Ретровирусы вирус иммунодефицита человека

Для слабовидящих

Переводчик

Главное меню

Для сотрудников

Опрос

Анкетирование

Что такое ВИЧ/СПИД?

ВИЧ – инфекция – медленно прогрессирующее инфекционное заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека, характеризующийся поражением иммунной и нервной систем, с последующим развитием на этом фоне оппортунистических (сопутствующих) инфекций, новообразований, приводящих инфицированного ВИЧ к летальному исходу.

СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) - терминальная стадия ВИЧ-инфекции, характеризующиеся клиническими проявлениями (совокупностью определенных симптомов и заболеваний, вызванных существенными нарушениями иммунной системы).

Этиология.

Вирус иммунодефицита человека относят к семейству ретровирусов (Retroviridae), роду лентивирусов (Lentivirus). Ретровирусы, имеют в структуре вирионов обратную транскриптазу — фермент, синтезирующий ДНК на матрице РНК вируса. Название Lentivirus происходит от латинского слова lente — медленный. Такое название отражает одну из особенностей вирусов этой группы, а именно — медленную и неодинаковую скорость развития инфекционного процесса в макроорганизме. Для лентивирусов также характере длительный инкубационный период. ВИЧ обладает выраженной антигенной изменчивостью, значительно превышающей таковую у вируса гриппа, что является одним из факторов, затрудняющих разработку методов специфической профилактики болезни.

Устойчивость

ВИЧ чрезвычайно чувствителен к внешним воздействиям, гибнет под действием всех известных дезинфектантов. Нагревание до 56 °С в течение 10 минут снижает инфекционность вируса, при нагревании до 70-80 °С он инактивируется через 10 мин, при кипячении - через 1 мин.

Вирионы чувствительны к действию 70% этилового спирта (инактивируются через 1 мин), 3% раствора перекиси водорода, 0,5% раствора формальдегида, 3% раствора хлорамина, эфира, ацетона и др. Устойчив при лиофильной сушке, воздействии ультрафиолетовых лучей и ионизирующей радиации. Хорошо переносит низкие температуры.

В нативном состоянии в крови на предметах внешней среды сохранят заразную способность до 14 дней, в высушенных субстратах – до 7 суток.

Эпидемиология ВИЧ-инфекции

Единственным источником инфекции является ВИЧ-инфицированный человек на всех стадиях заболевания.

В организме инфицированного человека ВИЧ с наибольшим постоянством и в наибольшем количестве обнаруживается в крови, сперме, вагинальном секрете, грудном молоке, цереброспинальной жидкости, лимфоидной ткани, в головном мозге и внутренних органах, в меньшей концентрации - в слезной жидкости, слюне, секрете потовых желез, что определяет особенности распространения возбудителя.

Пути передачи

Существует три основных пути передачи инфекции:

Парентеральный путь (через кровь) – заражение происходит при инъекционном введении инфицированных наркотических веществ, использовании нестерильных игл и шприцев, через необеззараженные многоразовые инструменты для маникюра/педикюра, тату, пирсинга.
Половой путь – заражение происходит при незащищенном половом контакте с ВИЧ-инфицированным. Наличие у человека инфекций передаваемых половым путем, увеличивает риск инфицирования ВИЧ в 10 раз.
Вертикальный, или внутриутробный путь - вирус передается от инфицированной матери ребенку во время беременности, родов, кормления грудью.

Диагностика

Течение ВИЧ-инфекции характеризуется длительным отсутствием существенных симптомов болезни.

Метод иммуноферментного анализа (ИФА), выявление в крови антител к ВИЧ, является скрининговым. Для подтверждения специфичности результата, полученного в ИФА, используется реакция иммунного блоттинга (ИБ), принцип которой заключается в выявлении антител к целому ряду белков вируса. До получения положительного результата в ИБ и при отрицательном результате человек считается здоровым, противоэпидемические мероприятия не проводят.

Лечение

До сих пор не найдены средства для проведения профилактических прививок против ВИЧ-инфекции и для полного излечения ВИЧ-инфицированных больных.

В настоящее время существуют лекарственные средства, способные снизить темп и остановить прогрессирование ВИЧ-инфекции – антиретровирусные препараты.

Антиретровирусная терапия является неотъемлемой и важнейшей частью комплексной терапии ВИЧ-инфекции, которая также включает лечение и профилактику оппортунистических инфекций, патогенетическую, иммунокорригирующую, симптоматическую, общеукрепляющую терапию и психосоциальную помощь. Целью антиретровирусной терапии больных ВИЧ-инфекцией является максимальное и продолжительное угнетение репликации вируса, восстановление и/или сохранение функции иммунной системы, уменьшение числа осложнений, улучшение качества и продление жизни, снижение связанной со СПИДом заболеваемости и смертности. В связи с тем, что ВИЧ угнетает иммунную систему, важное значение придается поддержанию здоровья ВИЧ-положительного немедикаментозными средствами (правильное и рациональное питание, здоровый сон, избегание стрессов, перегревания и переохлаждения организма, здоровый образ жизни), а также регулярный мониторинг состояния здоровья у врачей-специалистов в области ВИЧ/СПИД.

Профилактика

Специфических средств профилактики ВИЧ-инфекции в настоящее время в мире не существует. Поэтому защита от ВИЧ/СПИД в подавляющих случаях зависит от поведения и образа жизни самого человека.

Алгоритм безопасного поведения.

Пользоваться только личными предметами гигиены (зубные щетки, бритвы, лезвия и маникюрные принадлежности и т.д.).
Требовать применения стерильного инструментария при обслуживании в различных учреждениях и организациях. Косметические процедуры (татуировки, пирсинг, маникюр, педикюр) проводить только в специальных учреждениях, имеющих лицензию на их проведение.
При случайных половых контактах пользоваться презервативом. Избегать половых связей с людьми, употребляющими наркотики.
Приучать себя и своего партнера систематически и правильно пользоваться презервативом; это поможет снизить вероятность заражения СПИДом, предохранит от венерических заболеваний и нежелательной беременности.
Не употреблять инъекционные наркотики.

Где можно пройти тест на ВИЧ?

Обследоваться на ВИЧ-инфекцию, в том числе добровольно и анонимно, можно в любом учреждении здравоохранения г. Минска. До и после теста Вы получите консультацию специалиста, который объяснит результат теста и ответит на интересующие Вас вопросы.

Вирусолог Грег Тауэрс об открытии ВИЧ в Сан-Франциско, симптомах болезни и исследованиях антивирусной терапии

Professor of Molecular Virology, University College London; Head of Research Group, UCL Division of Infection and Immunity

Вместе с Британским Советом в России мы подготовили проект "Британские ученые", посвященный истории британской науки. В этой лекции профессор молекулярной вирусологии Университетского колледжа Лондона Грег Тауэрс рассказывает о репликации ВИЧ и поисках противовирусной вакцины.

ВИЧ - это первый ретровирус человека. Ретровирус - это особый тип вируса. Про него было известно, что он существует у других видов, а ВИЧ - это первый пример такого вируса у людей. ВИЧ впервые был обнаружен в начале 1980-х годов, когда было зарегистрировано несколько случаев обращения геев в отделения неотложной помощи в больницах с новой болезнью, которая, по-видимому, была как-то связана с иммунодефицитом. Их иммунная система переставала работать, и было непонятно почему. Какое-то время ушло на то, чтобы понять, что дело было в новой вирусной инфекции, которая раньше у людей не наблюдалась. Впервые она была описана в начале 1980-х годов в Сан-Франциско, а затем ученые поняли, что она распространена гораздо шире. Люди, которые ее идентифицировали, работали в Институте Пастера: Франсуаза Барре-Синусси и Люк Монтанье работали в лаборатории над другими ретровирусами и обнаружили под электронным микроскопом ретровирус в клетках пациентов, страдающих от этой инфекции.

За эту работу они получили Нобелевскую премию, и большой вклад в нее также внесли исследователи из США, например Роберт Галло. Для диагностики этого вируса был разработан тест, мы научились диагностировать наличие этого вируса, и оказалось, что им было заражено большое количество людей, но лечения тогда еще не было. И оказалось, что вирус распространяется через сексуальный контакт, то есть это заболевание, передающееся половым путем, а также через препараты крови, и в то время люди, которым вводились препараты крови, например люди с гемофилией, могли быть заражены этим вирусом. Также можно заразиться, например, через контакт с кровью - таким образом, потребители инъекционных наркотиков оказываются в группе риска: среди них часто бывает, что несколько человек используют одну иглу, и если один из них был заражен, то заражены будут и все остальные, кто использовал ту же иглу. Так что в те дни все это очень пугало: появился совершенно новый вирус, люди умирали, и никто не знал, что делать. Но, к счастью, мы довольно много знали о ретровирусах, потому что проводили исследования ретровирусов у других видов, в частности у мышей, так что довольно быстро был разработан новый тип препаратов для лечения ВИЧ, и они применяются и сейчас.

К 2016 году уже можно лечить ВИЧ коктейлем из антивирусных препаратов, которые в теории должны предотвратить заражение новых клеток тела. А это значит, что вирус в большинстве случаев становится невозможно обнаружить, и мы думаем, что пациент может прожить достаточно долгую жизнь, если будет принимать антиретровирусные препараты. Так что если вы можете себе их позволить, то все в порядке, и на Западе все хорошо, но в бедных ресурсами регионах, таких как Тропическая Африка, где меньше денег и сложнее купить довольно дорогие антиретровирусные препараты, это проблематично. Но они доступны, и сейчас существуют широкие программы по распространению антиретровирусной терапии, чтобы каждый больной мог получить доступ к необходимым препаратам.

ВИЧ - это ретровирус человека, он расшифровывается как "вирус иммунодефицита человека". Есть несколько его видов, самый часто встречающийся называется ВИЧ-1. СПИД же - синдром приобретенного иммунодефицита - это болезнь, вызываемая ВИЧ. Насколько мы можем судить, почти все, кто заражен вирусом, в итоге заболевают СПИДом - очень редки случаи, когда люди так и не заболевают, и очень сложно сказать, заболеет ли зараженный человек: он может умереть раньше по какой-то другой причине. Однако большая часть зараженных страдает от этой болезни, но она развивается не раньше чем через 8-10 лет после заражения. Так что есть большой промежуток времени, когда зараженные не страдают от значительных симптомов, хотя некоторые симптомы все-таки есть.

Когда вы впервые подхватываете ВИЧ, вы получаете инфекционный синдром, очень похожий на другие вирусные инфекции, например грипп. Тогда вирус реплицируется в вашем теле до очень высоких титров, то есть очень большого количества вируса в теле, и вы чувствуете себя очень больным. У вас может появиться сыпь и температура, и вы, возможно, проведете несколько дней в постели и будете чувствовать себя так, как будто подхватили какую-то вирусную инфекцию. А затем все проходит, ваша иммунная система подавляет репликацию вируса и может даже подавить ее до очень низкого уровня, такого, что спустя несколько недель после заражения вирус в вашем теле обнаружить невозможно.

Что происходит затем - не вполне ясно, но точно известно, что ваша иммунная система постоянно сражается с вирусом. В течение этого периода времени вы не чувствуете особых симптомов, так что возникает ощущение, что вам стало лучше, вы выздоровели, но в случае с ВИЧ это не так. Он по-прежнему реплицируется в вашем теле, а это значит, что со временем по причинам, которые мы до конца не понимаем, ваша иммунная система оказывается истощенной и перестает работать. В этот момент вирус берет верх и уничтожает вашу иммунную систему, и вся эта долгая битва между вирусом и иммунной системой заканчивается полным поражением последней. Из-за этого вы заболеваете, и болезни, вызванные ВИЧ, - это в основном оппортунистические инфекции.

Так что все это - болезни, от которых вы обычно не страдаете, например грибковые инфекции. Мы постоянно подвергаемся атакам грибов, которые пытаются нас разрушить, но у них ничего не выходит, потому что наша иммунная система нас защищает. Но без нее эти грибковые инфекции начинают вызывать очень тяжелые заболевания рта, легких и дыхательных путей. И к моменту обнаружения СПИДа все эти болезни у людей ранее не наблюдались, потому что наша иммунная система с ними очень хорошо справляется, так что лечить их было очень сложно. Теперь для этих болезней разработаны разные способы лечения. Но до тех пор должен пройти долгий промежуток времени, около 8-10 лет, в течение которого ваше тело борется с вирусом и держит его под контролем.

Сейчас считается, что если вы заражены ВИЧ, то вам нужно начать медикаментозное лечение как можно скорее, хотя раньше, если мы видели, что вы не страдаете от каких-то симптомов, мы думали, что нет нужды принимать препараты, пока симптомы не проявятся. Сейчас мы можем измерять количество клеток CD4, являющихся целью вируса, и мы можем мониторить, как себя чувствует ваша иммунная система. Раньше мы начинали лечить людей, только когда они достигали определенной точки, после которой их иммунная система выходила из строя. Сейчас мы считаем, что чем раньше начать лечение, тем лучше, так как оно помогает защитить вашу иммунную систему от урона, который она возьмет на себя, даже пока вы сами не страдаете от каких-либо серьезных симптомов. Так что цель современной терапии состоит в том, чтобы помешать вирусу размножиться. Но это, к сожалению, не приводит к излечению, и мы не вполне понимаем почему. Так что если вы принимаете антиретровирусные препараты, то вы можете подавить репликацию вируса до такого состояния, что он будет незаметен: его будет невозможно обнаружить в вашем теле. Но все же, если вы прекратите принимать препарат, за короткий промежуток времени - около нескольких месяцев - вирус вернется. Так что мы знаем, что препараты не позволяют полностью избавиться от вируса и иммунная система тоже не может избавиться от вируса, но мы не понимаем почему.

Я думаю, есть два объяснения, и в настоящее время проводится много исследований в попытках выяснить, какое из них верно (а может быть, верны оба). Объяснение первое - что вирус по-прежнему находится в вашем теле где-то в органах (возможно, в лимфоидной ткани пищеварительной системы) и тихо там себе размножается. Объяснение второе - что он действительно перестает реплицироваться, а препараты позволяют избавиться от всех клеток, которые производят вирус. В этом случае в теле остаются только те клетки, которые содержат вирус, но активно его не производят, так что, пока они не начнут производить вирус, избавиться от них не получится. Поэтому если вы перестанете принимать препараты, то рано или поздно эти клетки начнут производить вирус, и все начнется заново. Так что мы не до конца понимаем, нужно ли нам улучшать препараты, чтобы уничтожить вирус, включая его остатки в организме, или нам нужна стратегия для пробуждения клеток, которые содержат вирус, но не производят его, чтобы уничтожить и их тоже. И это задает повестку исследований, цель которых - найти лучший способ до конца вылечивать людей.

Есть две большие области исследований ВИЧ. В США, как мне кажется, сейчас пытаются сосредоточить все исследования на поиске лечения. Есть ощущение, что нам надо не валять дурака, а просто сосредоточиться на лечении больных, и это единственный способ искоренить болезнь. Конечно же, есть попытки также и изобрести вакцину, но мы не понимаем, как ее сделать, и мы недостаточно много знаем о вакцинах, чтобы понять, почему у нас не получается сделать вакцину от ВИЧ. Мы пробовали классические способы получения вакцины, и все они с ВИЧ просто не работают. Есть множество возможных причин, почему это так, но до конца мы их не понимаем. И я не думаю, что кто-то верит, что в ближайшее время вакцина появится, так что, мне кажется, произошел сдвиг в сторону идеи, что нужно искать новые способы лечения, возможно, с новыми стратегиями терапии. Это одна область исследований.

Вторая глобальная область исследований ВИЧ - использование ВИЧ как инструмента. ВИЧ очень маленький вирус, он состоит из девяти генов - это девять белков. Часть из этих белков довольно сложны и могут быть разбиты еще на несколько, но все-таки это простой вирус. Для сравнения: вирус герпеса состоит из более чем двухсот генов, тогда как у ВИЧ их всего девять. И из-за этого ВИЧ становится очень легко управляемым генетическим инструментом.

Мы можем использовать этот вирус, чтобы изучать клеточную биологию, и это оказался очень мощный инструмент для понимания, что происходит в клетках нашего тела, как они работают, как они делятся, как движется вещество, как они организованы, и ВИЧ - потрясающий инструмент в этой области. Например, мы многое узнали об экспорте РНК из клеточного ядра, как регулируется экспорт РНК из ядра, как регулируется сплайсинг. ВИЧ должен управлять этими процессами, и, изучая, как он это делает, мы узнали об этом очень многое. Мы многое поняли о контроле за транскрипцией: ВИЧ обладает своим активатором транскрипции, но он работает не так, как другие активаторы, и изучение этого процесса позволило нам понять многое о том, как транскрипция работает в целом. Так что это потрясающий инструмент для решения разных научных вопросов, и в моей лаборатории мы используем ВИЧ именно как инструмент для исследования иммунной системы.

Нас часто спрашивают: действительно ли изучение ВИЧ и того, как он работает, помогает лечить его или другие болезни? И я думаю, что ответ - да. Очень важно понимать: когда в начале 1980-х годов ВИЧ только появился, единственное, как мы могли разработать лечение, - это основываясь на понимании биологии ретровирусов, которое мы получили, изучая ретровирусы мышей. Все лечение ВИЧ основано на твердом понимании того, как он работает. И если мы расширим наше понимание, мне кажется, оно поможет нам разработать и новые препараты. Вопрос в том, нужны ли нам новые препараты: те, которые мы используем сейчас, уже достаточно эффективны. Устойчивость к препаратам - вот это проблема. Если вы лечите кого-то одним препаратом, вирус может мутировать, измениться и перестать быть чувствительным к нему. Но если вы используете несколько препаратов, то эта проблема уменьшается, так что люди обычно принимают по три препарата. Но все же устойчивость к препаратам растет, становится более распространенной, и вполне возможно, что все закончится так же, как в ситуации с устойчивостью к антибиотикам, что наши препараты станут менее эффективны в борьбе с ВИЧ. И в таком случае знание, как работает ВИЧ и как создать новый препарат, будет очень полезным. Также возможно, что, действительно хорошо поняв, как работает ВИЧ, мы сможем найти уязвимые места у всех вирусов, так что некоторые считают, что мы сможем разработать антивирусные препараты более широкого спектра действия.

Изучение вирусных инфекций в целом очень важно, так как есть вероятность, что если мы больше узнаем о том, как вирусы реплицируются, как клетки обычно защищают себя от инфекции и как вирусы преодолевают эти защитные стратегии, то мы сможем понять, какими приемами должны пользоваться разные вирусы, чтобы заразить клетки человека. И если мы начнем разрабатывать препараты, влияющие на эти процессы, есть очень высокие шансы, что мы сможем разработать антивирусные препараты широкого спектра действия. Например, можно будет разработать один препарат, который будет противодействовать большому количеству вирусов. Думаю, это только сейчас становится реалистичной перспективой, и все мы из-за этого полны энтузиазма.

Главная опасность ВИЧ не в разнообразии, а в том, что, попадая в организм человека, он полностью уничтожает пораженные клетки, отвечающие за иммунитет человека.

Вирус иммунодефицита независимо друг от друга в 1983 году открыли ученые в лаборатории Института Пастера во Франции и Национальном институте рака в США. Ретровирус был выделен из тканей пациентов, имеющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). В 1986 году было принято решение о названии вируса – вирус иммунодефицита человека. За открытие вируса ученые Люк Монтанье и Франсуаза Барр-Синусси были удостоены в 2008 году Нобелевской премии в области физиологии и медицины.

Многолетние исследования позволили выявить два основных вида ВИЧ: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Они относятся к семейству ретровирусов (Retroviridae), к роду лентивирусов (Lentivirus).

Наиболее распространенным и патогенным видом является вирус ВИЧ-1. Именно этот вид вируса вызвал глобальную эпидемию ВИЧ-инфекции на планете.

Вид ВИЧ-1 состоит их нескольких групп: главная группа М и несколько побочных групп: N, O, P.

Наиболее патогенны вирусы группы М, являющиеся причиной инфицирования в 90% случаев. В свою очередь группа М (от английского Main — основная) делится еще на 13 подгрупп.

Вирусы вида ВИЧ-2 в настоящее время насчитывают 8 групп, из которых лишь группы А и B являются эпидемическими, но этот вирус в Европе практически не распространен.

Главная опасность ВИЧ не в разнообразии, а в том, что, попадая в организм человека, он полностью уничтожает пораженные клетки, отвечающие за иммунитет человека. В результате угнетается работа иммунной системы человека, и он становится беззащитным перед инфекциями, не характерными для людей с нормальным иммунным статусом, а также развитием разнообразных опухолей. Со временем в организме ВИЧ инфицированного развивается синдром приобретенного иммунного дефицита или СПИДа.

СПИД – это завершающая стадия развития ВИЧ, предполагающая летальный исход. Информация о том, что вирус необратимо разрушает клетки иммунной системы, должна убедить в неизлечимости заболевания, а значит, в обязательном соблюдении мер профилактики.

Еще одна важная характеристика вируса – это высокая изменчивость. Всем известна мутационная активность гриппа, которая заставляет людей ежегодно делать прививки от него. Вирус иммунодефицита человека (далее – ВИЧ) по сравнению с вирусом гриппа мутирует в 5 раз активнее. Известно, что, попадая в организм человека, практически каждый вирус имеет изменение в структуре своего ДНК, который отличает его от своего предшественника.

Международная база данных насчитывает несколько десятков тысяч вариантов ВИЧ-1. Очевидно, что столь сложная иерархия классификации вируса иммунодефицита человека представляет большую сложность в разработке вакцин и лекарственных средств для лечения инфицированных ВИЧ.

Понимание глобальной опасности ВИЧ для человечества позволила Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 1987 году разработать глобальную программу по СПИД, а в 1988 году Организация объединенных наций (ООН) объявила 1 декабря Всемирным днем борьбы со СПИДом.

Уже в 1989 году в 130 странах было выявлено 140 тыс. больных. С 1981 по 2015 годы в мире умерло 34 миллиона инфицированных ВИЧ. Более 37 миллионов живут с ВИЧ, при этом наибольшее количество инфицированных проживает в Южной Африке (более 25,8 миллионов человек). В Восточной Европе зафиксировано более 1,5 миллионов инфицированных, из них в Российской Федерации, по данным государственного статистического наблюдения, в период с 1985 по 2015 год зарегистрировано 824 706 случаев выявления в крови антител к вирусу иммунодефицита. За этот же период в России умерло более 200 тыс. человек.

В настоящее время более 43% инфицированных ВИЧ в мире получают антиретровирусную терапию, которая позволяет подавить вирус и существенно, до нескольких десятилетий, продлить жизнь инфицированного человека. В России в 2015 году антиретровирусную терапию получали 37,3% лиц, зараженных вирусом иммунодефицита человека и состоящих под диспансерным наблюдением.

Глобальные меры по профилактике ВИЧ инфекции в мире дали очень хорошие результаты:

на 35% снизилось число новых ВИЧ инфицированных;
на 24% снизился уровень смертности от СПИД.

Вместе с тем в России ситуация с ВИЧ инфекцией остается очень сложной: 22 субъекта Российской Федерации дают 50% заболевших от общего числа новых случаев ВИЧ-инфекции, что способствует сохранению напряженной эпидемиологической ситуации.

Лекция №24. Ретровирусы. Вирус иммунодефицита человека.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ или HIV) относится к семейству ретровирусов, подсемейству лентивирусов (медленных вирусов). Геном ретровирусов уникален - он представлен двумя идентичными молекулами позитивной РНК, т.е. это РНК - вирусы с диплоидным геномом. Свое название ретровирусы получили за отличительные особенности репродукции (РНК  ДНК  иРНК  геномная РНК). Особенности репродукции связаны с функциями фермента обратной транскриптазы (ревертазы или РНК - зависимой ДНК - полимеразы), обладающей тремя видами активности - обратной транскриптазы, РНК - азы и ДНК - полимеразы.

Семейство Retroviridae включает три подсемейства.

1. Lentivirinae - возбудители медленных вирусных инфекций, в т.ч. ВИЧ.

2. Oncovirinae - онкогенные вирусы, с которыми связано превращение клеток в опухолевые. Раньше не знали, как РНК - вирусы могут встраиваться в геном клетки и способствовать опухолевому росту (не были известна возможность обратной транскрипции у вирусов), что тормозило научную разработку вирусологии опухолевого роста.

3. Spumavirinae - “пенящие” вирусы, название которых связано с характерным “вспененным” видом инфицированных ими клеточных культур как результатом интенсивного симпластообразования.

Первыми открытыми в конце 70- х годов ретровирусами были HTLV-1 и HTLV-2 (от “human T- lymphotropic virus) - возбудители Т - клеточных лейкозов и лимфом. Наиболее известны обладающие лимфотропным и цитопатическим действием вирусы ВИЧ-1 (HIV-1 в английском варианте) и ВИЧ-2, вирус иммунодефицита обезьян (ВИО или SIV), к которому по ряду свойств ближе (чем к ВИЧ-1) ВИЧ-2. К настоящему времени имеется информация уже о нескольких сотнях ретровирусов, интегрированных с геномом человека и практически очень мало об их роли в патологии.

История изучения и происхождения ВИЧ.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) впервые выделен как самостоятельное заболевание в США в 1981г. Возбудитель (ВИЧ-1) был описан почти одновременно в 1983г. французом Л.Монтанье и американцем Р.Галло. Эпидемиология нового вида патологии поражала своей необычностью. Почти 100% больных были мужчинами в возрасте 25-49 лет, 94% - гомо- или бисексуалами, отмечалась высокая летальность. У больных были выявлены дефекты клеточного иммунитета, развитие пневмоцистозной пневмонии, кандидоза и саркомы Капоши у них было расценено как оппортунистические заболевания. СПИД окрестили болезнью четырех “H”- по первым буквам английских вариантов слов гомосексуалы, гемофилия, гаитяне и героин. В 1986г. был идентифицирован еще один вирус - ВИЧ-2.

Окончательного ответа на вопрос о месте, времени и условиях возникновения ВИЧ нет. Ретроспективные исследования показали циркуляцию этого вируса по крайней мере с конца 50-х - начала 60-х годов. Прародительницей ВИЧ считают тропическую Африку, где широко распространен ВИО (близкородственный ВИЧ-2) среди обезьян. Первые известные серологические находки ВИЧ отмечены в Африке, здесь же - наибольшая интенсивность передачи ВИЧ наиболее естественным гетеросексуальным путем. Однако эпидемическое распространение ВИЧ - инфекция получила с конца 70-х - начала 80-х годов. В 1987г. выявлен первый случай в России, в настоящее время счет идет на десятки тысяч инфицированных в год. В мире регистрируют десятки миллионов инфицированных ВИЧ в год, ежегодно число вновь инфицированных увеличивается, т.е. налицо пандемия ВИЧ - инфекции.

Структура вириона ВИЧ.

ВИЧ имеет сферическую форму и размеры 100-120 нм в диаметре. Наружная оболочка образована двойным липидным слоем с гликопротеиновыми “шипами”, состоящими из трансмембранного белка gp41 (пронизывает липидный слой) и наружного белка gp120. Эти оболочечные белки кодируются геном env и участвуют в прикреплении вириона к мембранам клеток хозяина. С внутренней стороны липидной оболочки находится матричный каркас, образованный белком р17. Он окружает внутреннюю структуру вириона - нуклеокапсид или сердцевину (англ. - core). Собственная оболочка сердцевины образована “коровским” белком р24. Внутри нуклеокапсида находится геном вируса в виде двух цепочек, связанных белками р7 и р9, полимеразный комплекс ревертазы, протеаза, интеграза (эндонуклеаза), затравочная т - РНК. Наиболее распространен ВИЧ-1, который в зависимости от строения гена env имеет субтипы. Субтипы A-H составляют доминирующую группу M (major), наиболее распространены субтипы С и Е.

Жизненный цикл ВИЧ.

Инфекционный процесс при заражении ВИЧ носит последовательный фазовый характер и начинается с проникновения вируса через слизистую оболочку половых путей или с непосредственного поступления в кровоток. Проникнув в организм, вирус в первую очередь атакует клетки, имеющие специфичный для него рецептор CD4. Этот рецептор имеют в большом количестве Т - хелперы, в меньшем - макрофаги и моноциты, нейроны, клетки нейроглии и некоторые другие клетки (см. лекции по общей иммунологии). Вирус распознает CD4 - рецепторы с помощью своего белка gp120. Процесс инфицирования клетки вирусом осуществляется в два этапа : прикрепления и слияния. Прикрепленный через белок gp120 к рецептору CD4 клетки - мишени вирус белком оболочки gp41 сливается с мембраной клетки. Белок gp41 обеспечивает не только слияние вирусной и клеточной мембран, но и слияние мембран клеток с образованием синцития (многоядерных клеток), обреченного на гибель. Нуклеокапсид, освобожденный от суперкапсида при слиянии мембран, попадает в цитоплазму. На пути к ядру освобождается геномная РНК и ассоциированные с ней компоненты сердцевины. Обратная транскриптаза синтезирует на вирионной РНК минус - цепь ДНК, РНК-аза разрушает вирионную РНК, а вирусная ДНК - полимераза синтезирует на минус - цепи плюс - цепь ДНК.

Двунитевая ДНК транспортируется в ядро клетки, где приобретает кольцевую форму и интегрируется под действием эндонуклеазы (интегразы) с ядром клетки, превращаясь в ДНК - провирус.Последующие этапы жизненного цикла ВИЧ - латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК- провируса и последующая трансляция белков вируса, наработка компонентов вируса и формирование новых вирионов, их выход из клетки, сопровождающийся цитопатическим эффектом для клетки - мишени.

ДНК - провирус может длительно находиться в неактивном состоянии (персистентное инфицирование). В этот период вирус можно выявить только с помощью ПЦР. Активация транскрипции особым ядерным фактором в результате действия иммунокомпетентных клеток или микробных антигенов приводит к продуктивной фазе - активному размножению ВИЧ. Факторы экспрессии генов ВИЧ - специфические антигены (прежде всего - герпес - вирусы), неспецифические митогены (фитогемагглютинин), цитокины (фактор некроза опухолей, интерфероны, гамма - интерферон), бактериальные иммуномодуляторы (фосфолипиды сальмонелл), глюкокортикостероиды.

Антигенные свойства ВИЧ.

Функция обратной транскриптазы не подвергается контролю, что обусловливает высокую частоту генетических ошибок при репликации и мутации структурных белков вируса. С учетом частоты изменчивости ни один ВИЧ не производит при репликации вирион, в точности соответствующий родительскому. Высокая генетическая изменчивость реализуется в вариабельности антигенных и биологических свойств ВИЧ. Высокой изменчивостью характеризуется продукт гена env - оболочечный белок gp120, особенно петлеобразный V3 - домен (из 35 аминокислот), к которому образуется до 90-95% всех вируснейтрализующих антител.

ВИЧ-1 и ВИЧ-2 имеют существенные отличия в строении, гомология первичной структуры геномов составляет только около 42%, перекрестного иммунитета между этими вирусами нет. Антигенными свойствами обладают все основные структурные элементы вириона, прежде всего - белки. Исключительная генетическая и антигенная изменчивость позволяет вирусу выживать в инфицированном организме.

Наряду с генетическими особенностями, ВИЧ-1 имеет фенотипические различия по ряду свойств - эффективности репликации, характеру цитопатического действия и способности образовывать синцитий (этот признак связан с вирулентностью), преимущественному тропизму к клеткам - моноцитотропные изоляты (начальные этапы болезни) и лимфотропные изоляты (разгар болезни).

Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген CD4, имеющий гомологичные участки с иммуноглобулинами и белком gp120 ВИЧ. Расположенный на мембранах Т- хелперов и Т- индукторов, рецептор CD4 в комплексе с белками HLA II класса выполняет функцию распознавания антигенов. Фиксация вируса через gp120 ВИЧ-1 (или gp105 ВИЧ-2) с мембранным рецептором CD4 блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток - восприятие сигналов от антиген- представляющих клеток. Последующая репликация вируса ведет к гибели этих клеток и выпадению их функций, т.е. к развитию иммунодефицита. Чем активнее CD4+ клетки, тем активнее процесс репродукции вируса. ВИЧ угнетает преимущественно Т- хелперы -1 (связанные с многими цитокинами клеточного иммунитета), что способствует развитию вирусных инфекций и опухолей.

Сродство вирусного gp120 (gp105 в случае ВИЧ-2) к этому рецептору определяет высокую избирательность поражения клеток. В патологический процесс вовлекаются в первую очередь и в наибольшей степени CD4+ лимфоциты, моноциты крови и макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфоузлов, селезенки, кожи, альвеолярные и интерстициальные макрофаги легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие CD4+ рецепторы. Поражаются также В- и 0- лимфоциты, ретикулярные клетки, эпителиальные клетки кишечника. Большое значение в распространении ВИЧ и длительному сохранению в организме придают клеткам Лангерганса.

В патогенезе ВИЧ - инфекции большое значение имеют механизмы иммунного повреждения. Наличие сходных участков в структуре белков gp120, HLA класса II и CD4 - рецепторов определяет перекрестное реагирование антител к ВИЧ с этими структурами с рядом патологических эффектов (блокада кооперации CD4+ лимфоцитов и HLA класса II, неадекватная стимуляция CD4+ клеток и др.).

Поражение иммунной системы при ВИЧ - инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В- звеньев иммунитета. Происходят изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты. Наряду с дефицитом CD4+ лимфоцитов в динамике болезни нарастает функциональная недостаточность CD8+ лимфоцитов, NK клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса проявляется рядом синдромов - инфекционным, аллергическим, аутоиммунным, лимфопролиферативным.

Манифестный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) проявляется в трех основных клинических формах: нейроСПИД, онкоСПИД, инфектоСПИД (оппортунистические инфекции). Это зависит от путей внедрения ВИЧ, его преимущественного тропизма к CD4 Т- лимфоцитам или макрофагам, наличия кофакторов (цитомегаловирус, вирус Эпштейна- Барр), дозы инфекта, иммунного статуса организма и др.

В динамике ВИЧ- инфекции можно выделить следующие основные стадии: заражение, латентный период, появление лабораторных признаков инфекции, первичная клиника острой вирусной (ретровирусной) инфекции (эта стадия может отсутствовать), клинический СПИД (иммунодефицит плюс индикаторные болезни). Особое значение имеет выявление лабораторных признаков ВИЧ- инфекции.

Можно выделить три типа инкубации:

- вирусологическую ( от инфицирования до определения в крови вируса или его антигенов) - в среднем 2 - 4 недели;

- серологическую (от заражения до сероконверсии - появления положительных серологических результатов) - в среднем 8 - 12 недель;

- СПИД - инкубацию (равно или более 10 лет). Безусловный иммунологический критерий СПИДа - снижение CD4+ лимфоцитов до 200 клеток в микролитре.

Лабораторная диагностика ВИЧ - инфекции методически базируется на ИФА, иммуноблоте и ПЦР. Основными ее направлениями являются:

- выявление антител к ВИЧ;

- выявление ВИЧ или его антигенов;

- определение изменений в иммунном статусе.

Для выявления антител применяют ИФА с различными тест - системами (лизатными, рекомбинантными, пептидными антигенами ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Основная проблема - ложноположительные результаты (перекрестная реактивность gp120, CD4+ рецепторов, белков HLA II класса и др.). Поэтому исследования в ИФА проводят как правило с использованием параллельно нескольких различных тест - систем.

Иммуноблот чаще применяют как подтверждающий тест для выявления антител к отдельным белкам ВИЧ. Антитела к основным внутренним белкам (р17, р24) обнаруживают у 70% инфицированных и примерно у половины больных СПИДом. В иммуноблоте чаще всего выявляются антитела к gp41 (до 85%) и gp160 (до 100%).

В ранние сроки используют выявление в ИФА антигена р24. Наиболее чувствительным методом выявления ВИЧ является ПЦР - диагностика.

Основным клинико - лабораторным показателем диагностики СПИДа у ВИЧ - инфицированных является определение количества CD4+ лимфоцитов. Уровень ниже 200 клеток/мкл является основным критерием СПИДа.

Лечение является одним из наиболее актуальных и до настоящего времени не решенных проблем ВИЧ - инфекции. Теоретически наиболее оправдано применение препаратов, ингибирующих обратную транскрипцию - зидовудин, азидотимидин, диданозин, ставудин и др. Вакцины против ВИЧ находятся в стадии разработки. С учетом высокой изменчивости вируса это очень сложная задача.

Читайте также: