Современные аспекты вирусной инфекции

В статье рассматривается этиопатогенетическая взаимосвязь острых респираторных вирусных и аллергических заболеваний у детей, представлены современные возможности терапии с использованием антигомотоксических препаратов.

The article covers aetiopathogenic correlation between acute respiratory viral and allergic diseases in children. Modern possibilities of the therapy using antihomotoxic preparations were presented.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают ведущее место в структуре общей заболеваемости населения и являются наиболее распространенной патологией у детей и взрослых. Основными возбудителями ОРВИ являются вирусы гриппа (типов A, B, C), парагриппа (четырех типов), аденовирусы (> 40 серотипов), респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус), энтеро- и риновирусы (> 110 серотипов), реже — коронавирусы, мета­пневмовирус, бокавирус. Актуальность ОРВИ обусловлена не только широкой распространенностью в популяции, но и высоким риском развития серьезных осложнений. ОРВИ наносят огромный материальный ущерб как в рамках семейного бюджета, так и государства в целом. В 2013 г. в Российской Федерации зарегистрировано более 33 млн 225 тыс. инфекционных заболеваний (в 2012 г. — 31 млн 477 тыс.), доля ОРВИ составила более 90% [1]. При этом экономический ущерб, наносимый этими заболеваниями, составляет около 77% от всего ущерба, приходящегося на долю инфекционных болезней.

Биологические свойства вирусов определяют поражение слизистой оболочки респираторного тракта, а значит, и клинические проявления заболевания. ОРВИ у детей может протекать в виде ринита, риноконъюнктивита, отита, назофарингита, ларингита, трахеита. Выраженность общих (вялость, недомогание, лихорадка, головная боль и др.) и местных (гиперемия слизистой носо- и ротоглотки, боль в горле, кашель, чихание, насморк и др.) симптомов может быть различной и зависит от вида возбудителя (определенные вирусы имеют тропность к определенным отделам респираторного тракта), а также от индивидуальных и возрастных особенностей детского организма. Нередко ОРВИ осложняются присоединением бактериальной инфекции и обострением хронических заболеваний сердца, почек, суставов, нервной системы. Частые инфекции способствуют аллергизации, снижению защитных сил организма, отрицательно влияют на физическое и психомоторное развитие ребенка, способствуют хронизации воспалительного процесса со стороны ЛОР-органов и бронхолегочной системы [2].

Многочисленными исследованиями доказано, что бронхиальную астму (БА), атопический дерматит (АтД), аллергический ринит (АР) во многих случаях провоцируют бактериальные и вирусные возбудители [3–6]. В роли триггеров обострения аллергических заболеваний часто выступают респираторные вирусы — вирусы гриппа, риновирусы, аденовирусы, РС-вирусы, коронавирусы, энтеровирусы. Эти инфекционные агенты запускают каскад иммунологических реакций, усиливая и поддерживая патологический процесс в слизистой оболочке дыхательных путей. Особенности аллергических реакций, вызванных вирусами, обусловлены их биологическими свойствами и способностью как активировать, так и вызывать депрессию различных звеньев гуморального и клеточного иммунитета. Такие симптомы, как отек слизистой, заложенность носа, ринорея, одинаково характерны как для ОРВИ, так и для аллергических заболеваний. И развиваются эти расстройства под влиянием одних и тех же медиаторов воспаления. Доказано, что при ОРВИ уровень гистамина, высвобождаемого тканевыми базофилами, повышается до значений, характерных для аллергических реакций [7].

В повседневной практике педиатрам следует учитывать эти закономерности еще и потому, что аллергия — это актуальный фактор риска рецидивов инфекции, более тяжелого течения заболевания и высокого риска развития осложнений. Персистирующие воспалительные изменения в слизистой оболочке респираторного тракта у больных с АР, БА приводят к снижению противомикробной и противовирусной защиты. Повторные же инфекции способствуют сенсибилизации организма и развитию системных реакций повышенной чувствительности с последующим формированием рецидивов заболеваний респираторного тракта.

Лечение детей с ОРВИ в большинстве случаев проводится амбулаторно. Длительность и интенсивность терапии определяются возрастом больного, клинической формой заболевания, тяжестью его течения, а также наличием осложнений и сопутствующих заболеваний. Арсенал медикаментозной терапии включает широкое разнообразие препаратов: противовирусные, интерфероны и их индукторы, антигистаминные, антибактериальные препараты местного и системного действия, жаропонижающие, отхаркивающие и муколитические средства. Местно используются интраназальные кортикостероиды, сосудосуживающие препараты. Однако при назначении лечения врач должен помнить, что у пациентов с аллергопатологией заболевание всегда протекает тяжелее, характеризуется затяжным течением, торпидностью к традиционным схемам лечения и частыми осложнениями.

В связи с высокой частотой побочных эффектов, а также наличием противопоказаний к использованию традиционных лекарств у данного контингента больных возрастает интерес к применению в качестве монотерапии или в комбинации с другими средствами антигомотоксических препаратов. К ним относятся назальный спрей Эуфорбиум композитум Назентропфен С и сублингвальные таблетки Энгистол.

Эуфорбиум композитум обладает доказанным действием при ринитах и синуситах различного генеза [8, 9]. Благодаря своим натуральным компонентам растительного и минерального происхождения, препарат восстанавливает функции слизистой оболочки, купирует симптомы заболевания, подавляет активность РС-вирусов, адено- и риновирусов, вирусов гриппа и парагриппа, оказывает положительное влияние на компоненты иммунной системы: Euphorbium оказывает мощное бактерицидное и противовоспалительное действие; Luffa operculata содержит витамины, фолиевую кислоту, клетчатку, железо и входит в состав многих средств, предназначенных для лечения болезней дыхательной системы; Argentum nitriсum — применяется в медицине с древних времен. Разрушает ферментные системы болезнетворных микроорганизмов, вызывая их гибель, обладает вяжущим, антибактериальным, прижигающим, очищающим действием; Hydrargyrum biiodatum (Mercurius bijodatus) — сильный антисептик, назначаемый в небольших количествах при хронических гнойных патологиях ЛОР-органов; Mucosa nasalis suis и Sinusitis-Nosode применяются при затяжных ринитах и синуситах, озене, разрастании полипов и аденоидных вегетаций; Pulsatilla pratensis (Pulsatilla), или прострел луговой, — ценится за антимикробные, анестезирующие и спазмолитические свойства; Hepar sulfuris (Hepar sulfuris calcareum) в малом разведении оказывает противовоспалительный эффект, улучшает отхождение слизи и мокроты.

Энгистол, в состав которого входят Vincetoxicum hirundinaria (ластовень лекарственный) и Sulfur, применяется в комплексной терапии простудных заболеваний в качестве комбинированного препарата, обладающего антивирусным, противовоспалительным, дезинтоксикационным и иммуномодулирующим действием [10]. Кроме того, что данное гомеопатическое средство активизирует защитные силы организма и подавляет воспаление, оно также снижает вредное действие болезнетворных агентов на организм, тем самым уменьшая риск развития заболевания.

Литература

Т. А. Бокова, доктор медицинских наук, профессор

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского МЗ РФ, Москва

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Орлова С. Н., Машин С. А., Варникова О. Р., Аленина Т. М.

Интерес к проблеме острой вирусной инфекции Эпштейна - Барр значительно возрос в последние годы, что связано с повышением заболеваемости, внедрением новых методов диагностики и способов лечения. Обобщены современные данные о патогенезе, клинике, диагностике инфекционного мононуклеоза , вызванного вирусом Эпштейна - Барр , которые позволяют сократить время протекания болезни и уменьшить ее тяжесть, а также снизить вероятность перехода в хроническую форму.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Орлова С. Н., Машин С. А., Варникова О. Р., Аленина Т. М.

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ ОСТРОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ЭПШТЕЙНА - БАРР

Орлова С.Н., доктор медицинских наук Машин С.А.*,

Кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии, военной эпидемиологии лечебного факультета ГОУ ВПО “Ивановская государственная медицинская академия Росздрава”, 153012, Иваново, Ф. Энгельса, 8

* Ответственный за переписку (corresponding author): e-mail: nexuss@mail.ru.

РЕЗЮМЕ Интерес к проблеме острой вирусной инфекции Эпштейна - Барр значительно возрос в последние годы, что связано с повышением заболеваемости, внедрением новых методов диагностики и способов лечения. Обобщены современные данные о патогенезе, клинике, диагностике инфекционного мононук-леоза, вызванного вирусом Эпштейна - Барр, которые позволяют сократить время протекания болезни и уменьшить ее тяжесть, а также снизить вероятность перехода в хроническую форму.

Ключевые слова: инфекционный мононуклеоз, вирус Эпштейна - Барр, детские инфекции, диагностика.

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) - острое инфекционное заболевание, характеризующееся лихорадочным состоянием, ангиной, увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки, появлением атипичных мононуклеаров в периферической крови и гетерофильных антител.

В 1964 году М.Э. Эпштейном и И. Барр был открыт вирус. Впоследствии доказана его этиологическая роль в развитии инфекционного мо-нонуклеоза. Но из-за низкой заболеваемости и трудностей серологической диагностики клиницистами и учеными не уделялось должного внимания данной инфекции, и только с начала 90-х годов XX века отмечается рост числа исследователей, занимающихся данной проблемой. Человечество вступило в век вирусных инфекций, а эффективных способов борьбы с ними до сих пор не разработано. Однако в иммунологии про-

изошли серьезные сдвиги. В связи с этим появились новые требования к пониманию патогенеза инфекционных болезней, и в частности инфекционного мононуклеоза.

Вирусная инфекция Эпштейна - Барр (ЭБВИ) относится к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям человека. Антитела к вирусу Эпштейна - Барр (ВЭБ) обнаруживают у 60% детей первых двух лет жизни и у 80-100% взрослого населения с 30 лет. Заболеваемость острой формой ЭБВИ (ОЭБВИ) в различных регионах мира колеблется от 40 до 80 случаев на 100 тыс. населения. В нашей стране в 2003 г. она составила 37,5 на 100 тыс. детей, что в 2 раза больше по сравнению с 1996 г. [2, 5, 11]. Хроническая форма ЭБВИ (ХЭБВИ) развивается у 15-25% лиц, перенесших ОЭБВИ. Установлена роль ВЭБ в развитии злокачественных новообразований, аутоим-

Orlova S.N., Mashin S.A., Varnikova O.R., Alenina T.M.

CURRENT ASPECTS OF ACUTE INFECTION CAUSED BY EPSTEIN - BARRE VIRUS

ABSTRACT The problem of Epstein - Barre viral infection is widely discussed lately due to morbidity increase, introduction of new methods of diagnosis and treatment. Current data on pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment for infectious mononucleosis caused by Epstein - Barre virus are summarized in the report. These data allow to shorten the disease course period, to decrease its severity and to reduce the possibility of the disease transformation into its chronic form.

Kev words: infectious mononucleosis, Epstein - Barre virus, children infections, diagnosis.

мунных заболеваний и синдрома хронической усталости.

ВЭБ относится к у-герпес-вирусам, имеет в своем составе 4 основных антигена: капсидный (VCA), ранний (ЕА), ядерный (EBNA) и мембранный антиген (МА). Своеобразие патологического процесса при ЭБВИ определяется способностью ВЭБ к трансформации В-лимфоцитов, пожизненной персистенции в организме человека, индукции вторичного иммунодефицитного состояния, аутоиммунных реакций, злокачественных опухолей [5]. Как и другие вирусы этой группы, он способен пожизненно персистировать в организме человека [3].

Источник заражения ВЭБ - больные с манифестными и бессимптомными формами. 70-90% лиц, перенесших ОЭБВИ, выделяют вирус в последующие 1-18 месяцев. Пути передачи ВЭБ: воздушно-капельный, контактно-бытовой, парентеральный, половой, вертикальный. Предполагается также трансмиссивный путь передачи через москитов рода Anopheles и Monsohia. ОЭБВИ характеризуется эпидемическими подъемами 1 раз в 6-7 лет, чаще регистрируется в возрасте от 1 до 5 лет, в организованных коллективах [1,6, 14, 11].

Входными воротами для ВЭБ является слизистая оболочка верхних дыхательных путей.

ВЭБ обладает тропизмом к различным клеткам, но основной мишенью для него являются В-лим-фоциты и дендритные клетки, несущие на себе рецептор CD21 (или CR2 - рецептор для C3d компонента системы комплемента). Кроме В-лим-фоцитов, могут поражаться Т-лимфоциты и NK-клетки, моноциты/макрофаги, нейтрофилы, эпителий слизистой носоглотки и протоков слюнных желез [3].

Важной особенностью ВЭБ является его способность удлинять жизнь В-лимфоцитов, инфицированных ВЭБ(+), за счет подавления их естественного апоптоза [12]. При снижении основных факторов противовирусного иммунитета (цито-токсические лимфоциты, NK-клетки, Thl-зави-симые механизмы иммунного ответа) возможна неконтролируемая пролиферация ВЭБ(+) В-лим-фоцитов. [13]. Контроль за распространением ВЭБ в организме человека осуществляется вначале (на доиммунном этапе) в основном системой интерферонов и NK-клетками, а затем CD8+ цитотоксическими лимфоцитами [12]. CD4+ клетки также участвуют в элиминации ВЭБ [3, 13]. Как и любую лимфотропную инфекцию, ЭБВИ следует считать иммуносупрессивным заболеванием, приводящим, как минимум, к транзиторному иммунодефициту. При ОЭБВИ наряду с поражени-

Интересной представляется способность ВЭБ поражать Т-лимфоциты на ранних этапах Т-лимфо-поэза еще в тимусе. Популяция больших незрелых тимоцитов (с фенотипом СРЗ+С04+С08+) экспрессирует рецептор СР21+. Очевидно, это способствует инфицированию этих клеток вирусом [3, 4, 7].

Хорошо известно, что при остром ИМ отмечается относительная и, нередко, абсолютная нейтропе-ния (вплоть до агранулоцитоза). Наряду с количественными нарушениями ВЭБ вызывает изменение функциональной активности нейтрофилов. Так, под действием вируса индуцируется синтез нейтрофилами как интерлейкина-1 Ь (ИЛ-1Ь), так и растворимого антагониста рецептора ИЛ-1 (ИЛ-Ша), причем последний синтезируется в значительно большем количестве, чем ИЛ-1 а и ИЛ-1Ь. Таким образом, подавляя активность одного из основных провоспалительных цитокинов, ВЭБ модулирует функционирование как системы естественной цитотоксичности, так и иммуногенез, позволяет помогать вирусу избегать действия защитных факторов организма человека. Как видно из представленных данных (далеко не полностью характеризующих те изменения иммунитета, которые происходят в организме человека на фоне ЭБВИ), исход острой инфекции зависит от действия различных факторов. Таким образом, тран-зиторное иммунодефицитное состояние после перенесенной ОЭБВИ затрагивает как адаптивный иммунитет (содержание и функциональную активность Т- и В-лимфоцитов), так и факторы естественной цитотоксичности (ЫК-клетки, моноциты/макрофаги, нейтрофилы) [3, 8].

Общепринятая классификация заболевания отсутствует; рекомендуется использовать разработанную Э.Н. Симованьян, В.Б. Денисенко, Л.Ф. Бовтало, A.B. Григорян рабочую классификацию ЭБВИ:

1. По периоду возникновения: врожденная, приобретенная.

2. По форме: типичная (инфекционный мононук-леоз), атипичная: стертая, бессимптомная, висцеральная.

3. По тяжести: легкая, среднетяжелая, тяжелая.

4. По течению: острая, затяжная, хроническая.

5. По фазе: активная, неактивная.

6. Осложнения: гепатит, разрыв селезенки, ме-нингоэнцефалит, полирадикулонейропатия, миокардит, синусит, отит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, панкреатит и др.

У большинства пациентов заболевание начинается остро, с повышения температуры тела и появления симптомов интоксикации. Ко 2-4-му дню болезни температура достигает 39-40°С; лихорадка и симптомы интоксикации могут сохраняться в течение 2-3 и более недель.

Тонзиллит - наиболее частый и ранний симптом ОЭБВИ, сопровождается увеличением миндалин до II-III степени. На миндалинах - налеты жел-товато-белого или грязно-серого цвета в виде островков, полосок. Они исходят из лакун, имеют шероховатую поверхность (напоминают кружево), легко снимаются без кровоточивости, растираются, не тонут в воде. Характерно несоответствие размера налета и степени увеличения регионарных ЛУ. Налеты на миндалинах исчезают, как правило, через 5-10 дней.

Гепатомегалия может быть обнаружена с первых дней болезни, однако чаще выявляется на

второй неделе. Нормализация размеров печени происходит в течение полугода. У 15-20% больных в качестве осложнения развивается гепатит. Спленомегалия относится к поздним симптомам, встречается у большинства больных. Нормализация размеров селезенки происходит в течение 1-3 недель.

Экзантема при ОЭБВИ появляется на 3-14-й день болезни, имеет полиморфный характер: пятнистая, папулезная, пятнисто-папулезная, ро-зеолезная, мелкоточечная, геморрагическая. Определенной локализации нет. Сыпь наблюдается в течение 4-10 дней, иногда оставляет пигментацию. У детей, получавших ампициллин или амок-сициллин, сыпь появляется чаще (90-100%).

Гематологические изменения включают лейкоцитоз (10-30 х 109/л), нейтропению с палочкоядерным сдвигом влево, увеличение количества лимфоцитов, моноцитов, появление атипичных мононуклеаров, повышение СОЭ до 20-30 мм/ч. Характерный гематологический признак — атипичные мононуклеары в количестве 10-50%: они появляются к концу первой недели заболевания, сохраняются в течение 1-3 недель.

Хроническая ЭБВИ является исходом ОЭБВИ или развивается как первично-хроническая форма [3, 5, 7].

Были разработаны системы для определения антиген-специфических антител против вируса Эпштейна - Барр. Первоначально для скрининга применяли определение антител к вирусному капсидному антигену. Однако наличие данных антител IgG класса свидетельствует только о перенесенном заболевании. Антитела к вирусному капсидному антигену IgM класса могут отсутствовать при первичной инфекции и не определяются в большинстве случаев при реактивации инфекции. Наилучшим маркером активности заболевания являются антитела против раннего антигена (early antigen - ЕА). Наибольшее значение имеет определение диффузного (diffuse) раннего антигена - EA-D (diffuse), так как антитела к ограниченному (restricted) раннему антигену - EA-R (restricted), определяются только у детей раннего возраста. Антитела против раннего антигена (ЕА) присутствуют практически во всех случаях активной инфекции, однако дифференцировать первичную инфекцию и реактивацию инфекции по наличию данных антител не представляется возможным [1].

Для дифференциации первичной инфекции Эпштейна - Барр и реактивации инфекции используют выявление антител против ядерного антигена 1 вируса Эпштейна - Барр (Epstein - Barr nuclear antigen 1 - EBNA-1) (табл.). Антитела

против ядерного антигена 1 появляются как минимум через 8-10 недель от начала заболевания и сохраняются в течение всей жизни. Исходя из этого при первичной активной инфекции Эпштейна - Барр антитела против ядерного антигена 1 должны отсутствовать, а при реактивации инфекции антитела против ядерного антигена 1 должны быть выявлены. Роль данных антител против мембранного антигена еще не выяснена. Они появляются на ранней стадии заболевания, однако редко обнаруживаются через 6 месяцев от начала заболевания.

Специфический ядерный антиген вируса Эпштейна - Барр - Epstein-Barr-Virus Specific Nuclear Antigen (EBNA). Существует как минимум 6 различных специфическихядерныхантигенов вируса Эбштейна - Барр, однако иммунологический ответ описан лишь к EBNA-1 и к EBNA-2. Касательно роли иммунного ответа к другим специфическим ядерным антигенам этого вируса детальная информация в литературе отсутствует. Антитела к EBNA-1 IgG класса появляются как минимум спустя 8-10 недель от начала заболевания. Та-

2. Краснов В.В. Инфекционный мононуклеоз. Клиника. Диагностика. Современные принципы лечения. -СПб.; Н.Новгород, 2003. - С. 42.

4. Малашенкова И.K., Дидковский H.A., Сарсания Ж.Ш. и др. Клинические формы хронической Эпштейна -

ким образом, при наличии антител к ЕВ1МА-1 с высокой достоверностью можно исключить острую первичную инфекцию. Антитела к ЕВЫА-2 появляются раньше, однако обычно позднее антител против УСА и ЕА антигенов. Клиническая значимость определения 1дМ антител к ЕВЫА до настоящего времени не установлена [1, 7, 16].

Материалом для исследования методом полимеразной цепной реакции служат кровь, ликвор, слюна, мазки со слизистой ротоглотки, биоптаты органов и др. Чувствительность метода при ЭБВИ (70-75%) ниже, чем при других герпесвирусных инфекциях (95-100%). Это связано с появлением ВЭБ в биологических жидкостях лишь при имму-ноопосредованном лизисе инфицированных В-лимфоцитов [11].

Острая вирусная инфекция Эпштейна - Барр в настоящее время является одной из самых актуальных. На данный момент остается еще много вопросов, касающихся проблем глубокого понимания как патогенеза, так и диагностики данной вирусной инфекции.

Барр вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Лечащий врач. - 2003. - № 9. - С. 32-38.

6. Тищенко М.С., Серебряков М.Ю. Лечение больных герпетической инфекцией // Terra Medica. - 2006,-№ 4 (44). - С. 40—44.

Таблица. Интерпретация результатов исследования методом полимеразной цепной реакции для установления диагноза ЭБВИ

Стадия заболевания VCA EA (R/D) EBNA 1 EBNA 2

Здоровые лица, перенесшие инфекцию в прошлом (6-8 недель после острой инфекции) + +/- - +

Здоровые лица, перенесшие инфекцию в прошлом (3 месяца после острой инфекции) + - + +/-

Реактивация инфекции - Обострение заболевания + + + +/-

Хроническая активная инфекция вируса Эпштейна - Барр g > + g > + (EA-D)

Злокачественные новообразования IgG +++ + (D и R)

8. Тюрин А.Б., Назарова О.И. Клинико-лабораторная характеристика ассоциированных с ВИЧ-инфекцией заболеваний, вызванных вирусами герпеса 6 типа и Эпштейна-Барр//Омский научный вестник.-2005.-№4(33).-С. 140-142.

9. Hochberg D., Souza Т., Catalina М. et al. Acute infection

with Epstein - Barr virus targets and overwhelms the peripheral memory В-cell compartment with resting, latently infected cells // J. Virol. - 2004. - Vol. 78, № 10. - P. 5194-5204.

10. Hudnall S.D., Patel J., Schwab H. et al. Comparative immunophenotypic features of EBV-positive and EBV-negative atypical lymphocytosis // Cetometry В Clin. Cytom. - 2003. - Vol. 55, № 1. - P. 22-28.

11. Joanna B., Gerhard H. Epstein-Barr Virus Protocols. -New Jersey: Humana Press Totowa, 2001. - P. 453.

12. Ohga S., Nomura A., Takada H. Immunological aspects of Epstein - Barr virus infection // Crit Rev Oncol Hematol. - 2002. - Vol. 44, № 3. - P. 203-215.

13. Panagopoulos D., Victoratos P., Alexiou M. et al. Comparative analysis of signal transduction dy CD40 and the Epstein - Barr virus oncoprotein LMP-1 in vivo // J. Virol. - 2004. - Vol. 78, № 23. - P. 13253-13261.

14. Precopio, M.L., Sullivan, J.L., Willard C. etal. Differential kinetics and specificity of EBV-specific CD4+ and CD8+ T cells during primary infection // J. Immunol. - 2003. -Vol. 170, № 5. - P. 2590-2598.

15. Zidovec Lepej, S., Vince A., Dakovic Rode O. Increased numbers of CD38 molekules on bright CD8+ T lymphocytes in infectious mononucleosis caused bi Epstein - Barr virus infection // Clin. Exp. Immunol. -2003. - Vol. 133, № 3. - P. 384-390.

16. Yachie, A., Kanegane H., Kasahara Y. Epstein-Barr virus-associatedT-/natural killercell lymphoproliferative diseases // Semin. Hematol. - 2003. - Vol. 40, № 2. -P. 124-132.

Вирусные энцефалиты (ВЭ) составляют до 80–89% среди всех этиологических агентов, вызывающих ВЭ [1, 2]. 11–12% составляют другие инфекционные агенты (спирохеты, бактерии, риккетсии, анаплазмы, эрлихии, простейшие, грибы, гельминты) 4. ВЭ у детей отличаются особой тяжестью течения, что часто приводит к стойкому очаговому неврологическому дефициту, а в дальнейшем – к отставанию в психоневрологическом развитии [4, 6, 7].

Цель исследования. Провести обзор литературы для уточнения аспектов распространенности и этиологии развития вирусных энцефалитов на современном этапе.

По данным клиники нейроинфекций НИИДИ (г. Санкт-Петербург) частота случаев развития энцефалитов за последнее время возросла до 20%. Так, при анализе 303 случаев в возрасте до 18 лет с ВЭ (Иванова Г.П. с соавт. 2013) было отмечено, что в 76,4% случаев в этиологической структуре доминировали вирусные агенты. ВЭ, вызванные вирусом клещевого энцефалита (КЭ), наблюдались в 9,4% случаев, энтеровирусные энцефалиты составили 6,7% [4, 8].

Представляет интерес анализ результатов о распространенности ВЭ зарубежными авторами [9]. Ими было отмечено, что в 30% у больных ВЭ возбудителем был инфекционный агент, а в 8% случаях – ассоциация возбудителей. Из них энтеровирус подтвержден у 13% больных, микоплазма пневмонии – у 8%, вирус простого герпеса составил 6%, цитомегаловирус (ЦМВ) – 2%. В то же время иммунноопосредованный/аутоантитело-ассоциированный энцефалит был диагностирован у 34% пациентов детского возраста.

В США ежегодно регистрируется более 20 000 случаев ВЭ, большая часть которых вызывается арбовирусами. С распространением лихорадки Западного Нила в США арбовирусы стали самой частой причиной ВЭ в этой стране [2, 5].

В обзоре российских авторов (Петров А.А. с соавт. 2015) проводится эпидемиологический анализ эпидемических вспышек, вызванных возбудителями американского конского энцефалита. Восточный энцефаломиелит лошадей (ВоЭМЛ), вирусы энцефаломиелита лошадей (ВоЭМЛ) и Венесуэльский энцефаломиелит (ВЭ) являются этиологическими агентами опасных трансмиссивных заболеваний, которые обычно сопровождаются лихорадкой и неврологическими симптомами. Среди альфавирусов нового света вирус ВЭ представляет наибольшую опасность для людей и домашних животных. В настоящее время энзоотические штаммы ВЭ играют все большую роль в качестве этиологических агентов заболеваний человека. Большинство случаев ВЭ у людей в эндемичных регионах в межэпидемический период вызваны заражением вирусом ID подтипа ВЭ. Возможность возникновения новых эпидемических вспышек ВЭ определяется мутациями штаммов подтипа ID в подтип IC, и в настоящее время они представляют потенциальную угрозу как этиологический агент заболевания. Несмотря на низкую заболеваемость, ВЭ и ВоЭМЛ являются проблемой для здравоохранения из-за относительно высокой частоты летальных исходов заболевания.

Диагностируемые вирусными агентами, герпесвирусы составляют доминирующую долю поражения ЦНС и в значительной степени преобладают над другими вирусными возбудителями 10.

По данным ряда авторов, антитела к вирусам простого герпеса выявляются до 100% случаев у жителей земного шара, к вирусу Эпштейна–Барр (ВЭБ) – у 80–95% [2, 3, 5], к ЦМВ – у 70–85% 13.

Следует обратить внимание на исследование Бейдоун с соавторами (Hind A. Beydoun) (2010) [6]. В соответствии с прошлыми исследованиями авторы оценили, что ранее распространенность ВПГ-1 была значительно выше, чем ВПГ-2. Результаты авторов показывают, что инфекция ВПГ-1 распространена у 60%, а инфекция ВПГ-2 – у 19% взрослых в возрасте 18–49 лет. Эти результаты имеют тот же порядок, что и в других промышленно развитых странах. В недавнем исследовании Пебоди A. (Pebody A. 2004) описаны сероэпидемиология ВПГ-1 и ВПГ-2 в восьми европейских странах. Возрастная стандартизованная серопревалентность ВПГ-1 варьировала от 52% в Финляндии до 84% в Болгарии. Среди индивидуумов 12 лет и старше стандартизованная по возрасту серопозитивность ВПГ-2 варьировала от 4% в Англии и Уэльсе до 24% в Болгарии. Исследование является одним из немногих, которое использовало данные, представленные на национальном уровне, в попытке идентифицировать группы высокого риска для инфицирования ВПГ-1 / ВПГ-2 и коинфекции, и первым для создания многокомпонентной логистической модели для социально-демографических и поведенческих корреляций инфекции не только с ВПГ-1 и ВПГ-2. но и для коинфекцией ВПГ-1 / ВПГ-2.

В предыдущем исследовании Ксу с соавторами (Xu F.) (2006) [7] использовались данные Национальной ассоциации по борьбе с вирусными энцефалитами с 1988 по 1994 гг. и с 1999 по 2004 гг. для оценки светских тенденций с ВПГ-1 и ВПГ-2 в популяции США. Авторы показали, что, несмотря на недавнее снижение показателей распространенности ВПГ-1 / ВПГ-2, число пациентов с серопозитивными показателями с ВПГ-1 в 1999–2004 гг. увеличилось. Отмечена значительная доля пациентов с самооцененным генитальным герпесом относительно 1988–1994 гг. (1,8% против 0,4%, р

В статье представлены современные отечественные и зарубежные исследования, посвященные оценке эффективности и безопасности применения нового релиз-активного лекарственного препарата Эргоферон для лечения острых респираторных вирусных инфекций. Обсуждаются результаты доклинических и клинических исследований эффективности Эргоферона и его компонентов у взрослых, а также данные по изучению жидкой лекарственной формы препарата при острых респираторных вирусных инфекциях у детей.

Ключевые слова: острая респираторная вирусная инфекция, гамма-интерферон человека, гистамин, CD4, Эргоферон.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) — трудно контролируемые, широко распространенные заболевания, поражающие все возрастные группы. В среднем в течение года взрослый человек заболевает ОРВИ 2–3 раза, ребенок — от 4 до 10 раз. Возбудителями данной группы болезней могут быть респираторные вирусы, энтеро-, адено-, корона-, герпес-, метапневмовирусы и т.д. Полиэтиологичность (более 200) респираторно-вирусных инфекций создает значительные сложности в их лечении и профилактике.

Воспалительная реакция характеризует патогенез ОРВИ, определяет ее течение и прогноз. Еще в XIX веке И.И. Мечников считал, что воспаление — это приспособительная и выработанная в ходе эволюции реакция организма. Подчеркивая защитный характер воспаления, он также предполагал, что воспалительная реакция не есть еще приспособление, достигшее совершенства.

Возможность модуляции воспаления при ОРВИ, по нашему мнению, создает предпосылки для повышения эффективности терапии данной группы заболеваний. В первой фазе патогенеза ОРВИ в ответ на репликацию вируса активируется ранний воспалительный ответ, представленный фагоцитозом, активацией системы комплемента, секрецией цитокинов, локальными сосудистыми реакциями, хемотаксисом нейтрофилов, моноцитов в очаг воспаления. Воспалительная реакция при ОРВИ влияет на врожденный и адаптивный иммунитет, что опосредуется CD4+ T-клетками памяти. Кроме того, роль сдерживания вирусной инфекции в первые дни после заражения принадлежит интерферонам (ИФН) и естественным киллерам, дефицит которых ассоциирован с тяжелыми и осложненными формами ОРВИ. ОРВИ в раннем детском возрасте нередко сопровождается синдромом бронхиальной обструкции. Предполагается также, что вирусная инфекция может спровоцировать скрытые иммунологические дефекты и способствовать развитию атопических заболеваний. В настоящее время распространенность обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА) на фоне ОРВИ растет. С вирусной инфекцией связано 95% обострений БА у дошкольников, 85% — у детей школьного возраста и 80% — у взрослых [1]. Пациенты с вирус-индуцированным обострением БА испытывают заметное нарастание симптомов болезни: снижение легочной функции, повышение бронхиальной реактивности, сопровождающееся усиленной репликацией вируса.

Одним из важнейших медиаторов аллергического воспаления является гистамин, к которому в настоящее время идентифицировано 4 типа рецепторов [2]. Взаимодействие гистамина с H1-рецепторами стимулирует обструкцию верхних и нижних дыхательных путей, повышает проницаемость сосудов. Также, гистамин влияет на многие иммунные процессы, включая регуляцию Т-лимфоцитов, антител и толерантности Т-лимфоцитов.

Гистамин подавляет экспрессию Th1-цитокинов и повышает секрецию Th2-цитокинов, опосредованно через Н2-рецепторы. Н4-рецепторы не так давно обнаружены в костном мозге и селезенке, в тонком и толстом кишечнике. Они экспрессируются на эозинофилах, нейтрофилах, тучных, дендритных и других иммунокомпетентных клетках [3, 4]. Эффекты активации Н4-рецептора свидетельствуют о важной роли в формировании иммунного ответа. Уровень экспрессии Н4-рецептора изменяется под воздействием воспалительных стимулов [5, 6]. Антагонисты Н4-рецептора обладают противовоспалительным действием [7, 8].

Гистамин в зависимости от связывания с тем или иным рецептором способен проявлять диаметрально противоположные свойства. Воздействуя на Н2-рецепторы, он угнетает функции нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и лимфоцитов, выступая при этом как иммуносупрессивный и противовоспалительный модулятор [9]. Гипотеза о дуалистической роли гистамина делает молекулярное взаимодействие гистамина с его рецепторами крайне интересной мишенью для создания лекарственных средств [2]. Таким образом, можно говорить о значимой роли модуляции воспаления в патогенетической терапии ОРВИ. Чем выше активность воспалительной реакции, тем выше интенсивность цитокино- (интер-фероно-, интерлейкино-) и антителообразования. Однако метаболиты, образующиеся при чрезмерной активности иммунологических реакций, могут привести к токсическому воздействию. Избыточное воспаление предрасполагает к развитию тяжелых форм заболевания и осложнений.

Проблема терапии вирусных инфекций далека от окончательного решения, что обусловлено высокой изменчивостью антигенных свойств вирусов, развитием вторичного иммунодефицита и специфической направленностью большинства лекарственных препаратов. Значительная роль в противовирусной терапии принадлежит системе ИФН, имеющих универсальную способность — подавлять репликацию многих вирусов. ИФН стимулируют восстановление нарушенного гомеостаза, оказывают иммуномодулирующее действие, ускоряют лизис инфицированных клеток. Однако применение чужеродных белков у пациентов с аллергическими заболеваниями может привести к сенсибилизации. Предпочтительнее использовать индукторы эндогенной продукции ИФН 12.

В последнее годы разработаны и широко используются препараты нового класса, содержащие антитела (АТ) в релиз-активной (Р-А) форме. Препараты данной группы произведены на основе аффинно очищенных антител, а релиз-активность — особый вид фармакологической активности, высвобождаемый из исходного вещества в процессе технологической обработки [13].

Эргоферон (РУ № ЛСР-007362/10-290710) — новый препарат, содержащий аффинно очищенные АТ к эндогенным регуляторам ИФН-γ, гистамину и CD4 в Р-А форме. Реализация эффектов Эргоферо-на происходит за счет нормализации функциональной активности и связывания эндогенных молекул ИФН-γ, CD4 и гистамина с рецепторами, а также функциональной активности клеток-продуцентов данных молекул [14, 15]. Благодаря воздействующим на механизмы инфекционно-воспалительного процесса при ОРВИ активным компонентам, Эргоферон обладает противовирусным, антигистаминным и противовоспалительным действиями, что делает его перспективным для оптимизации терапии широкого спектра ОРВИ 17.

Эргоферон широко используется в клинической практике для лечения ОРВИ. Действие Эргоферона подтверждено многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями, результаты которых представлены и обсуждаются в публикациях ведущих ученых и специалистов практического здравоохранения 23. Важно заметить, что исследования по оценке безопасности и эффективности Эргоферона были проведены в соответствии с действующими стандартами изучения лекарственных препаратов и принципами доказательной медицины.

Противовирусное действие Эргоферона реализуется за счет синергичного влияния на систему ИФН в сочетании с активацией процессов распознавания вирусов системой CD4 клеток.

Профилактическая и лечебная эффективность, входящих в состав Эргоферона, Р-А АТ к ИФН-γ при ОРВИ была подтверждена в ходе многочисленных контролируемых рандомизированных клинических исследований препарата, проведенных в ведущих медицинских учреждениях РФ, а также в странах дальнего и ближнего зарубежья [10, 11, 29, 30]. Доказано, что Р-А АТ к ИФН-γ является эффективным средством лечения и профилактики ОРВИ также и у детей с отягощенным соматическим анамнезом, например, с БА и хорошо переносится детьми [31].

Рисунок 1. Влияние Р-А АТ к гистамину на величину отeка, вызванного гистамином
Примечание: *— достоверные различия с контролем, p

Противовоспалительная активность Р-А АТ к гистамину в составе Эргоферона дополняется результатами влияния Р-А АТ к ИНФ-γ и к CD4 на цитокиновую сеть и регуляцию баланса продукции про- и противовоспалительных цитокинов [14, 15].

Рисунок 2. Противовоспалительная активность Эргоферона на модели каррагенинового отека
Примечание: *— достоверные различия с контролем, p

Полученные при экспериментальном изучении эффективности и безопасности Эргоферона результаты неоднократно подтверждены и в ходе клинических исследований. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, которое проводилось в 8 медицинских центрах РФ, оценивалась эффективность и безопасность препарата Эргоферон в комплексной терапии ОРВИ у взрослых пациентов [23]. Установлено, что использование Эргоферона по сравнению с плацебо статистически значимо способствует противовирусной защите, сокращает длительность и выраженность лихорадки, обеспечивает более быстрое купирование основных симптомов ОРВИ.

В 2011 г. В.К. Веревщиков и соавт. провели рандомизированное сравнительное исследование применения Эргоферона у пациентов старше 18 лет в комплексной терапии ОРВИ. Результаты данной работы свидетельствуют, что Эргоферон достоверно сокращает выраженность и длительность лихорадки, катаральных симптомов, а также уменьшает риск развития осложнений. Авторами также установлено, что на фоне приема Эргоферона у пациентов с ОРВИ происходит снижение уровня гистамина в сыворотке крови на 26,4% (до уровня референс-ных значений здорового человека) по сравнению с группой пациентов, не получавших препарат [17].

Эффективность и безопасность применения Эргоферона у пациентов с БА и ХОБЛ на фоне ОРВИ изучалась в исследовании, проведенном Н.П. Княжеской в 2012 г. на базе аллергологического отделения городской клинической больницы № 57 г. Москвы [24].

В исследование было включено 66 госпитализированных пациентов, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких, в возрасте от 19 до 75 лет с симптомами ОРВИ. У пациентов группы Эргоферона катаральные симптомы и интоксикация купировались на 1-2 сутки. Применение препарата не сопровождалось аллергическими реакциями и другими побочными эффектами, что особенно важно для данной группы пациентов.

Проведено многоцентровое клиническое рандомизированное исследование Эргоферона (в сравнении с Осельтамивиром) в терапии гриппа. Пациенты наблюдались в течение 7 суток. Основным критерием оценки эффективности был показатель нормализации температуры тела. Лихорадка в группе Эргоферона продолжалась 2,3±1,2 суток, в группе Осельтамивира соответственно 2,6±1,3 суток. Выраженность общесоматических симптомов значительно снизилась на третьи сутки лечения в обеих группах. Эффективность применения Эргоферона сопоставима с Осельтамивиром. Нежелательных явлений в течение исследования выявлено не было [25].

Сравнительное исследование применения Эргоферона и Умифеновира при ОРВИ выполнено на 108 пациентах, находившихся в инфекционном отделении стационара. В ходе изучения выделено три группы: в I и II группах пациенты получали соответственно Умифеновир и Эргоферон, а пациенты III группы не получали противовирусную и иммуно-модулирующую терапию.

Сравнивалась продолжительность основных симптомов ОРВИ, адаптационные реакции организма. Оценка применения Умифеновира и Эргоферона для лечения ОРВИ показала, что, по сравнению с III группой, данные препараты эффективно купируют основные симптомы заболевания: укорачивают лихорадочный период на 1,3-1,5 дня; уменьшают длительность синдрома интоксикации и катаральные явления на 1,5-2,0 дня, снижают частоту осложнений, характеризуются хорошей переносимостью [26].

Эффективность и безопасность Эргоферона продемонстрирована в комплексной терапии внебольничной пневмонии в ходе рандомизированного исследования с участием 132 пациентов старше 18 лет. Дополнение Эргофероном стандартной терапии пневмонии, осложнившей течение ОРВИ, достоверно (рЭргоферон за весь период применения в клинической практике (более 4-х лет) доказал высокий профиль безопасности и эффективности в терапии ОРВИ. В 2014 г. опубликованы промежуточные результаты рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования новой жидкой лекарственной формы Эргоферона у детей. В целом эффективность лечения Эргофероном была существенно выше, чем плацебо-терапия (pМногочисленные рандомизированные клинические сравнительные и плацебо-контролируемые исследования, выполненные в соответствии с требованиями добросовестной клинической практики (GCP) и принципами доказательной медицины, позволяют сделать вывод, что Эргоферон имеет новый, комбинированный механизм действия. Комбинация Р-А АТ обосновывает использование препарата как универсального противовирусного средства вне зависимости от этиологии ОРВИ, а присутствие антигистаминной и противовоспалительной активности обеспечивает возможность применения Эргоферона в качестве патогенетического средства терапии вирусной инфекции, в том числе и при ато-пических заболеваниях у пациентов. Во всех клинических испытаниях Эргоферона как у взрослых, так и у детей подтвержден высокий профиль его безопасности.

Таким образом, в экспериментальных и клинических исследованиях подтверждены противовирусные, противовоспалительные и антигистаминные свойства Эргоферона. Эргоферон имеет доказанную терапевтическую эффективность и значимые преимущества для практического использования, поскольку применение противовирусного препарата с комбинированным механизмом действия патогенетически и клинически оправдано и востребовано в условиях амбулаторной и стационарной терапии ОРВИ как у взрослых, так и у детей.