Ремантадин только грипп а и озельтамивир
22 декабря 2009 г.
Антивирусные препараты – это лекарства, которые оказывают прямое воздействие на вирусы, останавливая их размножение.
Да, для лечения пандемического гриппа используются два антивирусных препарата. Это осельтамивир и занамивир, оба блокируют действие протеина вируса гриппа под названием нейраминидаза. Как показали клинические испытания с сезонным гриппом, эти антивирусные препараты ослабляют симптомы и сокращают продолжительность болезни. Из непосредственных наблюдений и данных клиницистов всего мира также следует, что это лечение способствует предупреждению тяжелого течения болезни и летального исхода в связи с заражением вирусом пандемического гриппа (H1N1)-2009.
Для лечения пандемического гриппа существует два утвержденных антивирусных препарата. Это ингибиторы нейраминидазы осельтамивир и занамивир, более известные под их коммерческими названиями "Тамифлу" и "Реленза".
В лечении сезонного гриппа может быть эффективна еще одна группа утвержденных антивирусных лекарств, известных как блокаторы М2-каналов (амантадин и римантадин). Однако, как было показано, вирус пандемического гриппа (H1N1)-2009 обладает устойчивостью к этим конкретным антивирусным препаратам.
ВОЗ рекомендует незамедлительно начинать лечение пациентов с симптомами тяжелого заболевания, возможно вызванного пандемическим гриппом, осельтамивиром независимо от времени начала заболевания и не дожидаясь лабораторных результатов для подтверждения заражения.
Пациентов, подверженных более высокому риску серьезного заболевания пандемическим гриппом, включая беременных, детей в возрасте до 5 лет и лиц с некоторыми исходными медицинскими состояниями ВОЗ рекомендует лечить осельтамивиром или занамивиром сразу же после появления симптомов и не дожидаясь результатов лабораторных анализов.
Лиц, не входящих в группу повышенного риска, которые, однако, имеют устойчивые или быстро ухудшающиеся симптомы, следует лечить антивирусными препаратами. Эти симптомы включают затрудненное дыхание или высокую температуру, которая сохраняется больше трех дней.
Во всех случаях, когда осельтамивир отсутствует или его нельзя давать по какой-либо причине, можно давать занамивир.
В число лиц, отнесенных к группе повышенного риска в виде осложненного или более тяжелого протекания болезни при заражении пандемическим гриппом, входят:
К числу лиц, идентифицированных в качестве подверженных риску осложненного или тяжелого протекания болезни при заражении вирусом гриппа,относятся:
- беременных (особенно на более поздних этапах беременности);
- младенцы и дети (в возрасте Престарелые (>65), по-видимому, менее подвержены заражению вирусом пандемического гриппа H1N1, однако считается, что они подвержены повышенному риску более тяжелого или осложненного протекания болезни в случае заражения.
Антивирусные препараты следует использовать лишь когда они назначаются квалифицированным провайдером медицинской помощи, поскольку они могут оценить ситуацию и принять надлежащее решение относительно лечения.
Лицам, не относящимся к группе повышенного риска и имеющим легкие симптомы, принимать антивирусные препараты не следует. Большинство людей выздоравливают от пандемического гриппа, не нуждаясь в медицинской помощи.
Нет, если лечение антивирусными препаратами показано с учетом клинической картины, то к нему следует приступить как можно скорее. В случае задержки лечение может оказаться менее эффективным.
При использовании осельтамивира стандартный курс лечения состоит в приеме одной капсулы в 75 мг дважды в день в течение пяти дней. В случае тяжелой или затянувшейся болезни врач может принять решение использовать более крупную дозу или продлить курс лечения.
Прием занамивира осуществляется в виде порошка с помощью ингаляции. Рекомендуемая доза для лечения взрослых и детей начиная с 5 лет – две ингаляции (2 x 5mg) дважды в день в течение пяти дней.
(обновленные варианты от 6 октября 2009 г. и 21 мая 2009 г.)
С. Я. ЛОГИНОВА 1 , С. В. БОРИСЕВИЧ 1 , В. А. МАКСИМОВ 1 , В. П. БОНДАРЕВ 1 , В. Е. НЕБОЛЬСИН 2
Экспериментальное изучение эффективности препарата Ингавирин ® в отношении вируса гриппа A (H3N2) на интраназально инфицированных белых мышах в сравнении с препаратами (Тамифлю ® , Ремантадин ® и Арбидол ® ) выявило, что исследуемое лекарственное средство при применении по схеме профилактики в дозах 5-10 мг/кг эффективно защищает животных от гибели, а также подавляет формирование специфического гемагглютинина и репродукцию вируса (по накоплению) в лёгких.
Ключевые слова: грипп А, Ингавирин ® , противовирусная эффективность, профилактика.
S. YA. LOGI NOVA, S. V. BORISEVICH, V. A. MAKSIMOV, V. P. BONDAREV, V. E. NEBOLSIN
Central Research Institute No. 48 of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Sergiev Posad Valenta Farmacevtica, Moscow
Antiviral efficacy of Ingavirin ® was studied on albino mice infected intranasally by the grippe A virus (H3N2) vs. Tamiflu ® , Remantadin ® and Arbidol ® . Ingavirin ® used prophylactically in doses of 5 to 10 mg/kg was shown to be effective in protecting the animals from death and inhibiting the specific hemagglutinin formation and the virus reproduction in the lungs (by the accumulation).
Key words: grippe A, Ingavirin ® , antiviral efficacy, prophylaxis.
Широкая циркуляция в различных регионах мира резистентных штаммов вируса гриппа А к наиболее эффективным противогриппозным препаратам Ремантадину ® (римантадин) и Тамифлю ® (осельтамивир) свидетельствует об актуальности поиска новых эффективных противовирусных препаратов выбора.
Целью настоящей работы является оценка профилактической эффективности отечественного препарата Ингавирин ® в отношении экспериментальной формы гриппозной инфекции у белых мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа, штамм A/Aichi/2/68 (H3N2).
Наблюдение за инфицированными животными проводили в течение 14 суток. Титрование возбудителя гриппа А проводили на 9-суточных развивающихся куриных эмбрионах (РКЭ).
Оценка противовирусной эффективности используемых лекарственных препаратов проводилась в соответствии с требованиями Фармакологического государственного комитета РФ [2]. Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с помощью критерия Стьюдента [1].
Основными критериями оценки эффективности препаратов in vivo являлись:
- показатели защиты лабораторных животных от гибели;
- средняя продолжительность жизни (СПЖ) животных в группе;
- снижение уровня накопления вируса в лёгких (Δlg).
Результаты и обсуждение
Оценку профилактической эффективности Ингавирина ® в отношении вируса гриппа, штамм A/Aichi/2/68 (H3N2), проводили in vivo на белых мышах массой 10-12 г, инфицированных интраназально в дозах 10-15 ЛД50. Ингавирин ® вводили животным перорально в дозах 5,0 и 10,0 мг/кг массы животных. Референс-препараты Тамифлю ® вводили животным перорально в дозе 13 мг/кг; Ремантадин ® - в дозе 16 мг/кг, Арбидол ® - в дозе 30,0 мг/кг. Все препараты вводили в течение 5 суток до инфицирования ежедневно, 1 раз в сутки.
Наиболее эффективно (57-62%) Ингавирин ® защищает инфицированных животных в дозах 5 и 10 мг/кг соответственно (табл. 1). При этом наблюдали значительное увеличение (4,8-5,1 суток) показателя СПЖ белых мышей по сравнению с контрольной группой нелеченых животных.
Таблица 1.
Результаты оценки профилактической эффективности препарата Ингавирин ® в отношении экспериментальной гриппозной инфекции у белых мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа*
| Препарат | Количество опытов, n | Доза препарата, мг/кг | Гибель животных, %, Хср.±σхср. | Удлинение средней продолжительности жизни в группе, сутки, Хср.±σхср. | Защита от гибели, %, Хср.±σхср. |
| Ингавирин ® | 3 | 5,0 | 43,3±1,7 | 4,8±0,1 | 56,7±1,7 |
| 3 | 10,0 | 38,3±1,7 | 5,1±0,2 | 61,7±1,7 | |
| Тамифлю ® | 7 | 13,0 | 22,9±1,8 | 6,0±0,1 | 78,9±1,8 |
| Ремантадин ® | 5 | 16,0 | 22,0±1,4 | 6,2±0,1 | 78,0±1,4 |
| Арбидол ® | 7 | 30,0 | 57,1±2,0 | 3,3±0,1 | 42,9±2,0 |
Защитная эффективность референс-препарата Тамифлю ® в дозе 13 мг/кг составила в среднем 78,9%, увеличение СПЖ - 6,0 суток. Защитная эффективность препарата сравнения Ремантадин ® в дозе 16 мг/кг составила в среднем 78%, увеличение СПЖ - 6,2 суток.
Наименьшую профилактическую эффективность в отношении экспериментальной гриппозной инфекции показал Арбидол ® . В дозе 30 мг/кг препарат защищает около 43% инфицированных лабораторных животных, увеличение СПЖ - 3,3 суток.
Изучение влияния Ингавирина ® на динамику и уровень репродукции вируса гриппа, штамм A/Aichi/2/68, в лёгких белых мышей массой 10-12 г выявило, что Ингавирин ® во всех изученных дозах на протяжении всего срока наблюдения эффективно подавлял репродукцию вируса гриппа в лёгких животных (табл. 2). При этом статистически достоверных отличий в эффективности подавления репродукции вируса препаратом в дозах 5 и 10 мг/кг не наблюдалось (с вероятностью 95%).
Таблица 2.
Результаты изучения динамики и уровня подавления репродукции вируса в лёгких белых мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа, штамм A/Aichi/2/68 при профилактике препаратом Ингавирин ® *
| Препарат | Доза препарата, мг/кг | Время отбора проб после инфицирования, ч | Уровень накопления вируса, lgЭИД50/мл | Снижение уровня накопления вируса, Δlg | Коэффициент ингибирования, % |
| Ингавирин ® | 5 | 12 | 0 | 2,5 | 100 |
| 24 | 0 | 3,2 | 100 | ||
| 48 | 0,5 | 3,0 | 99,99 | ||
| 72 | 1,8 | 3,4 | 99,97 | ||
| 96 | 2,2 | 3,3 | 99,95 | ||
| 120 | 2,8 | 3,4 | 99,97 | ||
| 10 | 12 | 0 | 2,5 | 100 | |
| 24 | 0 | 3,2 | 100 | ||
| 48 | 1,0 | 2,5 | 99,99 | ||
| 72 | 2.1 | 3,1 | 99,95 | ||
| 96 | 2,5 | 3,0 | 99,97 | ||
| 120 | 3,0 | 3,2 | 99,97 | ||
| Тамифлю ® | 13 | 12 | 0 | 2,5 | 100 |
| 24 | 0 | 3,2 | 100 | ||
| 48 | 0 | 3,5 | 100 | ||
| 72 | 1,5 | 3,7 | 99,98 | ||
| 96 | 2,0 | 3,5 | 99,97 | ||
| 120 | 2,0 | 4,2 | 99,99 | ||
| Ремантадин ® | 16 | 12 | 0 | 2,5 | 100 |
| 24 | 0 | 3,2 | 100 | ||
| 48 | 0 | 3,5 | 100 | ||
| 72 | 1,2 | 4,0 | 99,99 | ||
| 96 | 2,3 | 3,2 | 99,9 | ||
| 120 | 2,3 | 3,9 | 99,98 | ||
| Арбидол ® | 30 | 12 | 0 | 2,5 | 100 |
| 24 | 0,9 | 3,2 | 100 | ||
| 48 | 1,5 | 2,0 | 99,0 | ||
| 72 | 2,5 | 2,7 | 99,8 | ||
| 96 | 3,1 | 2,4 | 99,8 | ||
| 120 | 4,2 | 2,0 | 99,0 | ||
| Контроль (без препарата) | 12 | 2,5 | - | - | |
| 24 | 3,2 | - | - | ||
| 48 | 3,5 | - | - | ||
| 72 | 5,2 | - | - | ||
| 96 | 5,5 | - | - | ||
| 120 | 6,2 | - | - |
В первые сутки после инфицирования только в лёгких белых мышей контрольной группы (без применения препарата) был выделен вирус. Во всех опытных группах животных возбудитель выявить не удалось, за исключением группы животных, получавших Арбидол ® . В этой группе через 24 ч после инфицирования возбудитель был выявлен в концентрации 0,9 lgЭИД50/мл.
В течение 48 ч после инфицирования животных референс-препараты Тамифлю ® и Ремантадин ® полностью ингибировали репродукцию вируса гриппа. Наименьшую эффективность - уровень накопления вируса составил 1,5 lg ЭИД50/мл, выявил Арбидол ® . Особенно в период совпадающий с гибелью животных.
Через 72 ч. снижение уровня накопления вируса в лёгких под воздействием Тамифлю ® составило 3,7 lg, Ремантадина ® - 4,0 lg, Арбидола ® - 2,7 lg, Ингавирина ® в дозах 5 и 10 мг/кг - 3,4 lg и 3,1 lg соответственно. На пике инфекции на 4-5 сутки (начало гибели животных) подавление репродукции вируса Ингавирином ® в дозе 5 мг/кг и 10 мг/кг составило 99,97%, Тамифлю ® и Ремантадином ® - 99,99 и 99,98% соответственно, Арбидолом ® - 99,00%.
Результаты изучения способности Ингавирина ® подавлять формирование специфического гемагглютинина в лёгких инфицированных белых мышей (табл. 3) свидетельствуют о том, что препарат с целью профилактики более эффективен в дозе 5 мг/кг (соответствует равноэквивалентной дозе для человека 30 мг/сутки), чем в дозе 10 мг/кг. На протяжении всего срока наблюдения отмечено подавление образования вирусспецифического гемагглютинина в органе-мишени. Коэффициент ингибирования образования гемагглютинина Ингавирином ® был выше, чем Арбидолом ® .
Таблица 3.
Результаты изучения динамики и уровня подавления образования специфического гемагглютинина вируса в лёгких белых мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа, штамм A/Aichi/2/68 (n=3)
| Препарат | Доза препарата, мг/кг | Коэффициент ингибирования формирования гемагглютинина вирусом гриппа после инфицирования, %, Хср.±σхср.через, ч | |||||
| 12 | 24 | 48 | 72 | 96 | 120 | ||
| Ингавирин ® | 5 | 100±0 | 66,7±8,3 | 87,5±0,0 | 79,2±4,2 | 75,0±0,0 | 75,0±0,0 |
| 10 | 100±0 | 66,7±8,3 | 66,7±8,3 | 75,0±0,0 | 75,0±0,0 | 75,0±0,0 | |
| Тамифлю ® | 13 | 100±0 | 100±0,0 | 89,6±2,1 | 89,6±2,1 | 93,8±0,0 | 100±0,0 |
| Ремантадин ® | 16 | 100±0 | 91,7±8,3 | 87,5±0,0 | 87,5±0,0 | 89,6±2,1 | 91,7±8,3 |
| Арбидол ® | 30 | 100±0 | 66,7±8,3 | 66,7±8,3 | 66,7±8,3 | 75,0±0,0 | 66,7±8,3 |
Таким образом, выявлена и подтверждена профилактическая эффективность нового отечественного препарата Ингавирин ® в отношении гриппа А. Ингавирин ® на протяжении всего срока наблюдения статистически достоверно (p≤0,05) подавляет репродукцию вируса в органе-мишени.
1. Лакин Г. Ф. Биометрия. М.: 1990.
2. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Минздрав РФ, 2005.
Ключевые слона: грипп А, Ингавирин ® , лечение, противовирусная эффективность.
S. YA. LOGI NOVA, S. V. BORISEVICH, V. A. MAKSIMOV, V. P. BONDAREV, V. E. NEBOLSIN
Central Research Institute No. 48 of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Virological Centre Sergiev Posad. Valenta Farmacevtica, Moscow
Investigation of the therapeutic efficacy of Ingavirin ® (Valenta Farmacevtica, Russia) against influenza virus A (H3N2) vs. Tamiflu ® , Remantadin ® and Arbidol ® showed that in daily doses of 15 and 20 nig/kg (equal by the efficacy to the human doses of 90 and 120 mg) Ingavirin ® was effective in protection of the albino mice infected by the virus in a dose of 10 to 15 LD50. The protective efficacy was 38.3-39.2% and the increase of the average lifespan amounted to 4.2-4.4 days. The Ingavirin ® efficacy was comparable with that of Remantadine ® , markedly exceeded that of Arbidol ® and was lower than that of Tamiflu ® . Investigation of the Ingavirin ® influence in doses of 15 and 20 mg/kg on the dynamics and level of the influenza virus A /Aichi/2/68 reproduction in the lungs of the infected albino mice weighing 10-12 g revealed that during the whole observation period in the doses tested Ingavirin ® was effective in inhibition of the influenza virus reproduction. During the whole period of the observation (5 days) Ingavirin ® was effective in inhibiting (he formation of the virus specific hemagglutinin in the target organ.
Key words: influenza A virus, Ingavirin ® , therapy, antivirus efficacy.
Введение
Важным аспектом совершенствования профилактики и лечения гриппа является расширение существующего арсенала эффективных противовирусных препаратов. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены отечественные (ремантадин ® , арбидол ® ) и зарубежный (тамифлю ® ) этиотропные средства, предназначенные для профилактики и лечения гриппа.
Производные адамантана - римантадин и амантадин были открыты в конце 60-х годов прошлого столетия, однако их эффективность в настоящее время ограничивается появляющимися резистентными штаммами вируса гриппа А. Формирование резистентности штаммов обусловлено заменой аминокислот в положениях 26, 27, 30, 31 и 34 трансмембранной части М2-канала [1, 2]. При анализе более 60000 штаммов вируса гриппа A (H3N2), выделенных в различных странах мира за последнее десятилетие, выявлено увеличение устойчивости к ингибиторам М2-каналов с 0,4% в 1995 году до 12,3% в 2004 году [ 1 ]. Частота устойчивости оказалась самой высокой в Азии: в Китае в 2004 году резистентными были 73,8% выделенных штаммов [1]. В США также наблюдалась высокая частота устойчивости к амантадину штаммов вируса гриппа А, выделенных в сезоны 2005-2006 гг. и 2006-2007 гг. Так, у 72,0-92,3% штаммов вируса гриппа A (H3N2) и 25% штаммов вируса гриппа A (H1N1) выявлена замена аминокислоты в позиции 31 гена М2-канала. Подобные изменения коррелировали с устойчивостью к ингибиторам М2-каналов [3, 4]. Аналогичная частота резистентности к вирусу гриппа А/НЗN2 (91%) наблюдалась в этот период в Канаде [5].
Зарубежными специалистами была проверена расчётная частота резистентности к ингибитору нейраминидазы (осельтамивиру) после лечения, которая составила примерно 0,32% у взрослых и 4% у детей [6]. Однако на практике эта цифра оказалась выше. Так, в январе 2008 года на территории 9 из 18 Европейских стран циркулировало 17% резистентных штаммов вируса гриппа из общего количества выделенных 9. На территории США во время вспышки заболеваемости гриппа в 2007-2008 гг. 2,9% изолятов были устойчивыми к осельтамивиру. По другим данным, устойчивыми к осельтамивиру в США и Канаде оказались 8,4 и 6,3% штаммов соответственно [10].
Нельзя исключить, что к препарату арбидол, активно применяемому за последние 15 лет, также могли возникнуть резистентные штаммы возбудителя гриппа. Это подтверждают данные отечественных специалистов, которые были получены в культуре клеток [11].
Широкая циркуляция резистентных штаммов вируса гриппа А к римантадину, а также появление устойчивых штаммов к осельтамивиру в различных регионах мира делают актуальным поиск новых эффективных противовирусных препаратов.
Материал и методы
В работе использовали адаптированный к лёгким белых мышей вирус гриппа, штамм A/Aichi/2/68 (H3N2), полученный из НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН. Штамм A/Aichi/2/68 вируса гриппа, подтип H3N2 является прототипным по отношению к основным подтипам, циркулирующим в настоящее время.
В ходе оценки лечебной эффективности Ингавирина ® проводилось его сравнение с препаратами контроля - Тамифлю ® (осельтамивир), Арбидолом ® и Ремантадином ® (римантадин). Ингавирин ® вводили животным перорально в дозах 15 и 20 мг/кг массы животных (что соответствует равноэффективным суточным дозам для человека - 90 и 120 мг): Тамифлю ® - в дозе 25 мг/кг массы; Ремантадин ® - в дозе 30 мг/кг массы; Арбидол ® - в дозах 60 и 135 мг/кг массы животных. Все препараты вводили через 24 ч после инфицирования животных и далее ежедневно, 1 раз в сутки, в течение 5 суток.
Наблюдение за инфицированными животными проводили в течение 14 суток. Титрование возбудителя гриппа А проводили на 9-суточных развивающихся куриных эмбрионах (РКЭ).
Оценка противовирусной эффективности используемых лекарственных препаратов проводилась согласно требованиям, изложенным в соответствующем руководстве [ 12]. Статистическую обработку экспериментальных данных проводили по Стыоденту [13].
Основными критериями оценки лечебной эффективности препаратов in vivo являлись:
- показатели защиты лабораторных животных от гибели;
- среднее время жизни животных в группе;
- снижение уровня накопления вируса в легких Δ lg).
Результаты исследования
Полученные результаты, представленные в табл. 1, свидетельствуют о высокой лечебной эффективности Ингавирина ® при использовании доз 15 и 20 мг/кг. Защитная эффективность препарата составила 38,3-39,2%, удлинение среднего времени жизни - 4,2-4,4 сут. Следует отметить, что различия лечебной эффективности препарата Ингавирин ® в зависимости от использованных доз 15 и 20 мг/кг статистически не значимы.
Таблица 1.
Результаты сравнительной оценки лечебной эффективности препарата Ингавирин ® в отношении экспериментальной гриппозной инфекции у белых мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа
| Препарат | Число опытов | Доза препарата, мг/кг | Гибель животных, % (М±m) | Удлинение среднего времени жизни, сутки (М±m) | Защита от гибели, % (М±m) |
| Ингавирин ® | 3 | 15,0 | 61,7±1,7 | 4,4±0,1 | 38,3±1,7 |
| 6 | 20,0 | 60,8±0,8 | 4,2±0,1 | 39,2±0,8 | |
| Тамифлю ® | 5 | 25,0 | 10,0±4,5 | 6,9±0,1 | 80,0±4,5 |
| Ремантадин ® | 3 | 25,0 | 46,7±3,3 | 4,9±0,2 | 53,3±3,3 |
| Арбидол ® | 5 | 60,0 | 83,0±2,0 | 1,9±0,1 | 17,0±2,0 |
| 4 | 135,0 | 85,0±2,6 | 1,6±2,0 | 15,0±2,6 | |
| Контроль дозы | - | 100,0±0,0 | - | - | |
| Контроль стада | - | 0,0±0,0 | - | - |
В качестве референс-препаратов использовали Арбидол ® , Ремантадин ® и Тамифлю ® (осельтамивир). Препарат Тамифлю ® в суточной дозе 25 мг/кг (соответствует равноэффективной суточной дозе для человека 150 мг) защищал белых мышей от гибели, в среднем, на 80%. Защитная эффективность Ремантадина ® составила около 50%. Арбидол ® обладает низкой защитной эффективностью в отношении экспериментальной гриппозной инфекции у белых мышей (15-17%).
В ходе изучения влияния Ингавирина ® на динамику и уровень репродукции вируса гриппа (штамм A/Aichi/2/68) в лёгких инфицированных белых мышей массой 10-12 г выявлено, что во всех изученных дозах на протяжении всего срока наблюдения (5 суток) препарат эффективно подавлял репродукцию вируса гриппа (табл. 2). При этом статистически достоверных отличий эффективности подавления репродукции вируса Ингавирином ® в дозах 15 и 20 мк/кг не наблюдалось (с вероятностью 95%).
Таблица 2.
Результаты сравнительного изучения динамики и уровня подавления репродукции вируса в лёгких белых мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа, штамм A/Aichi/2/68, при лечении препаратом Ингавирин ® и другими препаратами
| Препарат | Доза препарата, мг/кг | Время отбора проб после инфицирования, ч | Уровень накопления вируса, lgЭИД50/мл* | Коэффициент ингибирования (KИ), % | |
| Ингавирин ® | 15 | 12 | 0 | 2,3 | 100 |
| 24 | 0 | 3,5 | 100 | ||
| 48 | 1,5 | 2,4 | 99,8 | ||
| 72 | 2.4 | 2,8 | 99,8 | ||
| 96 | 2,6 | 3,8 | 99,99 | ||
| 120 | 2,8 | 3,7 | 99,99 | ||
| 20 | 12 | 0 | 2,3 | 100 | |
| 24 | 0 | 3,5 | 100 | ||
| 48 | 1.5 | 2,4 | 99,8 | ||
| 72 | 2,3 | 2,9 | 99,8 | ||
| 96 | 2,5 | 3,9 | 99,99 | ||
| 120 | 2,7 | 3,8 | 99,99 | ||
| Тамифлю ® | 25 | 12 | 0 | 2,3 | 100 |
| 24 | 0 | 3,5 | 100 | ||
| 48 | 1.2 | 2,7 | 99,9 | ||
| 72 | 1,8 | 3,4 | 99,97 | ||
| 96 | 2,3 | 4,1 | 99,99 | ||
| 120 | 2,5 | 4,0 | 99,99 | ||
| Ремантадин ® | 30 | 12 | 0 | 2,3 | 100 |
| 24 | 0 | 3,5 | 100 | ||
| 48 | 1.5 | 2,4 | 99,8 | ||
| 72 | 2,7 | 2,5 | 99,8 | ||
| 96 | 3,1 | 3,3 | 99,98 | ||
| 120 | 3,2 | 3,3 | 99,96 | ||
| Арбидол ® | 60 | 12 | 0 | 2,3 | 100 |
| 24 | 0,9 | 2,6 | 99.9 | ||
| 48 | 2,4 | 1,5 | 94,0 | ||
| 72 | 3,7 | 1,5 | 97,3 | ||
| 96 | 4,3 | 2,1 | 99,2 | ||
| 120 | 6,5 | 0 | 0 | ||
| Контроль (без препарата) | 12 | 2,3 | - | - | |
| 24 | 3,5 | - | - | ||
| 48 | 3,9 | - | - | ||
| 72 | 5,2 | - | - | ||
| 96 | 6,4 | - | - | ||
| 120 | 6,5 | - | - |
В течение всего срока наблюдения, вплоть до терминальной фазы, референс-препараты Тамифлю ® и Ремантадин ® также ингибировали размножение вируса с высоким уровнем эффективности. Практически на протяжении всего срока наблюдения наименьшую эффективность проявил Арбидол ® . особенно в период, совпадающий с гибелью животных.
Результаты изучения способности Ингавирина ® подавлять формирование специфического гемагглютинина в лёгких инфицированных белых мышей (табл. 3) свидетельствуют о том, что препарат несколько более эффективен в дозе 20 мг/кг. чем в дозе 15 мг/кг, т. е. имеется дозозависимый эффект. Ингавирин ® эффективно подавлял образование вирусспецифического гемагглютинина в лёгких на протяжении всего срока наблюдения. Коэффициент ингибирования формирования гемагглютинина Ингавирином ® был ниже, чем Ремантадином ® и Тамифлю ® , но выше, чем Арбидолом ® .
Таблица 3.
Результаты сравнительного изучения динамики и уровня подавления образования специфического гемагглютинина в легких белых мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа, штамм A/Aichi/2/68, при лечении препаратом Ингавирин ® и другими препаратами
| Препарат | Доза препарата, мг/кг | Коэффициент ингибирования формирования гемагглютинина вируса гриппа А после инфицирования, %, через | |||||
| 12ч | 24 ч | 48 ч | 72 ч | 96 ч | 120 ч | ||
| Ингавирин ® | 15 | 100±0 | 100±0 | 66,7± 8,3 | 87,5±0,0 | 89,6±2,1 | 87,5±0,0 |
| 20 | 100±0 | 100±0 | 75,0±0,0 | 89,6± 2,1 | 91,3±2,1 | 91,7±2,1 | |
| Тамифлю ® | 25 | 100±0 | 100±0 | 91,7± 8,3 | 93,8±0,0 | 95,9±2,1 | 97,9±1,0 |
| Ремантадин ® | 30 | 100±0 | 100±0 | 91,7± 8,3 | 91,3±2,1 | 93,8±0,0 | 94,8±1,0 |
| Арбидол ® | 60 | 100±0 | 100±0 | 50,0±0,0 | 75,0±0,0 | 75,0±0,0 | 75,0±0,0 |
Заключение
Применение Ингавирина ® в суточных дозах 15 и 20 мг/кг (равноэффективные дозы для человека - 90 и 120 мг) у мышей, инфицированных вирусом гриппа A (H3N2) в дозе 10-15 ЛД50, эффективно защищает белых мышей от гибели. Эффективность Ингавирина ® сравнима с эффективностью Ремантадина ® , значительно превосходит эффективность Арбидола ® и уступает Тамифлю ® . Защитная эффективность Ингавирина ® составила 38,3-39,2%, удлинение среднего времени жизни мышей - 4,2-4,4 суток.
Ингавирин ® при использовании в дозах 15 и 20 мг/кг эффективно подавляет репродукцию вируса гриппа, штамм A/Aichi/2/68, а также образование вирусспецифического гемагглютинина в лёгких инфицированных белых мышей.
1. Bright R. A., Medina М. J., Xu X. et al. Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994-2005: a cause for concern. Lancet 2005; 366:9492: 1175-1181.
2. Hay A. J., Zambon M. C. Walstenholme A. J. et al. Molecular basis of resistance of influenza A virus to adamantine. J Antimicrob Chemoter 1986; 18: Suppl B: 19-29.
3. Bright R. A., Shay D. K., Shu B. et al. Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005-2006 influenza season in the United States. JAMA 2006; 295: 8: 891-894.
4. Deyde V. M., Garten R., Sheu T. et al. Emerging trends in adamantane resistance: 2006-2007 influenza season. Program and Abstract Book International Conference on Emerging Infectious Disease (ICEAD), Atlanta, Georgia (USA) l6-19 March, 2008: 72.
5. Kiso M., Mitamura K., Sakai-Tagawa Y. et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364:9436: 759-765.
6. LacenbyA., Hungnes O., Dudman S. G. et al. Emergence of resistance to oseltamivir among influenza A (H1N1) viruses in Europe. Eurosurveillance 2008; 13: Issue 5: 8026.
7. Wetherall et al Methodology used for testing in vitro susceptibility of influenza viruses to oseltamivir and zanamivir was described by the Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network (NISN). J Clin Microbiol 2003; 41: 742-750.
8. Leneva I., Hay A. The mechanism of action of arbidol against influenza virus-selection and characterization of arbidol-resistant mutants. Abs. 12th International Congress ofVirology. Paris., 2002; 1077.
9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Минздрав РФ, 2005.
10. Лакин Г. Ф. Биометрия. M.: 1990.
Читайте также:
