12): e3942. Doi: 10.1371/journal.pone.0003942.

41. Ekiert D. C., Friesen R. H., Bhabha G., Kwaks T., Jongeneelen M., Yu W., Ophorst C., Cox F., Korse H. J., Brandenburg B., Vogels R., Brakenhoff J. P., Kompier R., Koldijk M. H., Cornelissen L. A., Poon L. L., Peiris M., Koudstaal W., Wilson I. A., Goudsmit J. A highly conserved neutralizing epitope on group 2 influenza A viruses. Science. 2011; 333(6044): 843–850. Doi: 10.1126/science.1204839.

44. Hayden F. G., Sugaya N., Hirotsu N., Lee N., de Jong M. D., Hurt A. C., Ishida T., Sekino H., Yamada K., Portsmouth S., Kawaguchi K., Shishido T., Arai M., Tsuchiya K., Uehara T., Watanabe A. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med. 2018; 379(10): 913–923. Doi: 10.1056/NEJMoa1716197.

45. Takashita E., Morita H., Ogawa R., Nakamura K., Fujisaki S., Shirakura M., Kuwahara T., Kishida N., Watanabe S., Odagiri T. Susceptibility of Influenza Viruses to the Novel Cap-Dependent Endonuclease Inhibitor Baloxavir Marboxil. Front Microbiol. 2018; 9: 3026. Doi: 10.3389/fmicb.2018.03026.

46. Furuta Y., Takahashi K., Shiraki K., Sakamoto K., Smee D. F., Barnard D. L., Gowen B. B., Julander J. G., Morrey J. D. T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections. Antiviral Res. 2009; 82(3): 95–102. Doi: 10.1016/j.antiviral.2009.02.198.

47. Furuta Y., Gowen B. B., Takahashi K., Shiraki K., Smee D. F., Barnard D. L. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral Res. 2013; 100(2): 446–454. Doi: 10.1016/j.antiviral.2013.09.015.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

На занятие принести:

По 1 экземпляру каждой формы рецептурных бланков (всего 5 шт.), незаполненные. Рецептурные бланки можно скачать с сайта кафедры
Тетрадь с выписанными рецептами.

Вопросы для подготовки:

Противосифилитические средства. Определение, классификация. 1) Пенициллины: А. Дюрантные: бензатина бензилпенициллин, бензилпенициллин прокаин, бензатина бензилпенициллин+Бензилпенициллин прокаина, Бензатина бензилпенициллин+Бензилпенициллин прокаина+Бензилпенициллин, Б. Средней дюрантности: бензилпенициллин, оксациллин, ампициллин. 2) Тетрациклины: тетрациклин, доксициклин. 3) Макролиды: эритромицин. 4) Азалиды: азитромицин. 5) Цефалоспорины: цефалоридин (I поколение), цефтриаксон (III поколение). Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения.
Противотуберкулезные средства. Определение. Классификации противотуберкулезных средств.Классификация Международного союза по эффективности: 1) Высокоэффективные: изониазид, рифампицин, 2) Средней эффективности: стрептомицин, канамицин, этамбутол, этионамид. 3) Низкой эффективности: аминосалициловая кислота. Классификация, принятая в РФ:1 ряд: изониазид, рифампицин, пиразинамид, рифабутин, этамбутол, стрептомицин. 2 ряд: канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, бедаквилин. 3 ряд: линезолид, амоксициллин+клавулановая кислота, кларитромицин, имипенем, циластатин (в составе комбинированных препаратов), меропенем. Классификация по чувствительности МБТ:А: (быстрорастущие): изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин. В: (случайно растущие): рифампицин. С: (внутриклеточная популяция): пиразинамид. D: (дремлющие): нет лекарственных средств. Спектр антимикробного действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения. Понятие о стратегии DOTS. Основные средства для лечения туберкулеза в соответствии с DOTS, побочные эффекты при применении противотуберкулезных средств.
Противовирусные средства. Классификация. 1). Антиретровирусные лекарственные средства. Классификация по механизму действия: А. Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: Нуклеозиодные: ставудин, зидовудин, фосфазид, абакавир, диданозин, ламивудин, тенофовир, эмтрицитабил. Ненуклеозидные: невирапин, атазанавир, элсульфавирин, эфавиренз, этравирин. Б. Ингибиторы ВИЧ-протеаз: ампренавир, индинавир, фосампренавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, типранавир, нелфинавир. В. Ингибиторы слияния: энфувиртид. 2). Противогерпетические средства: А. Средства синтетические: ацикловир, валацикловир, ганцикловир, валганцикловир, фамцикловир, тромантадин, пенцикловир. Б. Биологического происхождения: Растительные: тетрагидроксиглюкопиранозилксантен (алпизарин), Иммуноглобулины: иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный. 3). Противогриппозные средства. Классификация: А. Специфические средства этиотропной терапии: Блокаторы ионного канала белка М2: ремантадин. Ингибиторы нейраминидазы: осельтамивир, занамивир. Специфический шаперон гемагглютинина вируса гриппа (ингибитор слияния): умифеновир. Б. Неспецифические средства этиотропной терапии (иммуностимуляторы): интерферон гамма, интерферон альфа-2b, меглюмина акридонацетат (циклоферон), тилорон. Спектр действия, механизм действия, особенности фармакокинетики и фармакодинамики, показания, побочные действия, противопоказания, формы выпуска и способы введения.

Литература для подготовки:

Выписать к занятию в тетрадь и уметь выписать на память следующие препараты, с указанием фармакологической группы лекарственного средства и состояния, при котором это лекарственное средство может быть назначено, формы рецептурного бланка:

Цефтриаксон (фл.).
Зидовудин (раствор для приема внутрь).
Ламивудин (табл., покрытые оболочкой).
Ацикловир (мазь).
Осельтамивир (капс.).

Кафедра фармакологии, организации и экономики фармации

Т.В. СОЛОГУБ, д.м.н., профессор, Научно-исследовательский институт гриппа Минздрава России, Санкт-Петербург

Грипп - острое инфекционное заболевание, вызванное вирусом гриппа (семейство Orthomyxoviridae), которое в холодное время года поражает до 15% населения земного шара. Актуальность данного заболевания отражена в статистических данных: ежегодно в мире до 500 млн человек заболевают гриппом, из них 2 млн случаев заканчиваются смертельным исходом. Если рассматривать ситуацию в рамках российской действительности, то ежегодно регистрируют от 27,3 до 41,2 млн человек, заболевших гриппом и ОРВИ. Каждый 6-7 россиянин вовлекается в эпидемический процесс.

Эпидемия гриппа в РФ началась с конца 2014 г. С 5-й нед. 2015 г. официально была зарегистрирована эпидемия гриппа в 28 городах РФ, а в последующем - еще в 6 городах. В целом по населению в городах РФ заболеваемость гриппом и ОРВИ во всех возрастных группах превышала эпидемиологический порог на 43,8%. Грипп поражает людей любого возраста, но наибольшее количество заболеваний наблюдается у детей в возрасте от 1 до 14 лет (37%), что в четыре раза выше, чем у пожилых людей (10%). К группам риска тяжелого и осложненного течения гриппа относятся беременные женщины (чаще в третьем триместре беременности); лица с хроническими фоновыми заболеваниями; пациенты с выраженным метаболическим синдромом, в т. ч. ожирением и сахарным диабетом; больные с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью, длительное время получавшие в целях профилактики ацетилсалициловую кислоту; социально дезадаптированные лица, а также дети до 2 лет и лица пожилого возраста [1].

ГРИПП - МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

При попадании в верхние дыхательные пути одной вирусной частицы уже через 8 ч количество инфекционного потомства достигает 10 3 , а к концу первых суток - 10 23 . Высокая скорость размножения объясняет короткий инкубационный период -от одних до двух суток. Вирус, обладая выраженным цитолитическим эффектом, повреждает клетки трахеи и бронхов с последующей дистрофией, некрозом и десквамацией эпителия.

Вирус попадает в кровь, разносится по всему организму, активирует систему протеолиза, повреждает эндотелий капилляров, угнетает кроветворение.

ВИРУС ГРИППА ПЫТАЕТСЯ ВНЕДРИТЬСЯ В ЭПИТЕЛИЙ ВЕРХНЕГО ОТДЕЛА РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА

Инфекционная доза вируса гриппа 10-100 вирусных частиц

Патогенез гриппозной инфекции

Возбудителем гриппозной инфекции является вирус гриппа, который относится к оболочечным РНК-содержа-щим вирусам с негативным геномом. Внутри вириона находятся 8 сегментов РНК, связанных с белками поли-меразного комплекса и белком нукле-окапсида. Внутреннюю сторону липидной мембраны вируса выстилает основной структурный мембранный белок М1, в нее же погружен формирующий ионные каналы М₂-белок. Снаружи в липидную мембрану вируса погружены два поверхностных гликопротеида вируса гриппа - гемагглютинин (НА) и вирусный фермент нейраминидаза (NA), которые обуславливают необычайную исключительную изменчивость вируса гриппа [2]. Патогенность вирусов гриппа зависит от всех генов и кодирующихся ими вирусоспецифических белков. Рецептор-связывающий белок -гемагглютинин (HA) взаимодействует со специфическим рецептором клетки - сиаловой кислотой, поэтому НА называют рецептор-связывающий белок. Кроме того, он стимулирует экспорт вирусного генома к месту сборки вируса. НА высокопатогенных вирусов расщепляется протеазами респираторного тракта и фуриноподобными протеазами, которые синтезируются в различных органах и системах, что придает патогенным вирусам способность поражать различные органы и ткани. НА определяет способность вируса к преодолению межвидовых барьеров. Изменения структуры гемагглютинина составляют основу ускользания вирусов гриппа от специфического иммунного ответа.

В ПАТОГЕННОСТИ ВИРУСОВ ГРИППА ИГРАЮТ РОЛЬ ВСЕ ГЕНЫ И КОДИРУЮЩИЕСЯ ИМИ ВИРУСОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ БЕЛКИ

Нейраминидаза (NA) удаляет сиаловую кислоту от НА, позволяя ему освободиться от поверхности клетки и участвовать в репродукции вируса. Нейраминидаза участвует в процессе расщепления вновь синтезированной молекулы НА. НА и NA - протеолиз, активация плазминогена и мембранных протеаз, индукция цитокинового шторма.

Острое начало заболевания характеризуется резким повышением температуры тела до 38 0 C и выше, выраженной интоксикацией (озноб, головная боль, ломота в мышцах, суставах, боль при движении глазными яблоками или надавливании на них, светобоязнь) с последующим присоединением катарально-респираторных симптомов (сухость слизистых верхних дыхательных путей, першение в горле, першение или боли за грудиной, сухой кашель, одышка) [1]. Главная особенность течения заболевания, вызванного вирусом гриппа, в том, что симптомы интоксикации опережают развитие катарального синдрома, который выражен поражением респираторного тракта: трахеитом (кашель, саднение и боли за грудиной), часто с при соединением геморрагического синдрома (носовые кровотечения, мокрота с прожилками крови).

КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ И СИМПТОМЫ ГРИППА

? Острое начало с синдрома интоксикации

? Симптомы интоксикации опережают развитие катарального синдрома

? Наличие лихорадки (фебрильная, постоянного типа)

? Ведущий синдром поражения респираторного тракта - трахеит (кашель, саднение и боли за грудиной)

? Наличие геморрагического синдрома (носовые кровотечения, мокрота с прожилками крови)

Тактика ведения больного гриппом

В лечении больных гриппом необходимо придерживаться комплексного лечения этиопатогенетической направленности. Комплексность и поэтапность терапии включают назначение противовирусных лекарственных препаратов (желательно в первые 48 ч от появления симптомов заболевания) при регистрации врачом гриппоподобного заболевания либо лабораторно подтвержденного диагноза грипп. В острый период заболевания больному показана противовоспалительная и жаропонижающая терапия: ибупрофен, целекоксиб, напроксен, парацетамол, анальгин, литическая смесь, а также дезинтоксикационная и антиоксидантная терапия с включением ингибиторов протеолиза, назначением флавоноидов и витаминов с адекватной респираторной поддержкой и использованием отхаркивающих, сосудосуживающих и антиконгестивных препаратов [1].

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ: ПРЕПАРАТЫ С ПРЯМЫМ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ЭФФЕКТОМ (РЕКОМЕНДАЦИИ ВОЗ)

Дни заболевания

Патогенетические механизмы

Терапия

Противовирусная терапия: осельтамивир, занамивир, умифеновир

Ранняя фаза
воспалительных
реакций

Антигистаминные препараты: хлоропирамин, дезлоратадин, дифенгидрамин

Жаропонижающая терапия: парацетамол, анальгин, литическая смесь

Развитие синдрома
системной
воспалительной
реакции с активацией
специфического
протеолиза

Противовоспалительная терапия Блокаторы ЦОГ: целекоксиб, напроксен, диклофенак

Антиоксиданты: поливитамины, витамин С, витамин Е, дигидрокверцетин, рутозид, ацетилцистеин

Ингибиторы протеолиза: апротинин (Контрикал, Аэрус), аминометилбензойная кислота, аминокапроновая кислота

Сосудосуживающие препараты: ксилометазолин, оксиметазолин, фенилэфрин, нафазолин Отхаркивающие средства: ацетилцистеин, гвайфенезин, амброксол

Период ранней реконвалесценции с возможным развитием осложнений

Контроль за состоянием сердечнососудистой, дыхательной, нервно-эндокринной системы пациентов Продолжение симптоматической терапии и назначение растительных и синтетических иммуномоделирующих препаратов

Основные классы противовирусных препаратов

Согласно анатомо-терапевтически-химической (АТХ) классификации все лекарства делятся на группы согласно их основному терапевтическому применению. Появление противовирусных препаратов прямого действия (ПППД, direct-acting antiviral, DAA) является по-настоящему революционным. Опыт лечения с применением ПППД говорит о том, что использование этих препаратов значительно повышает частоту выздоровления больных гриппом. По определению экспертов Food and Drug Administration (США), противовирусными могут быть названы только препараты, оказывающие непосредственное прямое воздействие на репликацию вируса, т. е. действие этих препаратов направлено на определенную вирусоспецифическую мишень в цикле размножения вируса. Существует несколько классов препаратов прямого противовирусного действия. Мишенью действия противогриппозных препаратов адамантанового ряда (амантадин и римантадин) является М₂-белок вируса гриппа. Функцию вирусного фермента нейраминидазы блокируют противогриппозные препараты осельтамивир и занамивир. Вирусоспецифической мишенью действия умифеновира (Арбидол) в цикле вирусной репродукции является поверхностный белок вируса гриппа гемагглютинин (НА).

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ: ПРЕПАРАТЫ С ПРЯМЫМ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ЭФФЕКТОМ (РЕКОМЕНДАЦИИ ВОЗ)

Класс

Мишень

Препараты

Ингибитор слияния (фузии)

Осельтамивир (Тамифлю™) Занамивир (Реленза™)

Ионные каналы М2

Амантадин Ремантадин Орвирем

* Не рекомендован ВОЗ в связи с отсутствием к нему чувствительности большинства сезонных штаммов гриппа (Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A(H1N1) 2009 and other Influenza Viruses. Revised February 2010. Part I: Recommendations).

Механизм действия противовирусного препарата умифеновир (Арбидол)

Арбидол (умифеновир) - препарат с прямым противовирусным эффектом, код АТХ: [J05AX], включен в АТХ-классификацию как препарат с прямым противовирусным действием.

Важнейшим показателем прямого противовирусного действия препарата является его способность или способность его метаболитов подавлять репродукцию вируса в клетках, которая численно выражается в значении ингибиторной концентрации 50 (ИК50 - концентрация препарата, ингибирующая размножение вируса на 50%). Анализ данных, полученных в различных отечественных и зарубежных исследовательских центрах, позволяет сделать однозначный вывод о том, что Арбидол отвечает всем стандартным международным требованиям, предъявляемым к противовирусным препаратам. Арбидол (умифеновир) взаимодействует с гемагглютинином (НА), препятствует его конформации, необходимой для слияния НА с мембранами эндосом. Предотвращает выход генома вируса в цитоплазму клетки и последующее размножение вируса гриппа.

АРБИДОЛ (УМИФЕНОВИР) ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ С ГЕМАГГЛЮТИНИНОМ, ПРЕПЯТСТВУЕТ ЕГО КОНФОРМАЦИИ (РАСПОЛОЖЕНИЕ АТОМОВ В МОЛЕКУЛЕ), НЕОБХОДИМОЙ ДЛЯ СЛИЯНИЯ С МЕМБРАНАМИ ЭНДОСОМ

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АРБИДОЛА

Boriskin Y.S., Leneva I.A., Pecheur E.I., PoLyak SJ. ArbidoL: a broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion. Curr Med Chem., 2008, 15(10): 997-1005.

Схема назначения Арбидола

Арбидол (умифеновир) может назначаться взрослым и детям с 3-летнего возраста. Обязательным условием является курсовое назначение препарата и раннее его применение -при первых симптомах заболевания (в первые 48 ч).

Выпускается в таблетках в дозе 50 мг (детская форма) и в капсулах в дозе 100 мг. Необходимо сказать, что недавно зарегистрирована новая форма - Арбидол Максимум, содержащая 200 мг активного вещества в 1 капсуле. Доза препарата выбирается в соответствии с возрастом пациента: для взрослых она составляет 800 мг/сут (200 мг 4 раза в день). Курс лечения должен составлять не менее 5 дней.

СХЕМА НАЗНАЧЕНИЙ ПРЕПАРАТА АРБИДОЛ ВЗРОСЛЫМ И ДЕТЯМ СТАРШЕ 12 ЛЕТ

Лечение гриппа и ОРВИ

200 мг 4 раза в день, курс 5 дней

Постконтактная профилактика гриппа и ОРВИ

200 мг 1 раз в сутки, курс 10-14 дней

Сезонная профилактика гриппа и ОРВИ

200 мг 2 раза в неделю, курс 3 недели

Результаты исследования терапевтической эффективности Арбидола

ИССЛЕДОВАНИЯ ПРЕПАРАТА АРБИДОЛ ПРОДОЛЖАЮТСЯ

Двойное слепое рандомизированное 1 плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое 1 исследование по изучению эффективности 1 и безопасности препарата Арбидол® 1 при лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ 1

850 пациентов ПЦР-диагностика 16 вирусных возбудителей ОРВИ, в т. ч. 4 видов вируса гриппа

Цель исследования

? Получение дополнительных данных о безопасности и терапевтической эффективности препарата Арбидол® у пациентов с диагнозом грипп или ОРВИ

? Получение дополнительных данных о безопасности и эффективности применения препарата Арбидол® для профилактики гриппа/ОРВИ среди контактных лиц заболевшего

? Оценка частоты возникновения резистентных к препарату Арбидол® штаммов вируса гриппа при терапевтическом и профилактическом применении препарата.

- снижает тяжесть течения инфекционного заболевания и длительность острого периода;
- абсолютное большинство пациентов к 4-му дню наблюдения демонстрировали элиминацию возбудителя из организма человека, что подтверждает высокую противовирусную активность Арбидола.

ПРИ ПРИЕМЕ ПРЕПАРАТА АРБИДОЛ У ПАЦИЕНТОВ С ГРИППОМ НАБЛЮДАЕТСЯ БОЛЕЕ ЛЕГКОЕ ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СЛАБАЯ ВЫРАЖЕННОСТЬ ОСНОВНЫХ СИМПТОМОВ ИНТОКСИКАЦИИ ВЛИЯНИЕ АРБИДОЛА НА СРОКИ ЭЛИМИНАЦИИ ВИРУСА ГРИППА

Известный факт

1. Выраженность симптомов гриппа коррелирует со степенью вирусной нагрузки, поэтому применение противовирусного препарата снижает тяжесть течения инфекционного заболевания и длительность острого периода

2. Противовирусный препарат сокращает период элиминации вируса гриппа

1. Carrat F., Vergu E., Ferguson N., Lemaitre M., Cauchemez S., Leach S. & Valleron A. Time Lines of Infection and Disease in Human Influenza. A Review of Volunteer Challenge Studies American Journal of Epidemiology, 2008, 167(7): 775-785.

2. Sophia Ng et al. Effects of oseltamivir treatment on duration of clinical illness and viral shedding, and household transmission of influenza virus. Clin Infect Dis., 2010, 50(5): 707-714.

Ранее проведенные исследования доказали, что Арбидол сокращает длительность основных симптомов ОРВИ негриппозной этиологии на 1,5-2 сут., а общую продолжительность болезни - на 2, 4 сут.

Активность Арбидола в отношении других возбудителей ОРВИ

Арбидол активен в отношении широкого спектра вирусов, вызывающих респираторные инфекции у человека: респираторно-синцитиального вируса, аденовируса, вируса парагриппа, риновируса, коронавируса.

АРБИДОЛ СОКРАЩАЕТ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ОСНОВНЫХ СИМПТОМОВ ОРВИ НЕГРИППОЗНОЙ ЭТИОЛОГИИ НА 1,5-2 СУТ., ОБЩУЮ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ БОЛЕЗНИ - НА 2, 4 СУТ.

Малеев В.В., Селькова Е.П., Простяков И.В., Осипова ЕА. Фармакоэпидемиологическое исследование течения гриппа и других ОРВИ в сезоне 2010-2011 гг. Инфекционные болезни, 2012, 10(3): 15-23.

АРБИДОЛ АКТИВЕН В ОТНОШЕНИИ ВИРУСОВ ГРИППА А И В, А ТАКЖЕ РЯДА ДРУГИХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ОРВИ

Семейство

Возбудитель

Показатель активности Арбидола

Вирус гриппа А H1N1 A/PR/8/34 (сезонный) A/California/07/2009 (пандемич.)

Читайте также: