Схема иммунного ответа при вирусных инфекциях

У РНК-содержащих ретровирусов сначала происходит обратная транскрипция генома в ДНК, затем ее интеграция в клеточные хромосомы и лишь после этого транскрипция генов.

Цитопатические эффекты при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клеткой и сводятся к разрушению клетки (цитолитический эффект), сосуществованию вируса и клетки без гибели последней (латентная и персистирующая инфекция) и трансформации клетки.

Вовлеченность организма в инфекционный процесс зависит от ряда обстоятельств - количества погибших клеток, токсичности вирусов и продуктов распада клеток, от реакций организма, начиная от рефлекторных и заканчивая иммунными. Количество погибших клеток влияет на тяжесть инфекционного процесса. Например, будут ли поражены при гриппе только клетки носа и трахеи или вирус поразит клетки эпителия альвеол, зависит тяжесть и исход болезни.

Хотя вирусы и не образуют типичных токсинов, однако и вирионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пораженных тканях, выходя в кровоток, оказывают токсическое действие. Неменьшее токсическое действие оказывают и продукты распада клеток. В этом случае действие вирусной инфекции столь же неспецифично, как и действие патогенных организмов, убивающих клетки и вызывающих их аутолиз. Поступление токсинов в кровь вызывает ответную реакцию - лихорадку, воспаление, иммунный ответ. Лихорадка является преимущественно рефлекторным ответом на поступление в кровь и воздействие на ЦНС токсичных веществ.

Если лихорадка - общий ответ организма на вирусную инфекцию, то воспаление - это местная многокомпонентная реакция. При воспалении происходят инфильтрация пораженных тканей макрофагами, утилизация продуктов распада, репарация и регенерация. Одновременно развиваются реакции клеточного и гуморального иммунитета. На ранних стадиях инфекции действуют неспецифические киллеры и антитела класса IgM. Затем вступают в действие основные факторы гуморального и клеточного иммунитета. Однако гораздо раньше, уже в первые часы после заражения, начинает действовать система интерферона, представляющая семейство секреторных белков, вырабатываемых клетками организма в ответ на вирусы и другие стимулы. Описанные явления относятся к так называемой острой репродуктивной вирусной инфекции. Взаимодействие вируса и клеток может происходить, как отмечалось выше, без гибели последних. В этом случае говорят о латентной, т.е. бессимптомной или персистирующей хронической вирусной инфекции. Дальнейшая экспрессия вируса, образование вирусспецифических белков и вирионов вызывает синтез антител, на этой стадии латентная инфекция переходит в персистирующую и появляются первые признаки болезни.

Репродукция вируса в клетках сопровождается развитием цитопатических процессов, специфичных для разных вирусов и для разных типов инфекционных процессов. Цитопатические процессы при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клетками, причем специфика их больше "задается" клеткой, нежели вирусом, и сводится в основном к разрушению клеток, сосуществованию вируса и клеток без гибели последних и трансформация клеток. Несмотря на значительные различия цитоцидного действия разных вирусов, в общем, они сходны. Подавление синтеза клеточных макромолекул - нуклеиновых кислот и белков, а также истощение энергетических ресурсов клетки ведут к необратимым процессам, заканчивающимся гибелью пораженной клетки. Повреждение клеток вирусами, их отмирание и распад переносят вирусную инфекцию с клеточного уровня на уровень организма в целом.

При встрече организма с вирусной инфекцией продукция интерферона (растворимого фактора, вырабатываемого вирус-инфицированными клетками, способного индуцировать антивирусный статус в неинфицированных клетках) становится наиболее быстрой реакцией на заражение, формируя защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность, - делая клетки непригодными для размножения вирусов.

Продукция и секреция цитокинов относятся к самым ранним событиям, сопутствующим взаимодействию микроорганизмов с макрофагами. Этот ранний неспецифический ответ на инфекцию важен по нескольким причинам: он развивается очень быстро, поскольку не связан с необходимостью накопления клона клеток, отвечающих на конкретный антиген; ранний цитокиновый ответ влияет на последующий специфический иммунный ответ.

Интерферон активирует макрофаги, которые затем синтезируют интерферон-гамма, ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО, в результате макрофаги приобретают способность лизировать вирус-инфицированные клетки.

Интерферон-гамма является специализированным индуктором активации макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага.

Продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (Тh1-тип) и естественные киллеры (NK-клетки). Интерферон-гамма индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, 6), экспрессию на мембранах макрофагов, антигенов МНС II; гамма-интерферон резко усиливает антимикробную и противовоспалительную активность путем повышения продукции клетками супероксидных радикалов, а усиление иммунного фагоцитоза и антителоопосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием гамма-интерферона связано с усилением экспрессии Fc-рецепторов для JgG. Активирующее действие интерферона-гамма на макрофаги опосредовано индукцией секреции этими клетками ФНО -альфа. Этот пик наблюдается совместно с ФНО-альфа. Максимум продукции ИЛ-4 наступает через 24-48 ч с момента активации клеток. При этом ИЛ-4 рассматривается как цитокин, ограничивающий иммуновоспалительные реакции и снижающий ответ организма на инфекцию, угнетая при этом экспрессию гамма-интерферона. Интерферон-гамма ин витро усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, что обусловлено усилением экспрессии Fc-рецепторов и поверхностных белков семейства интегринов на нейтрофилы. Это позволяет нейтрофилам осуществлять цитотоксические функции и фагоцитоз. В качестве основных эффекторных клеток воспалительного процесса, они обеспечивают элиминацию инфекта из организма.

Взаимодействие цитокина с клеткой определяется универсальной биологической системой, специфическим механизмом которой является рецепторный аппарат, связанный с восприятием метаболического кода. Для проявления биологической активности цитокина необходимо присутствие на поверхности чувствительных клеток специфических рецепторов, которые могут экспрессироваться параллельно с синтезом цитокина. Рецепторы цитокинов представляют собой комплексы, состоящие из двух и более рецепторных молекул, которые объединяются на мембране клетки-мишени и образуют высокоаффинный рецепторный комплекс. Большинство рецепторов состоит из отдельных молекул, связывающих цитокины, которые ассоциируются после связывания лиганда с сигналпередающим рецепторным компонентом; часть рецепторов существует как растворимые изоформы, способные связывать и растворять цитокины, а часть функционирует как многокомпонентные блоки; механизм комплексирования субъединиц рецепторов объясняет плейотропные и дублирующие эффекты цитокинов, имеющих большое структурное сходство. Рецепторы ИЛ-10 имеют гомологию рецепторов интерферона, и подобно ИЛ-10 индуцирует экспрессию в моноцитах гена Fc- рецептора. Для полного функционирования цитокиновой системы необходимы повышение уровня цитокина в ответ на инфект и экспрессия нормального количества рецепторов к ним на клетках. Изменение рецепторов после их связывания с цитокином заключается в интернализации комплексов цитокин - рецептор внутрь клетки. На поверхности клеток рецептор появляется заново, постепенно синтезируясь в течение 24-36 ч (время появления рецепторов интерферон-альфа). В этот период клетки остаются чувствительными к последующим дозам цитокина, чем объясняется эффективность введения препаратов интерферона и их индукторов три раза в неделю.

Пик продукции цитокинов после стимуляции макрофагов наблюдается через 1-2,6,18-48 ч, а пик продукции интерферон-гамма наступает через 20 ч после первого выхода цитокина из клетки. Поскольку интерферон-гамма ингибирует миелопоэз, то нормализация числа нейтрофилов после элиминации инфекта связана с системой регуляции нейтропоэза. Через 6 ч после стимуляции интерферон-альфа для выполнения своих функций NK-rклетки (активность которых регулируется ИЛ-1, 4, 2) продуцируют гамма-интерферон, в результате чего происходит лизис инфицированных клеток.

При антигенной стимуляции клеток трансдукция сигнала с активированного рецептора на генетический аппарат осуществляется с помощью внутриклеточных регуляторных систем, компоненты которых (белки мембран, ферментов, хроматина) связываются с чувствительными к ним последовательностями ДНК. После связывания цитокина (интерферон) с поверхностными клеточными мембранными рецепторами происходит активация ферментов протеинкиназы-С (ПКС), тирозинкиназы, ц-АМФзависимой протеинкиназы, серин-треонинкиназы. Интерферон-альфа активирует tyk 2 и jak 1-киназы, а интерферон-гамма активирует jak 1 и 2-киназы. Далее факторы транскрипции перемещаются в ядро клетки и связывают гены раннего ответа.

Первый ответ клеток на цитокин - это быстрая индукция генов раннего ответа ("immediate early" генов), в число которых и входит ген интерферон-гамма. Стимуляция экспрессии этих генов важна для выхода клеток из Go-стадии и перехода в Gi-стадию и дальнейшей прогрессии клеточного цикла. Их индукция происходит после активации рецепторов роста на клеточной мембране и активации протеин-киназной системы. Гены раннего ответа являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки, кодируют белки, регулирующие репликацию ДНК.

Таким образом, при активации клеток происходит стимуляция генов раннего ответа, что ассоциируется с изменением фаз клеточного цикла. Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (грибы, простейшие, вирусы, микобактерии туберкулеза), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечисленных возбудителей переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистентность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно переживать внутри этих клеток. Для элиминации возбудителя необходим специфический клеточно-опосредованный ответ. Его специфичность определяется антигенраспознающими СД8+-Т-лимфоцитами, которые пролиферируют, активируются и формируют клон эффекторных цитотоксических лимфоцитов. Решающий момент специфического иммунного ответа - это ответ СД4+Т-лимфоцитов с хелперной направленностью на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: либо с преобладанием гуморального иммунитета, либо с преобладанием клеточных реакций (ГЗТ). Направление дифференцировки СД4 + -лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии ИЛ-12 и интерферон-гамма СД4 + -лимфоциты дифференцируются в воспалительные Тh1-клетки, начинают продуцировать и секретировать интерлейкин-2, интерферон-гамма, ФНО и определяют клеточный характер специфического иммунного ответа. Присутствие ИЛ-12 обеспечивается его продукцией макрофагами, а интерферон-гамма - естественными киллерами, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии ИЛ-4 СД4 + -лимфоциты дифференцируются в хелперы Тh 2, которые начинают продуцировать и секретировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и запускают гуморальный иммунный ответ, т.е. синтез специфических антител - иммуноглобулинов. Воспалительные Тh 1-лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а Тh 2 хелперы нужны для элективной защиты от внеклеточных паразитов.

Вирусная инфекция может вызывать быстрое подавление экспрессии ряда клеточных генов (из которых наиболее изучены интерфероновые гены и гены, кодирующие дс-РНК-зависимые ферменты -2,5-ОАС и ПК-дс), принимающих участие в антивирусном действии. Специальные исследования механизма антивирусного действия интерферонов и дс-РНК в клеточных и бесклеточных системах показали ключевую роль в этом процессе вышеуказанных ферментов. ПК-дс, взаимодействуя с дс-РНК, фосфорилируется и в активной форме фосфорилирует регуляторные факторы транскрипции и трансляции, из которых наиболее изучен инициирующий фактор трансляции (eIF2).

ПК-дс выполняет регуляторную роль в системе клеточной пролиферации на уровне факторов трансляции и активации ряда генов цитокинов. Вероятно, существует связь между подавлением транскрипции мРНК и ПК-дс, угнетением общего синтеза клеточного белка при вирусных инфекциях и накоплением в ядрах клеток белка нуклеокапсида и белка NSP2. Фрагментация клеточных хромосом, наблюдающаяся на ранних сроках вирусной инфекции, может быть одной из причин подавления экспрессии генов, участвующих в противовирусном ответе.

Есть основания предполагать участие белков NSP2 в регуляции активности генов цитокинов - низкомолекулярных белковых регуляторных веществ, продуцируемых клетками и способных модулировать их функциональную активность. Нарушения в системе цитокинов приводят к нарушению кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток и нарушению иммунного гомеостаза.

В последние годы показано, что ИЛ- 12, относящийся к провоспалительным цитокинам, является ключевым для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной защиты против вирусов.

Средства терапии гриппа и ОРЗ можно разделить на этиотропные, иммунокорригирующие, патогенетические и симптоматические. Приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудитель инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРЗ.

Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРЗ относится к базовой терапии и является общепризнанным мировым стандартом. Многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. Химиотерапевтические средства представлены тремя основными группами: это блокаторы М_2-каналов (амантадин, ремантадин); ингибиторы нейраминидазы (занамивир, озельтамивир) и ингибиторы протеаз (амбен, аминокапроновая кислота, трасилол). Препараты оказывают прямое антивирусное действие, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов. Несколько особняком стоит группа вирулицидных препаратов, применяемых местно для предотвращения адсорбции и проникновения вирионов в клетки.

1. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции / под ред. О.И. Киселева, И.Г. Мариничева, А.А. Сомининой. - СПб, 2003.
2. Дриневский В.П., Осидак Л.В., Цыбалова Л.М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков // Практическое руководство под редакцией О.И. Киселева. - СПб, 2003.
3. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. СПб, 2007. - 254 с.
4. Ершов Ф.И. Грипп и другие ОРВИ // Антивирусные препараты. Справочник. - М., 2006. - С.226-247.
5. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии. - М., 2005. - С.159-175.
6. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005. - С.287-292.
7. Иванова В.В. Острые респираторно-вирусные заболевания // Инфекционные болезни у детей. - М., 2002.
8. Онищенко Г.Г., Киселев О.И., Соминина А.А. Усиление надзора и контроля за гриппом как важнейший элемент подготовки к сезонным эпидемиям и очередной пандемии. - М., 2004. - С.5-9.
9. Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гриппом, вызванным идентифицированным вирусом гриппа (грипп птиц) // Приказ Минздравсоцразвития №460 от 07.06.2006 г.
10. Романцов М.Г., Ершов Ф.И.Часто болеющие дети: Современная фармакотерапия. - М., 2006. - 192 с.
11. Стандартизированные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей / под ред. О.И. Киселева. - Санкт-Петербург. - 2004. - С.82-95.
12. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки / под ред. Т.Г.Кожока. - М., 2007.

Н. А. Арефьева, Л. Ф. Азнабаева, П. Н. Машко, Ф. А. Кильсенбаева
Уфа

Необходимость включения в комплексное лечение больных рецидивирующим риносинуситом (РР) препаратов иммунонаправленного действия в настоящее время общепризнанна. Это положение доказано многочисленными исследованиями иммунного статуса и динамикой клинической картины у пациентов с риногенными заболеваниями. Однако роль исходного состояния иммунной системы и участия региональных органов иммунитета небных миндалин (НМ) в прогнозировании иммунного ответа находится на стадии изучения.

Цель исследования: изучение роли небных миндалин в реализации иммунного ответа при лечении рецидивирующего риносинусита (РР) циклофероном.

Материалы и методы. Под наблюдением находилось 36 больных РР в период обострения болезни. Возраст больных — от 17 до 53 лет. Клинически рецидив болезни проявляется преимущественно местными симптомами в виде затрудненного носового дыхания и выделений из носа. Наряду с этим имелись и жалобы общего характера: недомогание, вялость, слабость, тяжесть в голове. Однако общей реакции, присущей обострению, — повышение температуры — в данной группе больных не было отмечено ни в одном случае. Течение заболевания характеризовалось частыми и длительными рецидивами. При эндоскопии слизистая оболочек носовых раковин имела бледную окраску. Раковины увеличивались в объеме, заполняя всю полость носа. Слизисто-гнойное отделяемое, из среднего носового хода, стекало в носоглотку и в преддверие носа.

При фарингоскопии небные миндалины были увеличены до 2-3-й степени. У 17 больных они были атрофичными. В качестве контроля использовали показатели иммунологических исследований практически здоровых лиц (30 человек).

В лечении РР использовали циклоферон. Выбор препарата обосновывался его противовирусными и иммунокорригирующими свойствами (В. А. Исаков и соавт., 1997). Циклоферон вводили в виде 12,5% раствора в объеме 2 мл в дозе 250 мг по схеме (1, 2, 4, 6 и 8-й день лечения). Всего на курс лечения — 1250 мг.

Функциональное состояние небных миндалин оценивали по клиническим признакам — величине, плотности, спаянности с небными дужками, характеру содержимого лакун, а также по данным анамнеза.

Результаты и их обсуждение. Положительный клинический результат получен в 27 (75%) случаях. Из них у 19 больных ИМ были гипертрофированными до 2-3-й степени (1-я группа), а у 8 — 0-1-й степени (2-я группа). В 25% случаев динамика была неубедительной (9 человек) — у этих больных НМ были в состоянии атрофии, у двоих они отсутствовали (3-я группа). Положительный результат проявился в виде уменьшения или прекращения гиперсекреции, улучшении носового дыхания. При эндоскопическом исследовании отмечалось уменьшение объема носовых раковин, нормализация цвета слизистой оболочки носа. У двух пациентов до лечения в носоглотке имелась лимфоидная ткань I—II степени. После лечения она уменьшилась до размеров 0—I степени. Однако клинический результат лечения находился в прямой зависимости от исходного состояния НМ, а именно от абсолютного и относительного количества ИКК в 1 мм 3 ткани органа было значительно больше, чем у пациентов с атрофичными НМ (2-я группа), и соответственно равнялось 1,12 ±0,42 10 6 /мм 3 и 0,103 ±0,05 10 6 /мм 3 .

Однако представительство лимфоцитов Т-звена (CD3+, CD4+, CD8+) и клеток с высокой пролиферативной активностью (CD71+) в ткани НМ было достоверно ниже, чем у пациентов, положительно ответивших на лечение. При этом также был низким иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8) — 1,35 ±0,09.

Согласно данным риноцитограмм у больных со 2-3-й степенью гипертрофии НМ в большом количестве имелись клетки нейтрофилов: до 69,42 ± 7,98% против 49,5 ±8,77% у пациентов с атрофичными НМ. Процент метаплазии клеток цилиндрического эпителия в плоский по сравнению с данными 1-й группы составил 36,43 ±7,56 и 22,52 ±6,05% соответственно. Индекс кератинизации составил 0,24 ±0,06 и 0,09 ±0,03 соответственно, причем различия были статистически достоверными. В цитограммах отпечатков с поверхности лакун НМ также имелись отличия: у больных с НМ 0-1-й степени содержание иммунокомпетентных клеток было достоверно меньше, чем у больных с миндалинами 2-3-й степени. Соответственно: нейтрофилов 27,7 ±4,69 и 39,88 ±5,9%; лимфоцитов 0,57±0,23 и 2,8 ±0,93%; макрофагов 0,07±0,07 и 0,53 ±0,36%. При этом количество эозинофилов было больше (0,93 ±0,79 и 0,07 ±0,07%), увеличивалось количество клеток плоского эпителия (соответственно 66,67 ±4,49 и 41,25 ±4,6%).

При исследовании иммунной системы больных 1-й группы показатели иммунного статуса до лечения мало отличались от параметров контрольной группы. Однако они свидетельствовали о наличии дисбаланса в активации иммунной системы в ответ на воздействие патогенных агентов. На фоне повышенных показателей функциональных свойств нейтрофилов (по данным спонтанного НСТ-теста) отмечалось снижение функциональной активности Т-лимфоцитов в реакции бласттрансформации, стимулированной фитогемагглютинином (ФГА). Это подтверждалось сниженным количеством клеток с высокой пролиферативной активностью, несущих на своей поверхности рецептор для трансферрина (CD71+). Кроме того, было пониженным содержание естественных цитотоксических клеток (CD 16+).

Анализ данных иммунограмм пациентов, у которых клиническая картина после лечения была неубедительной (9 чел.), продемонстрировал, что показатели иммунного статуса до лечения не имели признаков активации. Более того, у двух больных имелось крайне низкое содержание моноцитов (0 и 2%, в абсолютных цифрах — 0 и 0,13 х 10 9 /л), а еще у двух — низкое содержание лимфоцитов (15 и 18%, в абсолютных цифрах — 0,54 и 0,6 х 10 9 /л) У всех отмечался низкий уровень CD71+лимфоцитов (0,06 ± 0,02 х 10 9 /л по сравнению с 0,4 ±0,01 х 10 7 л у больных с НМ 2-3-й степени и 0,17 ±0,04 х 10 7 л у пациентов с признаками атрофии, не ответившие положительной клинической динамикой.

Реализация иммунного ответа на применение циклоферона имела определенные отличия в зависимости от величины и функции НМ. При гипертрофии НМ наблюдали адекватный иммунный ответ, который реализовался: через активацию лимфоцитов (до 2,84 ± 0,5 х 10 7 л), иммунорегуляторных Т-клеток (CD4+ до 0,94 ± 0,16 х 10 7 л), а также лимфоцитов, экспресирующих ранние и поздние активационные маркеры (HLA-DR+ до 1,04 ± 0,19 х 10 7 л; CD71+ до 0,82 ±0,29 х 10 7 л и CD95+ до 0,89 ±0,11 х 10 7 л).

Кроме того, увеличивалось содержание фагоцитирующих нейтрофилов (до 68,83 ±4,37%, абсолютное их количество до 2,09 ±0,34 х 107л). У больных, НМ которых были с признаками атрофии, иммунный ответ характеризовался активацией неспецифических факторов защиты организма, а именно гранулоцитарного звена иммунитета и системы комплимента. Имелась тенденция к увеличению количества фагоцитирующих гранулоцитов (до 1,66 ±0,5 х 107 л). Показатели комплементарной активности достоверно увеличивались (до 73,2 ± 4,45 ед.).

В настоящее время получены данные, дополняющие роль НМ в иммунитете. Рассматривая лимфоидные образования глотки как орган иммуногенеза, участвующего в реакциях иммунной системы слизистых оболочек, важно оценить их роль у больных в период обострения риносинусита и в процессе лечения этих больных циклофероном.

Анализ клинических результатов лечения больных РР с применением циклоферона показал, что они прямо связаны с исходным состоянием НМ. При сохраненной функции НМ реализация иммунного ответа осуществлялась с вовлечением специфических иммунологических факторов защиты в виде активации лимфоцитарного звена иммунитета. При атрофичных НМ с ограниченной функцией положительный эффект был получен за счет активации неспецифических факторов защиты — гранулоцитарного звена и системы комплемента. При отсутствующих НМ, а также при ограниченном представительстве иммунокомпетентных клеток с высокой пролиферативной активностью (CD71+), в ткани органа реализации иммунного ответа не наступало, что клинически проявилось отсутствием положительной динамики.

Заслуживает внимания тот факт, что прослеживалась зависимость между степенью гипертрофии лимфоидной ткани глотки и интенсивностью иммунного ответа. В определенной степени объяснение этому состоит в том, что функциональное состояние НМ находятся в прямой зависимости от состояния иммунной системы организма в целом (М. Р. Сапин, Л. Е. Этинген, 1996). При гипертрофии НМ количество ИКК непосредственно в ткани и на поверхности органа было высоким. Следовательно, лимфоидно-эпителиальный орган этих больных был изначально готов к восприятию иммунной стимуляции. Именно у этих больных наблюдали динамику клинических симптомов.

Таким образом, полученные результаты позволяют высказать суждение о том, что включение в лечебный комплекс больных РР препаратов иммунонаправленного действия предполагает необходимость учитывать исходное состояние иммунной системы пациента. При этом прогнозирование иммунного ответа может быть определено функциональными возможностями НМ, а также уровнем СБ71+лимфоцитов (клеток с высокой пролиферативной активностью) в крови и ткани НМ.

Вайнер Э. Н. - Валеология: Учебник для вузов

Бурная выработка JgG происходит уже при повторном попадании антигена в организм, обеспечивая нейтрализацию бактериальных токсинов и вирусов. Период полураспада 24 дня.

JgM — самые крупные антитела, вырабатывающиеся на первичное введение в организм антигена. Они отличаются выраженной авидностью и образуют прочные соединения с антигенами, несущими множественные детерминанты, — эти антитела вызывают агглютинацию и способны нейтрализовывать инородные частицы, обеспечивая устойчивость к бактериальным инфекциям. К JgM принадлежат антитела системы групп крови АВО, хо-лодовые агглютинины и ревматические факторы. Сохраняются JgM , однако, недолго — период их полураспада не превышает 5 дней.

JgA могут представлять собой как мономеры, так и полимеры и вырабатываются как на первичное, так и на вторичное воздействие антигена. При этом сывороточные JgA накапливаются в крови. Биологическая роль их до конца не изучена. Секреторные JgA продуцируются в слизистых оболочках кишечника, в верхних дыхательных путях, в мочеполовой трубке, содержатся в слезной

Л.ИММУНИТЕТ И_ЗДОРОВЬ| жидкости, слюне, молоке и обеспечивают местный иммунитет тканей против антигенов, контактирующих со слизистыми оболочками. Период полураспада — 6 дней.

Мономерные иммуноглобулины JgD и JgE присутствуют в плазме в очень низких концентрациях. Возможно, они функционируют как связанные с клетками рецепторы антигенов. JgE сое? диняются со специальными рецепторами на поверхности базо-филов и тучных клеток при встрече с соответствующим антигеном, клетка — носитель этого иммуноглобулина — секре-тирует гистамин и другие вазоактивные вещества, вызывающие аллергическую реакцию.

JgD находится на поверхности В-лимфоцитов и вместе с JgM составляет основную часть их рецепторов. О физиологической роли их известно мало.

7.4. Кооперация иммунокомпетентных клеток

Иммунная реакция организма может иметь различный характер, но всегда начинается с захвата антигена макрофагами крови и тканей или же со связывания со стромой лимфоидных органов. Нередко антиген адсорбируется также на клетках паренхиматозных органов. В макрофагах он может полностью разрушаться, но чаше подвергается лишь частичной деградации. В частности, большинство антигенов в личосомах фагоцитов в гечение часа подвергается ограниченной денатурации и протеолизу. Оставшиеся от них пептиды (как правило, два-три остатка аминокислот) ком-плексируются с экспрессированными на внешней мембране макрофагов молекулами МНС.

Макрофаги и все другие вспомогательные клетки, несущие на внешней мембране антигены, называются антигенпрезентирую-щими, именно благодаря им Т- и В-лимфоциты, выполняя функцию презентации, позволяют быстро распознавать антиген.

Иммунный ответ в виде антителообразования происходит при распознавании В-клетками антигена, который индуцирует их пролиферацию и дифференциацию в плазмоцит. Прямое воздействие на В-клетку без участия Т-клеток могут оказать только тимуснезависимые антигены. В этом случае В-клетки кооперируются с Т-хелперами и макрофагами. Кооперация на тимусза-висимый антиген начинается с его презентации на макрофаге Т-хелперу. В механизме этого распознавания Ключевую роль имеют молекулы МНС, так как рецепторы Т-хелперов распознают номинальный антиген как комплекс в целом или же как модифицированные номинальным антигеном молекулы МНС, приобретшие чужеродность. Распознав антиген, Т-хелперы сек-ретируют у-интерферон, который активирует макрофаги и способствует уничтожению захваченных ими микроорганизмов. Хелперный эффект на В-клетки проявляется пролиферацией и дифференциацией их в плазмоциты. В распознавании антигена при клеточном характере иммунного ответа, кроме Т-хелперов, участвуют также Т-киллеры, которые обнаруживают антиген на тех антигенпрезентирующих клетках, где он комплексируется с молекулами МНС. Более того, Т-киллеры, обусловливающие цитолиз, способны распознавать не только трансформированный, но и нативный антиген. Приобретая способность вызывать цитолиз, Т-киллеры:

— связываются с комплексом антиген + молекулы МНС класса 1 на клетках-мишенях;

- привлекают к месту соприкосновения с ними цитоплазма-тические гранулы;

- повреждают мембраны мишеней после экзоцитоза их содержимого.

В результате продуцируемые Т-киллерами лимфотоксины вызывают гибель всех трансформированных клеток организма, причем особенно чувствительны к нему клетки, зараженные вирусом. При этом наряду с лимфотоксином активированные •Т-киллеры синтезируют интерферон, который препятствует проникновению вирусов в окружающие клетки и индуцирует в клетках образование рецепторов лимфотоксина, тем самым повышая их чувствительность к литическому действию Т-киллеров.

Кооперируясь в распознавании и элиминации антигенов, Т-хелперы и Т-киллеры не только активируют друг друга и своих предшественников, но и макрофагов. Те же, в свою очередь, стимулируют активность различных субпопуляций лимфоцитов.

Регуляция клеточного иммунного ответа, как и гуморального, осуществляется Т-супрессорами, которые воздействуют на пролиферацию цитотоксических и антигенпрезентирующих клеток.

Цитокины. Все процессы кооперативных взаимодействий им-мунокомпетентных клеток, независимо от характера иммунного ответа, обусловливаются особыми веществами с медиаторными свойствами, которые секретируются Т-хелперами, Т-киллерами, мононуклеарными фагоцитами и некоторыми другими клетками, участвующими в реализации клеточного иммунитета. Все их многообразие принято называть цитокинами. По структуре ци-токины являются протеинами, а по эффекту действия — медиаторами. Вырабатываются они при иммунных реакциях и обладают потенциирующим и аддитивным действием; быстро синтезируясь, цитокины расходуются в короткие сроки. При угасании иммунной реакции синтез цитокинов прекращается.

7.5. Неспецифические защитные механизмы

Неспецифическая антиинфекционная резистентность (устойчивость) организмов сформировалась в процессе длительной эволюции и является свойством всей популяции вида однотипно реагировать на внедрение патогенных микроорганизмов, используя для их подавления естественно-физиологические факторы защиты широкого спектра действия.

Тканевые факторы. Среди тканевых факторов антиинфекционной защиты самую важную роль выполняет ареактивность клеток кожи, слизистых оболочек, лимфатических узлов (как иммунологических барьером), фагоцитов и нормальных киллеров.

7.5. Неспецифические защитные механизмы

Видовая ареактивность клеток к патогенным микробам и токсинам обусловлена генотипом, который детерминирует образование на поверхности клеток соответствующих рецепторов. При отсутствии рецепторов адсорбция и проникновение инфекционного агента или яда в клетку невозможны. Генотипическая клеточная ареактивность является исключительно стабильным видовым признаком, который тем не менее может изменяться с возрастом или под действием различных факторов окружающей среды. Видовая ареактивность клеток постепенно приобретается в процессе выздоровления от инфекционного заболевания или после вакцинации. В отличие от генотипической приобретенная ареактивность носит специфический характер, сочетаясь с повышенной активностью иммунокомпетентных клеток.

Кожные покровы и слизистые оболочки обеспечивают невосприимчивость, с одной стороны, как механические защитные барьеры, а с другой стороны — и вследствие выделения антимикробных веществ широкого диапазона действия. Так, в секретах потовых и сальных желез кожи находятся различные ингибиторы, молочные и жирные кислоты, угнетающие многие виды патогенных бактерий. Слизистая оболочка желудка секретирует соляную кислоту, в которой быстро инактивируется холерный вибрион. Многие слизистые оболочки продуцируют муколити-ческий фермент лизоцим, подавляющий благодаря муколитиче-скому действию рост и размножение бактерий и вирусов. Он обнаружен в больших концентрациях в гранулах полиморфноя-дерных лейкоцитов и в макрофагах легочной ткани. При распаде этих клеток лизоцим выделяется во внеклеточную жидкость. Этот белок содержится также в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, носоглотки и в слезной жидкости и сдерживает рост обитающих в этих средах сапрофитных микроорганизмов. Не вызывает сомнения в связи с этим важность поддержания оптимального состояния активности отмеченных структур в обеспечении надежного иммунитета человека.

Мощным естественным фактором иммунитета являются и лимфатические узлы. Проникновение в них патогенных бактерий приводит к развитию воспалительного процесса, сопровождающегося освобождением из тканей биологически активных веществ. Под влиянием последних происходит активация лейкоцитов, склеивающихся вокруг патогенных микробов' и пре-

7.5. Неспецифические защитные механизмы

пятствующих их распространению в кровоток и в подлежащие органы и ткани.

Фагоциты и фагоцита?. Защитную функцию клеток, способных поглощать и переваривать микробы, впервые показал И.И. Мечников, назвав их фагоцитами. Среди них он различал микрофаги: нейтрофилы, эозинофилы, базофилы — и макрофаги: моноциты крови, гистоциты, эндотелиальные и ретикулярные клетки внутренних органов и костного мозга.

Сам процесс уничтожения микробов фагоцитами называется фагоцитозом. Различают завершенный и незавершенный фагоцитоз. Завершенный заканчивается полным разрушением микрофага. Однако некоторые виды микроорганизмов проявляют большую устойчивость к лизосомальным антимикробным веществам или даже размножаются внутри фагоцитов. Такой незавершенный фагоцитоз чаще наблюдается в нейтрофилах и заканчивается их гибелью, в других же случаях фагоцитированные микробы выталкиваются из них. В отличие от нейтрофилов, которые поглощают и переваривают в основном истинные бактерии, макрофаги фагоцитируют спирохеты, актиномицеты, грибки, простейшие, вирусы, а также атрофирующиеся, омертвевшие или злокачественно перерожденные клетки. Нормальные киллеры, или клетки-убийцы, — это крупные лимфоциты с большим количеством цитотоксических веществ, на внешней мембране которых имеются специфические рецепторы, распознающие, например, злокачественные и инфицированные вирусом клетки.

Гуморальные факторы иммунитета, обеспечивающие врожденную резистентность организма, очень многочисленны. Вырабатываются они разнообразными клетками, главным образом Т-лимфоцитами и макрофагами, и нередко являются их активаторами. Концентрация их в крови и лимфе здоровых людей небольшая, но при инфицировании может резко возрастать. Большинство гуморальных факторов обладает антимикробной активностью и широким спектром действия. Природа их многообразна, но, как правило, они являются полипептидами.

Среди гуморальных факторов антиинфекционной, защиты основное значение придают комплементу, действующему в сочетании с ним пропердину, интерлейкину-1 (ИЛ-1), С-реактивно-му белку (СРВ), интерферону-1 и другим микроцидным факторам крови.

СРВ относится к белкам острой фазы, которая возникает в организме под влиянием внешних или внутренних причин и характеризуется рядом реакций со стороны различных систем организма, в том числе и иммунной. Внешне эта фаза характеризуется количественным возрастанием некоторых циркулирующих белков плазмы, в частности СРВ увеличивает их концентрацию в 1000 раз.

Данные, которые имеют прямое отношение к биологической функции СРВ, вытекают из исследования его связывающей активности. Выявлены две главные группы связывающей активности СРВ. Первая — связывание с фосфохолиновыми соединениями, которые широко представлены на мембранах бактерий, в экстрактах многих паразитов, кожных грибков. Вторая обеспечивает связывание с поликатионами, миелиновыми основными белками, являющимися интегральными составными частями клеток и освобождающимися в пораженной ткани. СРВ, как и иммуноглобулины, обладает способностью приобретать биологические свойства после соединения с вышеперечисленными соединениями путем изменения конфигурации молекулы. Будучи связанными с какой-либо химической молекулой, СРБ могут служить посредниками в осаждении, агглютинации, капсуляр-ном набухании бактерий и активации комплемента. СРБ присут-, ствует в каждой нормальной сыворотке, но в очень малых количествах. Вопрос заключается не в том, присутствует ли в сыворотке СРБ, а в том — сколько его? В норме количество СРБ составляет приблизительно 0,58 мкг/мл. Количество СРБ как ре-актанта острой фазы увеличивается до 500 мкг/мл. Синтезируется он в геноцитах, индуктор его синтеза — интеркин-1.

В теоретическом плане изучение реакции острой фазы позволило поставить принципиальные вопросы: во всех ли случаях внедрения антигена в организм включается иммунная система для его удаления? Так ли уж необходимо и биологически целесообразно включать в работу сложные и многообразные механизмы иммунного ответа на проникновение в организм даже незначительных доз антигена?

В опытах на мышах было показано, что внутривенное введение им за 30 минут до заражения смертельной дозой пневмококка полученного из плазмы человека СРБ защищало от гибели 50—80% этих особей. Описанные опыты косвенно дают отрицательный ответ на поставленный выше вопрос и заставляют пересмотреть некоторые представления о характеристике иммунного ответа, общепринятые в последнее время.

Структурно сформированного комплемента как гуморального фактора иммунитета в организме здоровых людей и животных нет — в крови циркулируют его компоненты: находясь в разобщенном состоянии, они являются инертными белками — предшественниками комплемента. Формирование комплемента в единое целое происходит при внедрении в организм болезнетворных микробов или других антигенов. При этом на основе его инертных субстанций они создают ферментоподобные соединения (С1—С9), вызывающие цепную реакцию образования комплемента, способного лизировать клетки (бактерии, эритроциты) или чаще просто элиминировать генетически чужеродную метку. Кроме того, существует по меньшей мере 11 регуляторных белков, влияющих на активность системы комплемента.

Интерферон относится к группе видоспецифических глико-протеинов, обладающих антивирусным действием. Синтез и выделение интерферона происходит за несколько часов, благодаря чему защита против размножения внедрившихся вирусов обеспечивается еще до того, как начнет повышаться в крови содержание специфических антител.

7.6. Факторы риска иммунитета

Проблема влияния опасных и вредных экологических факторов (ОВЭФ) на организм человека в значительной степени определяется тем, что это влияние опосредуется через кроветворную и иммунную системы. Этому способствует целый ряд факторов и, главным образом, подвижность клеточных элементов обеих систем. В связи с этим при любом пути воздействия ОВЭФ (воздушный, энтеральный, контактный, лучевой) возникает непосредственный контакте клетками кроветворной и иммунной систем и формируется целостная (системная) реакция на факторы воздействия с соответствующими клинико-иммунологическими и гематологическими проявлениями.