Рифампицин при гепатите с
Русское название
Латинское название веществ Изониазид + Рифампицин
Фармакологическая группа веществ Изониазид + Рифампицин
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Характеристика веществ Изониазид + Рифампицин
Противотуберкулезное комбинированное средство.
Фармакология
Изониазид угнетает синтез миколовой кислоты, являющейся важнейшим компонентом клеточной стенки микобактерий. Обладает бактерицидным эффектом по отношению к возбудителям туберкулеза. Рифампицин — полусинтетический бактерицидный антибиотик из группы ансамицинов, тормозит синтез РНК . Устойчивость микобактерий к данной лекарственной комбинации развивается медленно.
Применение веществ Изониазид + Рифампицин
Туберкулез (все формы).
Противопоказания
Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (до 12 лет и с массой тела менее 45 кг).
Ограничения к применению
Беременность (II–III триместры), хроническая почечная недостаточность, заболевания печени ( в т.ч. в анамнезе), хронический алкоголизм, пожилые и ослабленные больные.
Побочные действия веществ Изониазид + Рифампицин
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, атаксия, дезориентация, снижение остроты зрения; редко — чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, инсомния, парестезия, онемение конечностей, неврит зрительного нерва, полиневропатия, психоз, лабильность настроения, депрессия; у больных эпилепсией могут учащаться припадки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, стенокардия, повышение АД , очень редко — склонность к кровотечениям и кровоизлияниям; лейкопения.
Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота, гастралгия, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатит, в т.ч. токсический гепатит.
Со стороны мочеполовой системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит; очень редко — гинекомастия, меноррагия, дисменорея.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, эозинофилия, гипертермия, артралгия, бронхоспазм, ангионевротический отек.
Прочие: очень редко — индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры.
При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.
Взаимодействие
Совместим с противотуберкулезными ЛС , кроме циклосерина, вероятность побочных эффектов снижается при комбинировании с пиридоксином и глутаминовой кислотой. Снижает эффекты пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических ЛС , гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, дизопирамида, хинидина, глюкокортикоидов (рифампицин — индуктор микросомальных ферментов печени). Рифампицин изменяет параметры выведения бромсульфалеина. Изониазид повышает концентрацию фенитоина.
Передозировка
Изониазид. Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1–3 ч после применения препарата), кома.
Лечение: периферическая полиневропатия (витамины B6, B1, B12, АТФ , глутаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м витамин B6 — 200–250 мг, в/в 40% раствор декстрозы — 20 мл, в/м 25% раствор магния сульфата — 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, АТФ , витамин B12).
Рифампицин. Симптомы: отек легких, летаргия, спутанность сознания, судороги.
Лечение: симптоматическая терапия, промывание желудка, назначение активированного угля, форсированный диурез.
Пути введения
Меры предосторожности веществ Изониазид + Рифампицин
Тяжелый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 0/1000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20% пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита — усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота. Если симптомы и признаки нарушения функции печени обнаруживаются ( в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз), препарат сразу отменяют, т.к. при продолжении приема возможно более серьезное поражение печени.
При длительном применении показаны систематический контроль функции печени (не реже 1 раза в месяц), картины периферической крови, наблюдение офтальмолога. При развитии стойких нарушений функции печени лечение прерывают и возобновляют после полной нормализации клинических и лабораторных показателей с низких начальных доз, с постепенным повышением.
Рифампицин окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, а также мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.
В период лечения не следует применять бромсульфалеиновый тест (возможны ложноположительные результаты) и микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови. Следует воздерживаться от употребления этанола.
Русское название
Латинское название вещества Рифампицин
Химическое название
Брутто-формула
Фармакологическая группа вещества Рифампицин
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
Характеристика вещества Рифампицин
Полусинтетическое производное природного рифамицина. Кристаллический порошок кирпичного или кирпично-красного цвета, без запаха. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в формамиде, мало растворим в этиловом спирте, растворим в этилацетате и метиловом спирте, легко растворим в хлороформе. Чувствителен к действию кислорода, света и влаги воздуха.
Фармакология
Нарушает синтез РНК в бактериальной клетке: связывается с бета- субъединицей ДНК-зависимой РНК-полимеразы, препятствуя ее присоединению к ДНК , и ингибирует транскрипцию РНК . На человеческую РНК-полимеразу не действует. Эффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микроорганизмов, особенно быстроразмножающихся внеклеточных возбудителей. Имеются данные о блокировании последней стадии формирования поксвирусов, возможно, за счет нарушения образования наружной оболочки. В низких концентрациях действует на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae, Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинрезистентные штаммы, Staphylococcus epidermidis, стрептококки; в высоких концентрациях — на некоторые грамотрицательные микроорганизмы (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, в т.ч. бета- лактамазообразующие). Активен в отношении Haemophilus influenzae ( в т.ч. устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу), Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Francisella tularensis, Clostridia difficile и других грамположительных анаэробов. Не действует на Mycobacterium fortuitum, представителей семейства Enterobacteraceae, неферментирующие грамотрицательные бактерии (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenothrophomonas spp.). В очагах поражения создает концентрации, почти в 100 раз превышающие МПК для Mycobacterium tuberculosis (0,125–0,25 мкг/мл). При монотерапии относительно быстро развивается устойчивость возбудителя, обусловленная уменьшением проникновения рифампицина в клетку или мутацией ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением группы рифамицинов) не отмечается.
Быстро и полно всасывается из ЖКТ; прием пищи, особенно богатой жирами, уменьшает абсорбцию (на 30%). После всасывания быстро выделяется с желчью, подвергается кишечно- печеночной рециркуляции. Биодоступность уменьшается при длительном лечении. Связывание с белками плазмы — 84–91%. Cmax в крови после приема внутрь 600 мг рифампицина достигается через 2–2,5 ч и составляет у взрослых — 7–9 мкг/мл, у детей после приема в дозе 10 мг/кг — 11 мкг/мл. При в/в введении Cmax достигается к концу инфузии и составляет 9–17,5 мкг/мл; терапевтическая концентрация сохраняется в течение 8 –12 ч. Кажущийся объем распределения у взрослых — 1,6 л/кг, у детей — 1,2 л/кг. Большая часть несвязанной с белками плазмы фракции в неионизированном виде хорошо проникает в ткани ( в т.ч. в костную) и жидкости организма. Обнаруживается в терапевтических концентрациях в плевральном и перитонеальном экссудате, содержимом каверн, мокроте, слюне, назальном секрете; наибольшая концентрация создается в печени и почках. Хорошо проникает внутрь клеток. Проходит через ГЭБ только в случае воспаления мозговых оболочек, при туберкулезном менингите обнаруживается в спинно-мозговой жидкости в концентрациях, составляющих 10–40% от таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени до фармакологически активного 25-О-деацетилрифампицина и неактивных метаболитов (рифампинхинон, деацетилрифампинхинон и 3-формилрифампин). Сильный индуктор микросомальных ферментов системы цитохрома Р450 и ферментов стенки кишечника. Обладает свойствами самоиндукции, ускоряет свою биотрансформацию, в результате чего системный клиренс, после приема первой дозы равный 6 л/ч, возрастает до 9 л/ч после повторного приема. Т1/2 после приема внутрь 300 мг составляет 2,5 ч; 600 мг — 3–4 ч, 900 мг — 5 ч; укорачивается при длительном приеме (600 мг — 1–2 ч). У пациентов с нарушением выделительной функции почек Т1/2 удлиняется, если доза превышает 600 мг; при нарушении функции печени отмечается увеличение концентрации в плазме и удлинение Т1/2 . Выводится из организма с желчью в виде метаболитов (60–65%) и с мочой, в неизмененном виде (6–15%), в виде 25-О- деацетилрифампицина (15%) и в виде 3-формилрифампина (7%). С увеличением дозы доля почечной экскреции возрастает. Небольшое количество рифампицина выводится со слезами, потом, слюной, мокротой и другими жидкостями, окрашивая их в оранжево-красный цвет.
Показана эффективность рифампицина при лечении атипичных микобактериозов, в т.ч. у ВИЧ-инфицированных, и для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae типа b (Hib). Имеются данные о вирулицидном действии на вирус бешенства и подавлении развития рабического энцефалита.
Применение вещества Рифампицин
Туберкулез (все формы) — в составе комбинированной терапии. Лепра (в комбинации с дапсоном — мультибациллярные типы заболевания). Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в случае резистентности к другим антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии). Бруцеллез — в составе комбинированной терапии с антибиотиком группы тетрациклинов (доксициклином). Менингококковый менингит (профилактика у людей, находившихся в тесном контакте с заболевшими менингококковым менингитом; у бациллоносителей Neisseria meningitidis).
Противопоказания
Гиперчувствительность, в т.ч. к другим ЛС группы рифамицинов, нарушение функции печени и почек, перенесенный менее 1 года назад инфекционный гепатит, желтуха, в т.ч. механическая.
В/в введение: сердечно-легочная недостаточность II–III степени, флебит, детский возраст.
Ограничения к применению
Возраст до 1 года, алкоголизм (риск гепатотоксичности).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано в I триместре беременности. Во II и III триместрах возможно только по строгим показаниям, после сопоставления предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода.
Рифампицин проходит через гематоплацентарный барьер (концентрация в сыворотке крови плода при рождении составляет 33% от концентрации в сыворотке крови матери). В исследованиях на животных установлена тератогенность. У кроликов, получавших дозы, до 20 раз превышающие обычную суточную дозу для человека, отмечены нарушения остеогенеза и токсическое действие на эмбрион. В опытах на грызунах показано, что рифампицин в дозах 150–250 мг/кг/сут вызывал врожденные пороки развития, в основном расщелину верхней губы и неба, расщелину позвоночника. При применении в последние недели беременности может вызывать послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного.
Категория действия на плод по FDA — C.
Выделяется с грудным молоком, при этом ребенок получает менее 1% принятой матерью дозы. Хотя неблагоприятных реакций у человека не зарегистрировано, на время лечения следует отказаться от грудного вскармливания.
Женщинам детородного возраста на время лечения необходима надежная контрацепция ( в т.ч. негормональная).
Побочные действия вещества Рифампицин
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, нарушение зрения, атаксия, дезориентация.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): понижение АД (при быстром в/в введении), флебит (при длительном в/в введении), тромбоцитопеническая пурпура, тромбо- и лейкопения, кровотечение, острая гемолитическая анемия.
Со стороны органов ЖКТ : кандидоз ротовой полости, уменьшение аппетита, тошнота, рвота, эрозивный гастрит, нарушение пищеварения, боль в животе, диарея, псевдомембранозный колит, повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в крови, желтуха (1–3%), гепатит, поражение поджелудочной железы.
Со стороны мочеполовой системы: канальцевый некроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, нарушения менструального цикла.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, лихорадка, отек Квинке, бронхоспазм, слезотечение, эозинофилия.
Прочие: артралгия, мышечная слабость, герпес, индукция порфирии, гриппоподобный синдром (при интермиттирующей или нерегулярной терапии).
Взаимодействие
Являясь сильным индуктором цитохрома Р450, может вызывать потенциально опасные взаимодействия.
Уменьшает активность непрямых антикоагулянтов, кортикостероидов, пероральных гипогликемических средств, препаратов наперстянки, антиаритмических средств ( в т.ч. дизопирамид, хинидин, мексилетин), противоэпилептических средств, дапсона, метадона, гидантоинов (фенитоин), гексобарбитала, нортриптилина, галоперидола, бензодиазепинов, препаратов половых гормонов, в т.ч. пероральных контрацептивов, тироксина, теофиллина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, тербинафина, циклоспорина А, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, БКК , флувастатина, эналаприла, циметидина (за счет индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма этих ЛС). Не следует принимать одновременно с индинавира сульфатом и нелфинавиром, т.к. их плазменные концентрации за счет ускорения метаболизма значительно снижаются. Препараты ПАСК , содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), и антациды при одновременном приеме нарушают всасывание рифампицина. При одновременном приеме с опиатами, антихолинергическими средствами и кетоконазолом уменьшается биодоступность рифампицина; пробенецид и ко-тримоксазол увеличивают его концентрацию в крови. Одновременный прием с изониазидом или пиразинамидом увеличивает частоту возникновения и тяжесть нарушений функции печени (на фоне заболеваний печени) и вероятность развития нейтропении.
Передозировка
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, форсированный диурез, симптоматическая терапия.
Пути введения
Внутрь, в/в капельно.
Меры предосторожности вещества Рифампицин
При нетуберкулезных заболеваниях назначают только при неэффективности других антибиотиков (быстрое развитие резистентности). Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы, если она превышает 600 мг/сут. С осторожностью используют у новорожденных, недоношенных детей (в связи с возрастной незрелостью ферментных систем печени) и у истощенных больных. Новорожденным необходимо назначать одновременно с витамином К (профилактика кровотечений). С осторожностью применяют у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы ВИЧ-протеаз. При в/в введении рифампицина больным сахарным диабетом рекомендуется вводить 2 ЕД инсулина на каждые 4–5 г глюкозы (растворителя). При возникновении гриппоподобного синдрома при интермиттирующей схеме приема следует по возможности перейти на ежедневный прием; при этом дозу увеличивают постепенно. При появлении возможности следует переходить от в/в введения к пероральному приему (риск флебита). Во время лечения следует контролировать общий анализ крови, функцию почек и печени — сначала 1 раз в 2 нед , затем ежемесячно; возможно дополнительное назначение или увеличение дозы глюкокортикоидов. В случае профилактического применения у бациллоносителей Neisseria meningitidis необходимо строгое медицинское наблюдение за пациентом для своевременного выявления симптомов заболевания (при развитии резистентности возбудителя). Препараты ПАСК , содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), следует принимать не ранее, чем через 4 ч после приема рифампицина. Во время лечения следует избегать употребления алкоголя (возрастает риск гепатотоксичности).
Особые указания
Постоянный прием рифампицина переносится лучше, чем интермиттирующий (2–3 раза в неделю). Для приготовления раствора для в/в инфузии каждые 0,15 г растворяют в 2,5 мл воды для инъекций, энергично встряхивают до полного растворения и затем смешивают со 125 мл 5% раствора глюкозы.
При применении у пациентов, неспособных проглотить капсулу целиком, и у детей допустимо содержимое капсулы смешивать с яблочным пюре или желе.
Окрашивает мочу, кал, мокроту, слезную жидкость, пот, назальный секрет и кожу в оранжево-красный цвет. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы. В период лечения не следует применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке крови.
100 пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких были поделены на 2 группы по 50 человек в каждой. Пациенты группы 1 получали Стрептомицин, Изониазид, Этамбутол и Рифампицин ежедневно курсом 30 дней, тогда как пациенты группы 2 в комплексе с вышеперечисленными препаратами получали Лив.52 в течении 1 месяца. У всех пациентов еженедельно в течение месяца регистрировались показатели функционального состояния.
Пациенты группы 2, находившиеся на Лив.52 терапии прибавляли в весе лучше, чем пациенты контрольной группы. Гастроинтестинальные проявления и признаки лекарственного гепатита у пациентов группы 2 были минимальными по сравнению с пациентами контрольной группы. Уровень Рифампицина плазмы в обеих группах был одинаковым.
Добавление в стандартную схему лечения Рифампицином препарата Лив.52 способствовало снижению проявлений побочных эффектов, вызываемых Рифампицином.
Введение.
Гепатиты являются наиболее часто встречающимися побочными эффектами при комбинированном лечении изониазидом и рифампицином. Различные исследователи отмечают, что рифампицин - терапия вызывает лекарственные гепатиты у 2%-13% пациентов ( Decrosiz et.al.,1971, Lal et al., 1971, Purohit et al.,1983). В 1983г Purohit et al. наблюдал повышение уровня аминотрансферазы АЛТ при 3 недельном курсе рифампицин-терапии. В 1986 Purohit et al., опубликовали наблюдения, что добавление в схему рифампицин-терапии Витамина С снижает вероятность развития рифампицин-индуцированного гепатита.
Prasad etal., (1976) сообщили, что во время изучения действия препарата Лив.52 на дегенеративные и фиброзные изменения, вызываемые воздействием четыреххлористого углерода (ССL4), было выявлено, что препарат стимулировал регенерацию эндоплазматического ретикулума, митохондрий и частично гранул гликогена.
Цели и задачи
Целью данного исследования было подтвердить:
1. Влияние применения препарата Лив.52 на снижение риска развития лекарственного гепатита у пациентов, принимающих изониазид и рифампицин.
2. Оказывает ли влияние на уровень рифампицина плазмы включение в схему лечения препарата Лив.52.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 100 пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких, обратившиеся в Клинику болезней легких, в Джапуре. В исследовании не принимали участия пациенты с заболеваниями сердца, почек, печени и алкоголизмом в анамнезе. Все пациенты были поделены на две группы по 50 человек в каждой. В схему обследования всех пациентов входили такие рутинные методы, как рентген грудной клетки, клинический анализ крови и мочи.
Уровень рифампицина крови исследовался по методу Sunahara-Hakagug трижды в течение курса терапии (вначале, на 15-й и 30-й дни). Особое внимание уделялось динамическому контролю за общим состоянием пациентов, изменением веса и проявлению каких-либо побочных реакций на противотуберкулезную терапию.
В ходе противотуберкулезной терапии у пациентов отмечалось развитие желтухи, потеря аппетита, появление тошноты, рвоты, недомогания. Эти симптомы были расценены как клинические проявления лекарственного гепатита, для подтверждения данного предположения были произведены биохимические исследования крови. В случае, когда выявленная клиническая симптоматика сочеталась с изменениями биохимических показателей крови, диагноз гепатита считался подтвержденным, что служило показанием к отмене противотуберкулезных препаратов. Гепатит расценивался как тяжелый, если уровень АЛТ превышал 125 единиц.
Уровень АлАТ и АсАТ определялся в начале терапии, а затем на 15-е и 30-е сутки.
Исследование носило рандомизированный характер. Все пациенты были поделены на 2 равные группы:
Группа 1 (50 пациентов) получала противотуберкулезную терапия по схеме SIER ( Стрептомицин 0.75 г в/м, Изониазид таб. 300мг/в день, Этамбутол таб. 20 мг/кг в день, Рифампицин 10-12 мг\кг в день в течение 30 дней).
Группа 2 ( 50 пациентов) в комплексе со схемой SIER получала препарат Лив.52 по 2 таблетки 2 раза в день в течении 30 дней.
Наблюдения.
В исследовании принимали участие 68 мужчин и 32 женщины. Средний возраст пациентов составлял 31.3 года (+-6.7) в Группе 1 (Контрольная группа), и 35.4 года (+-5.7) в группе 2 (Лив.52) (Р 60
Показатели АЛТ превышали норму в группе Лив.52 у одного пациента (2%) , но отмена рифампицин терапии в данном случае не потребовалась.
При анализе уровня АЛТ плазмы через 30 суток от начала противотуберкулезной рифампицин-терапии, в контрольной группе у 5 пациентов из 50 (10%) отмечалось повышение уровня АЛТ, тогда как в группе Лив.52 у 50 пациентов (100%) показатели АЛТ не превышали нормы.
Таблица 3 показывает прибавку в весе в течении месячного курса терапии.
Таблица 3. Показатели прибавки веса у пациентов за месяц
| Прибавка веса | Группа 1 (контроль) | Группа 2 (Лив.52) |
| Нет прибавки | 2 | - |
| 2-4 кг | 36 | 9 |
| 4-6 кг | 10 | 34 |
| 6-8 кг | 1 | 3 |
| Более 8 кг | 1 | 4 |
В контрольной группе 1 большинство пациентов (72%) 36 из 50 прибавили в весе более 2 кг, тогда как в Группе 2 Лив.52 большинство пациентов (68%) - 34 из 50 имели прибавку в весе более 2 кг за месяц. Два пациента из контрольной группы 1 не имели прибавки в весе, тогда как в группе 2 (Группа Лив.52) большая или меньшая прибавка в весе была у всех пациентов.
Таблица 4 показывает что в Группе 1 (Контроль) анорексия и тошнота наблюдались у 12 и 11 пациентов соответственно, тогда как в Группе 2 (Лив.52) анорексия отмечалась лишь у 2 пациентов, а тошнота у 1 пациента. В группе 2 Лив.52 такие симптомы как желтуха, рвота, абдоминальные боли не отмечались, тогда как в контрольной группе данные симптомы присутствовали у 3 (6%), 9 (18%), и 1 (2%) соответственно.
Таблица 4. Клинические симптомы сочетающиеся с гепатитом.
| Симптом | Группа 1 (Контроль) | Группа 2 (Лив.52) |
| Желтуха | 3 | - |
| Тошнота | 11 | 1 |
| Рвота | 9 | - |
| Анорексия | 12 | 2 |
| Абдоминальные боли | 1 | - |
Обсуждение.
Первоначально (при первом исследовании) и в последующем ( на пятнадцатые и тридцатые сутки) уровень рифампицина плазмы оставался одинаковым в обеих группах. Так как наблюдалось падение уровня рифампицина плазмы у всех пациентов, разница между первоначальным и последующим уровнем рифампицина был статистически достоверным. Данное падение плазменного рифампицина в процессе Рифампицин терапии туберкулеза в обеих группах обусловлено микросомальными сдвигами, вызванными рифампицином. ( Робеорт О'Рейли (1975), Buffington et al., (1976) и Skolnick et al., (1976) ) и оказывается, что введение Лив.52 не оказывает влияния на данный аспект метаболизма Рифампицина.
Уровень АЛТ был повышен у 7 (14%) пациентов Группы 1 (Контроль), в отличие от Группы 2 (Лив.52), где уровень АЛТ был повышен лишь у 1(2%) пациента. Как и почему уровень АЛТ был в пределе нормального требует дальнейшего изучения.
Лив.52 используется в случае анорексии (Saxena., 1971) с прекрасными результатами. В нашем исследовании в 4% случаев в группе 2 (Лив.52), тогда как в группе 1 контроля анорексия наблюдалась в 24% случаев. Аналогично высокий процент (19%) нарушений со стороны гастроинтестенальной системы при рифампицин терапии отмечалось Gupta et. Al. Большая прибавка в весе, отмечавшаяся в группе 2 (Лив.52) также обусловлена повышением аппетита, вызванным Лив.52.
Многие авторы (Lal et. Al., 1973 и Purohit et al., 1985) отмечали, что лекарственные гепатиты, индуцированные рифампицином, возникают в 2% - 13% случаев. В нашем исследовании мы наблюдали развитие гепатита у 8 % пациентов контрольной группы 1. Отсутствие случаев желтухи в группе 2 (Лив.52), показывают, что Лив.52 защищает печень от токсического действия, вызванного рифампицином и предупреждает развитие гепатита. Механизм этого действия еще предстоит уточнить. Так как количество побочных эффектов, вызванных рифампицин-терапией, было значительно выше в группе1 (Контроль), чем в группе 2 (Лив.52), мы можем утверждать, что переносимость Рифампицина значительно улучшается при применении препарата Лив.52.
Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Кетлинская О. С., Петров А. Ю., Комиссаров С. Н., Кремень Н. В., Александрова Л. Н., Суханов Д. С., Ледванов М. Ю., Стукова Н. Ю., Козько В. М., Бондарь А. Е.,
Лекарственные поражения печени (ЛПП) являются одной из серьезных проблем в гепатологии. В настоящее время насчитывается более 800 лекарственных средств, способных вызывать поражения печени, а четверть фульминантных гепатитов связывают с острым токсическим лекарственным поражением.
Поражения печени (15-20%) у больных туберкулезом свидетельствуют о высокой частоте патологии печени при туберкулезе, обусловленной различными факторами (воздействием туберкулезной интоксикации; длительным приемом гепатотоксичных туберкулостатических препаратов хроническим алкоголизмом, употреблением наркотиков наличием сопутствующих заболеваний, в том числе и вирусных гепатитов).
Печень представляет собой центральную лабораторию химического гомеостаза организма, где создается единый обменный и энергетический комплекс для метаболизма белков, жиров и углеводов. Особенно важна детоксикационная и клиренсная функции печени, так как 80% токсических веществ из организма выводится именно ею.
В целом, согласно МКБ X пересмотра, гепатопатии классифицируются на 2 большие группы:
1-я - поражения печени инфекционного и неинфекционного генеза (поражения специфическими гепатотропными вирусами; поражения неспецифическими инфекционными агентами (герпес, энтеровирус, цитомегаловирус);
2-я группа - токсические поражения печени (алкогольная болезнь; хронический гепатит, включая аутоиммунный).
Гепатопатии являются одной из ведущих видов патологии, не только в России, но и в мире. При этом, разные категории больных имеют различную частоту и причины поражения печени. Одной из таких групп больных, для которых поражения печени являются весьма актуальными, считаются больные туберкулезом.
В зависимости от структуры и состава лекарственных веществ может наблюдаться избыточное образование свободных радикалов, активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ), денатурация белков, истощение запасов АТФ, нарушение функции митохондрий, образование гаптенов, связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами, мембранными рецепторами, блокада транспортной РНК, разрушение клеточного цитоскелета, обуславливая различные подходы к терапии этих состояний.
ЛПП принято подразделять на 3 группы: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Мишенью токсического действия являются гепатоциты (некроз), желчные протоки и канальцы (холестаз) или синусоидальные клетки (эндотелий, жиросодержащие клетки). ЛПП повреждают паренхиму, приводят к некрозу или апоптозу, стеатозу, холестазу, образованию гранулем, сосудистым расстройствам, злокачественному перерождению и др. [Farwell G.S., (1994)].
Важную роль в подобных повреждениях играет генетический полиморфизм ферментов детоксикации ксенобиотиков(CYP450, NAT2). Риск развития гепатита при лечении противотуберкулезными препаратами в значительней степени определяется генным полиморфизмом изофермента СУР2Е1. У пациентов с гомозиготным диким генотипом CYP2E1 cl/cl риск гепатотоксичности высок (20%), чем у лиц с мутантным аллелем с2 (СYP2E1 с1/с2 или с2/с2; (9,0%) [Huang YS, (2003)]. Восприимчивость к гепатотоксическому действию противотуберкулезных препаратов продолжает увеличиваться [Nagayama N et al, (2003)]. Так, в период 1980-2000 гг. прошлого столетия частота развития гепатитов (при комбинированном применении изониазида и рифампицина) составляла от 9,0% до 27,4%, что связано с повышением частоты гепатотоксических реакций и неблагоприятным воздействием на печень факторов окружающей среды.
Лекарственные поражения при применении пиразинамида развиваются по тому же типу, что и при использовании изониазида. Осложнения редки при дозе менее 30 мг/кг, а в высоких дозах пиразинамид тормозит окислительное фосфорилирование, перекисное окисление липидов (ПОЛ), истощая антиоксидантные резервы, повреждая клеточные структуры, потенцируя гепатотоксическое действие рифампицина.
Аминогликозиды вызывают субклинические неспецифические реактивные гепатиты с умеренной гипераминотрансфераземией [Логинов А.С. и соавт., (1987)], в единичных случаях развивается острый цитолитический гепатит с гепатоцеллюлярным некрозом. В основе цитолитического гепатита лежат некрозы или стеатоз печени. Под действием лекарственного препарата наблюдается диффузный некроз, который трудно дифференцировать от диффузного некроза при тяжелых формах ОВГ. Развитие распространенного массивного некроза печени описано при применении противотуберкулезных средств (изониазида, рифампицина, аминогликозидов). Лекарственные препараты вызывают диффузный некроз, который трудно дифференцировать от диффузного некроза при тяжелых формах острого вирусного гепатита.
К развитию цирроза печени может вести длительное применение противотуберкулезных препаратов, вызывающих острый или хронический гепатит. По мнению В.Т.Ивашкина (2006) цирроз - это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов, являясь конечной стадией хронического поражения печени. Его тяжесть и прогноз зависит от объема сохранившейся функциональной паренхимы печени, выраженности портальной гипертензии и активности основного заболевания, приведшего к нарушению ее функций. Нарушение архитектоники печени даже при отсутствии цирроза ведет к развитию портальной гипертензии.
Поражение печени может стабилизироваться или регрессировать при прекращении приема противотуберкулезных препаратов, улучшая функциональное состояние печени, но эволюция гистологических изменений в печени происходит значительно медленнее. Продолжение приема лекарств приводит к прогрессированию ХГ с исходом в цирроз печени, формируя печеночную недостаточность.
Побочные явления непереносимости антибактериальных препаратов наблюдаются в клинике туберкулеза в 7,9-32% случаев. Их частота и характер в значительной мере обусловлены давностью и формой процесса, а так же наличием сопутствующих заболеваний, в частности ВГ. Токсическое действие наступает через 2 месяца после начала приема препаратов, в 19,7% связано с поражением печени. У половины пациентов с биохимическими нарушениями отсутствуют клинические признаки патологии печени.
Ассортимент лекарственных средств патогенетической терапии, применяемых при заболеваниях печени, насчитывает более 1000 наименований, но среди такого многообразия препаратов, выделяют сравнительно небольшую группу лекарственных средств [гепатопротекторов], оказывающих избирательное действие на печень. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенеративных процессов в печени.
Современным подходом для улучшения эффективности патогенетической терапии является применение препаратов, восстанавливающих не только митохондриальную мембрану клеток, не только липидный слой мембран, но нормализующих окислительное фосфорилирование и модифицирующих клеточный обмен.
Это возможно за счет применения гепатопротекторов (реамберин, цитофлавин, ремаксол), обладающих антигипоксическим/антиоксидантным эффектом поскольку, печень является основным местом метаболизма и мишенью токсического действия с первичным нарушением функции мембран.
Указанные препараты являются метаболическими протекторами, в составе которых несколько активных компонентов, одним из основных является янтарная кислота. В основе нарушений функций организма лежат структурные изменения, обусловленные метаболическими расстройствами. Сложная динамика развития гипоксии в организме, вовлеченность в нее широкого спектра функционально-метаболических систем объясняет сложность решения вопросов, связанных с антигипоксической защитой организма. Повышение устойчивости к гипоксии обеспечивают интермедиаты цикла Кребса - фумаровая, лимонная и янтарная кислота, включаясь в энергетический обмен как субстраты, направляя процесс окисления по наиболее экономичному пути. При гипоксии происходит функционально-метаболическое нарушение, в котором ведущую роль играет снижение уровня макроэргов. Высокая биологическая активность янтарной кислоты послужила предпосылкой создания на ее основе эффективных лекарственных препаратов (реамберин, цитофлавин). Разработанная новая метаболическая композиция ремаксол (препарат завершает клинические исследования), ориентирована на патологические состояния, сопровождающиеся нарушением метаболизма и энергетического обмена, обладает выраженным гепатопротекторным эффектом за счет стимуляции распада жировых включений в паренхиматозных органах до ацетил-КоА, поступающего в цикл трикарбоновых кислот. В экспериментальных исследованиях установлен антитоксический и гепатопротекторный эффект ремаксола на моделях экспериментального токсического и аденовирусного гепатитов с активацией тканевого дыхания, уменьшением недоокисленных метаболитов, снижением уровня цитолитических ферментов, нормализацией перекисного окисления липидов. За счет купирования изменений в системе глутатиона установлена выраженная антиоксидантная активность препарата.
Читайте также:
