Противовирусные препараты при лейкозе

Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г.

Журнал: “Медлайн Экспресс”, Санкт-Петербург, февраль 2003 г., №2, стр. 12-15.

Острый лейкоз (ОЛ) - это заболевание из группы гемобластозов, злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из костного мозга, патоморфологическим субстратом которой являются лейкозные клетки, соответствующие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения.

Факторами, способствующими развитию острых лейкозов, являются:

хронические аномалии;
облучение;
токсичные влияния вследствие загрязнения окружающей среды и лекарственной терапии;
предшествующие заболевания кроветворения (миелодисплазии, рефрактерные анемии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и т.д.).

Естественная заболеваемость лейкозами составляет 150-200 случаев в год на 1 млн человек, причем наблюдаются два пика заболеваемости: в 3-4 года и в 60-69 лет, мужчины болеют чаще, чем женщины.

В 1982 году от больного Т-клеточным лейкозом был выделен ретровирус, который был назван человеческим Т-клеточным вирусом I-HTLV-I. С помощью реверсивной транскриптазы этот вирус способствует внедрению вирусного генома в ДНК клетки хозяина, в результате чего клетка получает новую генетическую информацию, вызывающую непрерывную пролиферацию клетки без ее дифференцировки. Однако, не всякое присутствие вируса сопровождается присутствием лейкозного клона (ряда следующих друг за другом поколений наследственно однородных клеток вследствие лейкоза). Клон имеет свои особенности в виде количественных или качественных аномалий хромосом, при наличии которых всегда развивается лейкоз. Развитие лейкозов имеет генетическую мутационную основу.

Стволовая клетка по современной теории кроветворения является родоначальным полипотентным элементом кроветворения. Это 1-й недифференцированный класс клеток. Выход стволовой клетки в пролиферацию и дифференцировку, дифференциация по линии лимфо- или миелопоэза осуществляется случайно. Следующий, 2-й класс - это частично дифференцированные клетки, предшественники лимфо- и меелопоэза, 3-й класс унипотентные клетки-предшественники. Эти три класса являются морфологически нераспознаваемыми. Далее следует три класса морфологически распознаваемых клеток: 4-й класс бластные клетки (миелобласты, лимфобласты, эритробласты, тромбоцитобласты) из которых образуется 5-й класс: созревающие клетки: проииелоциты, ретикулоциты и из них 6-й класс зрелых клеток крови. Лейкозогенный агент (вирус, мутация) может поразить одну из клеток-предшественников гемопоэза, что является пусковым моментом для образования клона лейкозных клеток. Чаще всего мутация происходит на уровне стволовой клетки.

Поэтому критерием диагноза острого лейкоза является бластная трансформация кроветворения. При наличии в костном мозге 30-40% бластных клеток диагноз острого лейкоза считается подтвержденным, если же это 10-25%, то это острый малопроцентный лейкоз. В соответствии с современными представлениями о разделении кроветворения на миелоидное и лимфоидное на уровне класса полипотентных клеток-предшественников все формы острых лейкозов делятся на две группы: острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ), чаще встречающиеся у взрослых, и острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) - у детей.

В группе ОНЛЛ выделяют:

острый миелобластный лейкоз (ОМЛ);
острый миеломонобластный лейкоз (ОММЛ);
острый монобластный лейкоз (ОМнЛ);
острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ);
острый эритромиелоз (ОЭЛ);
острый мегакариобластный лейкоз (ОМкЛ).

В группе ОЛЛ выделяют:

острый Т-бластный лейкоз;
острый О-бластный лейкоз;
острый В-бластный лейкоз;
острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ);

Клиническое проявление острого лейкоза является следствием пролиферации и накопления злокачественных лейкозных бластных клеток, количественно превышающих условный пороговый рубеж (более 1000 млрд), за которым истощаются компенсаторные возможности организма. Клиника складывается из четырех основных синдромов: гиперпластического, геморрагического, анемического и интоксикационного.

Проявлениями гиперпластического синдрома при остром лейкозе являются: умеренное и безболезненное увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, гиперплазия миндалин, что часто вызывает затрудненность и болезненность при дыхании и глотании, при увеличении лимфоузлов средостения развивается одышка.
Лейкозная гиперплазия и инфильтрация костного мозга приводят к угнетению нормального кроветворения, в результате чего развиваются анемия и тромбоцитопения. У 20 % больных отмечается тяжелая анемия (уровень Hb ниже 60 г/л, Ег меньше 1-1,2х1012, тромбоцитопения ниже 50х10/л), что говорит о быстром прогрессировании процесса или запоздалой диагностике. Интенсивность геморрагических проявлений у больных зависит от степени и выраженности тромбоцитопении.
Гемморагии могут быть мелкоточечными или мелкопятнистыми одиночными высыпаниями на коже и слизистых, а могут проявляться в виде обширных кровоизлияний и профузных кровотечений.
Интоксикационный синдром проявляется нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью, заторможенностью или, наоборот, повышенной возбудимостью, нарушением сна, тяжестью в голове, снижением аппетита, тахикардией, повышением температуры тела.

Картина крови при острых лейкозах характеризуется изменением числа Еr (анемия), Тr (тромбоцитопения), а также изменением числа Le от 0,1х109/л до 100х109/л с преобладанием форм с лейкопеническим или сублейкемическим числом Le. Клеточный состав миелограммы и клеточный состав гемограммы часто бывает мономорфным, представленным в основном бластными клетками. Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных или сегментоядерных нейтрофилов. Между бластными и зрелыми клетками почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении: так называемое лейкемическое зияние, характерное для ОЛ.

Острый лейкоз характеризуется стадийностью течения.

Первая атака заболевания (1-я стадия) - это стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов заболевания до получения эффекта от начатого лечения (индукционной терапии).

Ремиссия (2-я стадия) - это нивелирование патологических проявлений процесса под воздействием противолейкозной (цитостатической) терапии. Различают полные и неполные ремиссии. Ремиссия - это полная нормализация клинической симптоматики (длительностью не менее 1 месяца) анализ пунктата костного мозга и анализов крови с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов. Неполная ремиссия - это нормализация клинико-гематологических показателей, но в костномозговом пунктате еще есть бластные клетки (не более 20%).

Рецидив заболевания (3-я стадия) обусловлена возвратом лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяции из-под контролирующего действия проводимой поддерживающей и противорецедивной терапии. Рецидив часто характеризуется клинической симптоматикой, аналогичной начальному периоду острого лейкоза, однако интенсивность и скорость развития ее более выражены и труднее поддаются терапевтическому воздействию. В костном мозге идет нарастание бластных клеток, в крови идет снижение Нb, Tr, Le, увеличение числа лимфоцитов и незрелых клеточных форм.

Стадия выздоровления (4-я стадия) - когда стойкая ремиссия продолжается более 5-и лет и можно прекратить противолейкозное лечение, но больные должны находиться всю жизнь под наблюдением гематолога.

Терминальная стадия - это завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения, резистентности к цитостатической терапии и бесперспективности терапевтического лечения. Такие больные погибают.

Перечень диагностических процедур, позволяющих поставить диагноз острого лейкоза:

Динамическое (еженедельное) исследование крови (преобладание бластных клеток, наличие лейкемического зияния).
Стернальная пункция (более 30 % бластных клеток в костном мозге, нарушение нормальных клеточных соотношений в миелограмме, уменьшение или отсутствие мегакариоцитов) каждые 2-4 недели.
Исследование костного мозга, полученное с помощью трепанобиопсии (диффузная или крупноочаговая бластная инфильтрация при нарушении нормального соотношения ростков кроветворения, угнетении нормального гемопоэза, рассасывание кости) - 1 раз в 2-3 месяца следует ее повторять.

Цитохимические маркерные реакции:

для ОЛЛ - ШИК-реакция на гликоген;
для ОМЛ - реакция на миелопероксидазу и липиды с суданом черным В;
для ОМнЛ - реакция на неспецефическую эсперазу с а-нафтилацетатом.

С помощью авторадиографических методов с меткой тритий-тимидином можно определить отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной:

асинхронизм процессов пролиферации и дифференцировки вследствие нарушения или, чаще, блокады дифференцировки;
большая продолжительность жизни;
удлинение генерационного времени (времени митотического цикла) вдвое - до 48-84 часов вместо суток без значительного расширения периода синтеза ДНК - S-фазы (14-20 часов, норма 12-14 часов);
наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций: пролиферирующей и непролиферирующей. Рост патологической ткани - это результат взаимодействия этих двух компонентов.

Основным методом лечения острых лейкозов является полихимиотерапия - сочетание нескольких различных по механизму действия цитостатических препаратов в определенной комбинации.

ударный метод введения препаратов;
цикличность применения препаратов;
интенсивность лечения;
сочетание цитостатических препаратов.

Все химиопрепараты делятся на две основные группы:

1-я группа - это химические агенты специфически действующие на клеточный цикл (циклоспецифические), действующие в одной или нескольких фазах митоза.

2-я группа - это химические вещества, действие которых проявляется независимо от цикла (нециклоспецифические).

Первый этап цитостатической терапии - индукция ремиссии.

Комбинация ВАМП: по 5 восьмидневных курсов – терапия острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ).

Она включает в себя препараты:

Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю с 1-го или 3-го дня.
Аметоптерин (метотрексат) 20 мг/м21 раз в 4 дня внутривенно.
в-Меркаптопурин - 100 мг/м2 ежедневно.
Преднизолон - 40 мг/м2 ежедневно.

Можно давать препараты:

Винкристин -2 мг на 1 м2 в неделю.
Рубомицин - 80 мг на 1 м2 в неделю.
Преднизолон - 40 мг на 1 м2 в неделю.

Для терапии миелолейкозов используют схему ЦАМП:

Циклофосфан - 120 мг на 1 м2.
Аметоптерин - 20 мг на 1 м2.
в-Меркаптопурин - 60 мг на 1 м2 1 раз в день.
Преднизолон - 40 мг на 1 м2.

Наилучший эффект – излечение (или полные ремиссии) в 80% случаев наблюдаются при терапии цитозинаробиназидом 100 мг/м2 в сочетании с даунорубицином – 45 мг/м2 в течение 3-х дней подряд с последующим переходом на обычные комплексы.

Третий этап - профилактика нейролейкозов - проводится как у больных ОЛЛ, так и ОМЛ.

Четвертый этап - лечение в период ремиссии в поддерживающей дозе цитостатиков (Цитозин арабиназид - 30 мг в неделю или 5-и дневными курсами с интервалом в 25 дней, тиогуанин - 40 мг/м2).

Если есть снижение уровня Er, то вводится эритроцитная масса, при снижении уровня Tr вводится тромбоцитная масса, при снижении уровня Le вводится лейкоцитная масса, в случае присоединения инфекции назначается антибиотикотерапия: неомицин (канамицин) - 800 мг, рифампицин- 300 мг, полимексин - 200 мг, в разовых дозах. Нистатин - 1 млн. ед. Назначается ферментная терапия - α-аспарогиназа (при ОЛЛ), витаминотерапия, усиление иммунитета больных (иммунотерапия) и хирургическое лечение - трансплантация костного мозга.

Прогноз зависит от возраста больных. При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) прогностически благоприятным является возраст от 5 до 10 лет (стойкая ремиссия почти в 100% случаев), выздоровление в 80% случаев. При остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) у больных до 30 лет стойкая ремиссия (ремиссия более 5 лет) при адекватном лечении возникает у 95% больных. Выздоровление наступает у 20% больных.

Лекарства, которые назначают для лечения:

Лейкоз – форма рака крови, которая развивается медленно, иногда в течение 15-20 лет, и наблюдается чаще у пациентов пожилого возраста.

Общие сведения

Заболевание характеризуется накоплением лейкоцитов в крови и в костном мозге.

Лейкоз затрагивает лимфоциты и гранулоциты, которые являются белыми кровяными клетками и определяют способность организма противостоять болезнетворным бактериям, вирусам и грибам. Если при лейкозе поражаются лимфоциты, то заболевание называется хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), если гранулоциты - хронический миелоидный лейкоз.

Гранулоциты освобождают организм от опасных бактерий и других инородных частиц, поглощая и разрушая их, в то время как лимфоциты продуцируют антитела, когда организм подвергается вторжению микроорганизмов и воздействию инородных веществ. Антитела взаимодействуют с инфицирующими веществами таким образом, что они полностью их разрушают и выводят из организма.

При хроническом лейкозе продуцируются патологические незрелые лейкоциты, нарушается продукция лимфоцитов и гранулоцитов, что затрудняет их борьбу с инфекциями. Заболевание затрагивает и другие клетки крови - эритроциты, которые осуществляют транспорт кислорода, и тромбоциты, которые являются инструментом свертывания крови. Диагноз ставят на основании анализов крови и костного мозга. Дальнейшее обследование проводят для определения типа хронического лейкоза.

В некоторых случаях хронический лейкоз поддается консервативной терапии в течение многих лет.

Пациенту чаще требуется медицинская помощь, из-за повышенной слабости или потери массы тела, или заболевание может быть обнаружено неожиданно, при проведении обычного медицинского обследования.

Если симптомы отсутствуют и признаков заболевания при медицинском обследовании недостаточно, то лечение хронического лейкоза не проводится. Хотя многие люди с этим заболеванием живут нормальной жизнью в течение ряда лет, регулярные обследования необходимы, чтобы быть уверенными, что заболевание не прогрессирует.

В большинстве случаев течение хронического лейкоза в конце концов переходит в активную фазу и напоминает течение острого лейкоза. В таких случаях проводят лечение противоопухолевыми препаратами.

Противоопухолевая химиотерапия направлена на уничтожение раковых клеток, не затрагивая, по возможности, здоровые клетки. Эффективна также лучевая терапия. Через несколько недель заболевание может перейти в фазу ремиссии, в течение которой симптомы исчезают, и пациент может вести обычный образ жизни.

Для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом может быть эффективна трансплантация костного мозга. При проведении этой процедуры все костномозговые клетки уничтожаются при лучевой терапии, а затем восстанавливаются путем пересадки от специально отобранного донора.

Поскольку причины заболевания неизвестны, специальных мер профилактики не существует.

Причины лейкоза

Причины возникновения лейкоза неизвестны, но риск его развития, по-видимому, повышается при воздействии определенных химических веществ, радиации, определенных лекарственных препаратов, некоторых вирусов. Хромосомные и генетические нарушения также могут быть ответственны за клеточные нарушения, приводящие к лейкозу.

Симптомы

Лейкоз может протекать несколько лет без явных симптомов. В некоторых случаях возможны общие ощущения болезненности, слабости, иногда наблюдается увеличение лимфатических узлов на шее или в области средостения, увеличение селезенки.

При развитии проявлений заболевания наблюдаются повышенная слабость; потеря аппетита и уменьшение массы тела; ощущение наполненности и тяжесть в левом подреберье; патологическое потоотделение или ночная потливость; анемия; постоянное повышение температуры тела; кровоточивость.

Осложнения при лейкозе

При переходе в активную фазу при отсутствии лечения заболевание быстро прогрессирует и часто заканчивается летально.

Что можете сделать вы

Не существует методов самостоятельного лечения лейкоза. Однако при отсутствии клинических симптомов вы можете продолжать жить обычной жизнью. Следует принимать общеукрепляющие меры для поддержания защитных сил организма, обеспечить хорошее питание. Немаловажное значение имеют оптимистический взгляд на жизнь и положительные эмоции. Многие больные хроническим лейкозом при отсутствии симптомов заболевания ведут нормальный образ жизни в течение многих лет, не теряя трудоспособности.

При появлении симптомов, которые напоминают лейкоз, следует немедленно обратиться к врачу. Если диагноз поставлен, то необходимо регулярно обследоваться для определения начала прогрессирования заболевания и начала лечения на как можно более ранней стадии.

Что может сделать врач при лейкозе

Для установления диагноза врач проводит различные исследования, биопсию костного мозга. Проводится общемедицинское обследование для выявления как-либо симптомов заболевания, например, увеличение селезенки.

Когда диагноз поставлен, врач принимает решение о назначении лечения, учитывая возраст пациента, анамнез, общее состояние организма, стадию заболевания. В настоящее время противоопухолевые препараты, применяющиеся для лечения хронического миелоидного лейкоза, позволяют достичь ремиссии у значительного числа пациентов.

Внимание! Карта симптомов предназначена исключительно для образовательных целей. Не занимайтесь самолечением; по всем вопросам, касающимся определения заболевания и способов его лечения, обращайтесь к врачу. Наш сайт не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации.

15 декабря 2015

1139
1,0
0
4

Генетическую инженерию иммунных клеток успешно применили для борьбы с лейкозом. В этой статье рассказывается, какие генетические технологии помогут бороться с тяжелыми болезнями, если общество проникнется к передовым методикам бόльшим доверием.

В начале ноября 2015 года каждое уважающее себя издание написало об успешном излечении от лейкоза годовалой девочки Лейлы Ричардс [1–3]. Острый лимфобластный лейкоз плохо поддается лечению у таких маленьких детей, и обычная химиотерапия помогает им лишь в 25% случаев. Когда стало ясно, что химиотерапия не справилась, родители девочки начали настаивать, чтобы врачи не ограничивались стандартными методиками, а попробовали все возможные способы для ее спасения. Доктора связались с учеными, разработавшими экспериментальную терапию лейкоза, основанную на генетической модификации иммунных клеток. Технология мало того что применяла генную инженерию, к которой с таким опасением относится общественность, так еще и была опробована только на мышах. Членам комиссий по биоэтике и в страшном сне не может присниться одобрение такой методики для массового применения. Но случай Лейлы был исключением, потому что отработанными методами помочь ей уже точно не получалось. Девочке уже нечего было бы терять, и, если бы новый метод не помог ей резко пойти на поправку, мы бы никогда не услышали ее историю, как не слышим истории сотен тысяч других больных раком, которым не помогли никакие методы лечения.

И терапия сработала. Иммунные клетки донора модифицировали таким образом, чтобы они, во-первых, активно атаковали опухолевые клетки того типа рака, что диагностировали у Лейлы, а во-вторых, не причиняли вреда ее здоровым клеткам. Кроме того, модификации генома сделали донорские клетки устойчивыми к лекарствам, которые пациентка для страховки продолжала принимать, хотя они и не действовали на нее достаточно эффективно. Модифицированные иммуноциты донора помогли уничтожить опухолевые клетки и при этом не нанесли вреда здоровым тканям*. Когда все признаки присутствия опухоли пропали, Лейле пересадили подходящий донорский костный мозг, который начал производить новые клетки иммунной системы, сходные с ее собственными. Вновь заработавшая иммунная система уничтожила генетически модифицированные клетки, выполнившие свою задачу.

Этот случай — не первый, когда генное редактирование применяли у людей. Подобные технологии уже использовали в прошлом году, чтобы повысить устойчивость к вирусу иммунодефицита у нескольких ВИЧ-инфицированных [4]. Тот эксперимент тоже оказался удачным и улучшил показатели иммунитета пациентов. Тем не менее первый эпизод не вызвал такого общественного резонанса, как излечение Лейлы. Вероятно, здесь сыграла роль история маленькой больной девочки, которую терапия спасла от смерти буквально в последний момент. В первом же случае не было риска скорой смерти пациентов, которые к тому же были взрослыми.

Можно долго обсуждать, какие компоненты необходимы, чтобы привлечь к истории внимание публики, но в любом случае громкий успех генетической инженерии человеческих клеток очень важен для исследователей, разрабатывающих новые технологии. Благодаря этой счастливой истории, человечество еще на шаг приблизилось к медицине из фантастических романов. Самое интересное, что многие из технологий медицины будущего уже разработаны, но далеко не везде разрешены правительствами, одобрены комиссиями по этике или хотя бы вызывают доверие у простых граждан.

Компания Cellectis, создавшая клетки, которые вылечили острый лимфобластный лейкоз Лейлы, разрабатывает и другие полезные клеточные линии. Каждая из них нацелена на молекулы, характерные для определенного типа рака — к примеру, острого миелоидного лейкоза и миеломной болезни [5]. Сегодня мало кто верит, что возможно создать лекарство от всех видов рака, но Cellectis планирует выпустить целый арсенал иммунных клеток, подходящих для лечения различных его типов. Клеточные линии Cellectis — это наиболее мягкий вариант генно-инженерной терапии человеческих патологий, поскольку такие клетки применяются только для того, чтобы разобраться с проблемой, а затем уничтожаются иммуноцитами пересаженного костного мозга. В этом смысле первый эксперимент по применению генной терапии к ВИЧ-инфицированным выглядит более радикальным: тогда изменяли собственные клетки крови пациентов, которые после модификации и возвращения в кровоток не планировалось оттуда удалять [6]. На самом деле ученые даже рассчитывали, что модифицированные клетки в теле испытуемых размножатся, поскольку будут устойчивы к ВИЧ. Эти ожидания оправдались. Компания Sangamo, разработавшая терапию против ВИЧ, сообщает, что половина из дюжины участников первого эксперимента уже прекратили принимать противовирусные препараты, при этом их уровень Т-клеток, которые раньше атаковал вирус, остается высоким. Сейчас Sangamo дополнительно проверяет свою технологию еще на 70 пациентах [3].

По сравнению с применением модифицированных клеток крови, которые при необходимости можно убрать из организма (что и произошло с модифицированными иммуноцитами после того, как они справились с лейкозом Лейлы), модифицировать клетки в составе органов намного рискованнее. Во-первых, крайне трудно гарантировать, что вирусные векторы, используемые для доставки систем модификации генов, не проникнут куда-то еще, кроме клеток-мишеней. В некоторых случаях модификация лишних клеток может быть опасной: к примеру, если целью являются клетки опухоли, которые нужно заставить прекратить деления, а модифицируются заодно и стволовые клетки, деления которых очень важны для здоровья организма. Другой важный момент — способность вирусных векторов долго оставаться в состоянии боевой готовности. В теории такие модифицирующие агенты могут сохранять активность годами, что не всегда полезно. Наконец, системы генетической модификации, не похожие на родные белки организма, могут вызывать иммунный ответ, что в сочетании с долгим сроком жизни агентов доставки ДНК может привести к хроническому воспалению и другим неприятным патологиям иммунитета.

В общем, биоинженерам еще есть над чем работать, но каждый удачный эксперимент, особенно на людях, повышает доверие общественности к их разработкам, и стимулирует ученых тянуть наш мир в будущее еще активнее.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Слепцова Снежана Спиридоновна, Ядрихинская Вера Николаевна, Андреев Максим Николаевич, Александрова Туйара Никоновна, Мулина Инна Ивановна

В статье описан клинический случай терапии HСV-инфекции на фоне полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза L2, В-клеточного, подварианта ВIII (пре-В), первично-активной фазы у больной из Республики Саха (Якутия). На фоне терапии лимфопролиферативного заболевания проведено лечение гепатита С препаратами безинтерферонового ряда с положительным ответом на терапию. Приведенный пример демонстрирует возможность проведения противовирусного лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия у пациентов, получающих химиотерапию, с достижением устойчивого вирусологического ответа .

Treatment of HCV-infection against the background of acute B-lymphoblastic leukemias chemotherapy

In the current article case of HCV-infection against the background of acute B-lymphoblastic leukemia (L2, B-cellular, B-III subtype (pre-B), primary-active phase) polychemotherapy in patient from Republic of Sakha (Yakutia). During lymphoproliferative disease treatment, viral hepatitis C therapy with non-interferon drugs had been administered with positive response to therapy. Given case demonstrates the possibility of antiviral treatment of viral hepatitis C with direct antiviral drugs in patients receiving chemotherapy with achievement a sustained virological response .

Лечение HCV-инфекции на фоне химиотерапии острого В-лимфобластного

Слепцова С.С.1, Ядрихинская В.Н.1, Андреев М.Н.1, Александрова Т.Н.1, Мулина И.И.2

В статье описан клинический случай терапии НСТ-инфекции на фоне полихимиотерапии острого лим-фобластного лейкоза L2, В-клеточного, подварианта ВШ (пре-В), первично-активной фазы у больной из Республики Саха (Якутия). На фоне терапии лимфопролиферативного заболевания проведено лечение гепатита С препаратами безинтерферонового ряда с положительным ответом на терапию. Приведенный пример демонстрирует возможность проведения противовирусного лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия у пациентов, получающих химиотерапию, с достижением устойчивого вирусологического ответа.

HСV-инфекция, острый В-лимфобластный лейкоз, паритапревир/ритонавир, омбитасвир, дасаву-бир, устойчивый вирусологический ответ

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 3. С. 68-72.

сЫ: 10.24411/2305-3496-2018-13010 Статья поступила в редакцию: 23.07.2018. Принята в печать: 23.08.2018.

Treatment of HCV-infection against the background of acute B-lymphoblastic leukemias chemotherapy

Sleptsova S.S.1, Yadrikhinskaya V.N.1, 1 North-Eastern Federal University, Institute of Medicine, Yakutsk Andreev M.N.1, Aleksandrova T.N.1, 2 Republican Hospital # 1 - National Center of Medicine, Yakutsk Mulina I.I.2

HCV-infection, acute B-lymphoblastic leukemia, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasavubir, sustained virological response

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2018; 7 (3): 68-72.

doi: 10.24411/2305-3496-2018-13010 Received: 23.07.2018. Accepted: 23.08.2018.

Слепцова С.С., Ядрихинская В.Н., Андреев М.Н., Александрова Т.Н., Мулина И.И. ЛЕЧЕНИЕ НСТ-ИНФЕКЦИИ НА ФОНЕ ХИМИОТЕРАПИИ ОСТРОГО В-ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА

Согласно опубликованным данным литературы, распространенность вирусных гепатитов В и С (ВГВ, ВГС) среди больных с заболеваниями системы крови уже при госпитализации в стационар превышает аналогичные показатели среди населения России почти в 2 раза. За время их лечения и наблюдения увеличивается частота обнаружения положительных тестов на маркеры ВГВ в 3 раза, ВГС - в 2,7 раза, коинфицирования двумя вирусами ВГВ+ВГС - в 7 раз [1].

Гематологические больные являются группой риска инфицирования вирусами гепатитов, что обусловлено частыми гемотрансфузиями и парентеральными вмешательствами. Иммунодефицитное состояние, вызванное непосредственно гематологическим заболеванием либо возникшее вследствие цитостатической или иммуносупрессивной терапии, создает благоприятные условия для репликации и персистенции вирусов гепатитов [2]. Ранняя диагностика вирусных гепатитов затруднена из-за отсутствия яркой клинической симптоматики и возможных ложноотрицательных результатов серологических тестов. По данным литературы, маркеры ВГВ и ВГС определяют у многих больных лишь спустя несколько месяцев или даже лет после окончания полихимиотерапии (ПХТ). Причиной этого, вероятно, является низкая чувствительность скрининговых методов обследования, а также глубокая иммуносупрессия в период индукции ремиссии основного заболевания. В этой ситуации стандартные серологические методы диагностики и мониторинга вирусных гепатитов бывают ненадежны или неэффективны [3].

ВГС у больных гемобластозами может привести к тяжелому поражению печени в 40% случаев, а в 3% случаев -к летальному исходу. Кроме того, согласно данным литературы, более чем у 85% больных, инфицированных вирусом гепатита С и получающих химиотерапию, отмечаются высокая степень хронизации ВГС и резкое сокращение сроков формирования цирроза печени, в среднем составляя 5 лет [4]. Клиническая манифестация вирусного гепатита с признаками цитолиза требует коррекции схемы лечения основного заболевания, приводит к вынужденным перерывам и снижению его эффективности.

В долгосрочной перспективе после проведения алло-генной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) выявлены низкая выживаемость и высокая смертность вне рецидива болезни по сравнению с серонегативными пациентами. Предполагается, что высокая смертность обусловлена развитием прямой гепато-токсичности в раннем посттрансплантационном периоде и дисфункцией иммунной системы с развитием различных аутоиммунных и инфекционных осложнений [5]. В последующем у реципиентов алло-ТГСК была отмечена более быстрая прогрессия фиброза печени по сравнению с контрольной группой без алло-ТГСК [6].

До настоящего времени четких клинических рекомендаций по ведению пациентов с ХГС, получающих цитоток-сическую химиотерапию, не существует. По данным систематического обзора литературы, описано всего 11 случаев одновременного назначения противовирусной терапии (ПВТ) и цитотоксической химиотерапии, причем 5 у паци-

ентов с гемобластозами. Частота достижения устойчивого вирусологического ответа при терапии интерферон-содер-жащими схемами составила 40% (2/5). Среди побочных явлений использования интерферона наблюдали лейкопению, тромбоцитопению, лихорадку и субклинический гипотиреоз. При этом лейкопения в 2 случаях требовала коррекции дозы препарата и назначения гранулоцитарно-колониестимули-рующего фактора (Г-КСФ) [7].

С 2001 г. стандартная ПВТ у больных ХГС была представлена комбинацией пегилированного интерферона (а) и рибавирина и позволила достичь эрадикации НСТ-инфекции у 40-50% пациентов с ХГС, инфицированных НСУ генотипа 1, и у 80-90% больных, инфицированных НСТ генотипа 2 и 3 [8]. Однако данная схема имела ряд недостатков. В первую очередь это низкая эффективность при болезни, вызванной НСТ-инфекцией 1-го генотипа, высокая частота нежелательных реакций (гриппоподобный синдром, цитопе-нии, депрессия, тиреоидит, снижение массы тела, выпадение волос и др.) и невозможность назначения при ряде сопутствующих заболеваний [9].

Оптимальной схемой ПВТ ХГС считают лечение препаратами прямого противовирусного действия. Очевидными преимуществами безинтерфероновых схем лечения ХГС являются лучшая переносимость и возможность назначения их при наличии противопоказаний к интерферону а и/или ри-бавирину, плохой переносимости этих препаратов и тяжелой сопутствующей патологии [8].

Цель работы - разбор клинического случая терапии НСТ-инфекции у пациентки с острым В-лимфобластным лейкозом на фоне лечения метотрексатом и меркаптопурином.

Больная Н., 30 лет, поступила в отделение гематологии 28.04.2015 в тяжелом состоянии с жалобами на выраженную общую слабость. При поступлении - трехростковая цитопе-ния (лейкоциты 0,7х109/л, тромбоциты 29х109/л, гемоглобин 62 г/л, эритроциты 2,44х1012/л) и инфекционный синдром -двусторонняя полисегментарная пневмония. По результатам проведенного обследования на основании данных миело-граммы (бластоз до 28,6%), цитохимии и иммунофенотипи-рования клеток костного мозга [иммунофенотип бластных клеток соответствует L2 В-клеточного направления, подва-рианту В III (пре-В) с аберрантной экспрессией миелоид-ных маркеров CD13, CD33] выставлен клинический диагноз: острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) L2, В-клеточный, под-вариант ВШ (пре-В), первично-активная фаза.

После стабилизации состояния, купирования инфекционного и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания 13.05.2015 пациентке начата индукционная полихимиотерапия (ПХТ) согласно протоколу лечения больных ОЛЛ. Пациентка получила курсы 8-недельной индукции ремиссии, ранней консолидации и реиндукции ремиссии. После первой фазы протокола (на 4-й неделе лечения) верифицирована клинико-гематологическая ремиссия. На всех курсах химиотерапии с 13.05.2015 по 14.08.2015 отмечались инфекционные осложнения: эрозивный стоматит, трещина ануса, пиодермия, вторичный артрит левого колен-

ного сустава, герпетическая инфекция. С учетом развития глубокой миелотоксической иммуносупрессии и инфекционных осложнений ПХТ дважды прерывали с последующим возобновлением без снижения дозы препаратов. В сентябре 2015 г. больная получила 2 фазы ранней консолидации с осложнением в виде окклюзивного тромбоза внутренней яремной вены. На фоне проведения реиндукционного курса в декабре 2015 г. выявлено повышение активности печеночных ферментов - АЛТ до 222,1 МЕ/л, АСТ до 52,7 МЕ/л. Пациентка жалоб не предъявляет, в анамнезе гепатиты и другие заболевания печени отрицает. Серологические маркеры гепатитов (анти-НСТ и НВБАд) при проведении иммуноферментного анализа не обнаружены, однако при проведении полиме-разной цепной реакции (ПЦР) на гепатиты от 16.12.2015 выявлена РНК-НСТ. При объективном осмотре кожа бледная, отмечается краевая субиктеричность склер. Язык влажный, обложенный. Живот мягкий, печень по краю реберной дуги, при пальпации безболезненная. Методом ПЦР

25.12.2015 , выявлен 1Ь генотип НСТ, количество РНК-НСТ -1 000 000 МЕ/мл.

Установлен клинический диагноз: острый гепатит С (ОГС), 1Ь генотип, виремия РНК-НСТ 1 000 000 МЕ/мл. ОЛЛ L2, В-клеточный, подвариант ВШ (пре-В). Клинико-гема-тологическая ремиссия с июня 2015 г. Вторичный иммунодефицит тяжелой степени. Состояние после двусторонней грибковой пневмонии с отеком легких, косвенными признаками ТЭЛА и экссудативным плевритом. Хронический холецистит, вне обострения. Хронический внутренний геморрой. Хроническая трещина ануса. Серонегативный спондилоартрит, медленно прогрессирующее течение. Са-кроилеит, спондилит I стадии. Хронический пиелонефрит, вне обострения. Нефроптоз справа. Хронический бронхит, вне обострения. Катаральный гингивит, вне обострения. Полименорея при регулярном цикле на фоне заболевания крови. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Рубец на матке.

На 2-е сутки (29.12.2015) после завершения курса ре-индукции ремиссии на фоне лейкопении и сохраняющегося цитолиза (АЛТ 91,30 МЕ/л, АСТ 38,10 МЕ/л) развилась двусторонняя грибковая пневмония с отеком легких, косвенными признаками ТЭЛА и экссудативным плевритом. Пациентка переведена в отделение анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии с недостаточностью сердечно-легочной деятельности, где ей была проведена массивная антибактериальная, противогрибковая, иммуномодулирующая и симптоматическая терапия. После стабилизации состояния, учитывая возраст, достижение ремиссии по основному заболеванию, необходимость продолжения поддерживающих курсов химиотерапии на фоне выявленного ОГС, пациентке рекомендована противовирусная терапия препаратами без-интерферонового ряда. Пациентка выписана из стационара

15.01.2016 для дальнейшего амбулаторного наблюдения у гематолога и инфекциониста.

В июле 2016 г. больной установлен диагноз: ХГС, 1Ь генотипа, с высокой вирусной нагрузкой, РНК-НСТ -1 300 000 МЕ/мл. При осмотре общее состояние относительно удовлетворительное. Положение активное, сознание ясное. Кожные покровы бледные, обычной влажности, сыпи

нет. Слизистые оболочки чистые, периферические лимфатические узлы не увеличены. Суставы не деформированы. Щитовидная железа не увеличена. Зев чистый, миндалины обычного размера. Носовое дыхание свободное, частота дыхательных движений 17 в 1 мин. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушенные, ритмичные, артериальное давление 100/60 мм рт.ст., пульс 76 ударов в 1 мин, ритмичный. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот безболезненный, мягкий. Печень не увеличена, пальпируется по краю реберной дуги. Селезенка не увеличена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Стул регулярный, оформлен.

В общем анализе крови: лейкоциты 4,39х109/л, эритроциты 4х1012/л, гемоглобин 122 г/л, гематокрит 40,1%, тромбоциты 416х109/л, палочкоядерные нейтрофилы 12%, сег-ментоядерные нейтрофилы 54%, лимфоциты 16%, моноциты 16%, эозинофилы 2,0%, СОЭ 14 мм/ч.

В биохимическом анализе крови: альбумин 45,5 г/л, общий белок 72,9 г/л, креатинин 55,8 мкмоль/л, мочевина 2,88 ммоль/л, мочевая кислота 183,1 мкмоль/л, холестерин 5,08 ммоль/л, глюкоза 4,8 ммоль/л, билирубин общий 10 мкмоль/л, билирубин прямой 2,8 мкмоль/л, АЛТ 238,2 МЕ/л, АСТ 71,5 МЕ/л, ЩФ 119,6 МЕ/л, а-амилаза 51,5 МЕ/л, ГГТП 94,3 МЕ/л, железо 25,08 мкмоль/л, кальций 2,28 ммоль/л.

Коагулограмма: протромбиновый индекс 103%, протром-биновое время 13,6 с, международное нормализованное отношение 0,98, активированное частичное тромбопласти-новое время 39 с, фибриноген 4,05 г/л, тромбиновое время 16,2 с.

Миелограмма: бласты 2%. Заключение - умеренное усиление пролиферации эритроидного ростка с задержкой созревания на стадии базофил нормобластов.

С сентября 2016 г. назначена противовирусная терапия препаратом Викейра Пак (паритапревир/ритонавир, омби-тасвир, дасавубир) в течение 12 нед. При контрольном исследовании в октябре 2016 г. отмечена нормализация уровней АЛТ и АСТ, при проведении ПЦР на РНК-НСТ от 06.10.2016 вирусная нагрузка Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

B, G и парвовируса В19 у гематологических больных : Автореф. . д-ра биол. наук. М., 2011.

4. Булиева Н.Б. Особенности вирусных гепатитов у больных гемо-бластозами // Мир науки, культуры, образования. 2012. № 1. С. 260264.

5. Ramos C.A. et al. Impact of hepatitis C virus seropositivity on survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematologic malignancies // Haematologica. 2009. Т. 94. № 2.

6. Socie G., De Latour R.P., McDonald G.B. Hepatitis C virus and allogeneic stem cell transplantation still matters! // Haematologica. 2009. Vol. 94, N 2. P. 170-172.

7. Ooka K., Lim J.K. Treatment of hepatitis C in patients undergoing immunosuppressive drug therapy // J. Clin. Transl. Hepatol. 2016. Vol. 4, N 3. P. 206-227.

8. Бурневич Э.З., Щаницына С.Е. Противовирусная терапия хронического гепатита С, основанная на интерфероне-а: закономерности и принципы // Клин. фармакол. и тер. 2016. Т. 25. № 1. С. 8-13.

9. Симанкова Т.В. и др. Препараты прямого противовирусного действия в лечении вирусного гепатита С // Клин. фармакол. и тер. 2016. Т. 25. № 1. С. 43-48.

10. Bermudez M. et al. Itraconazole-related increased vincristine neurotoxicity: case report and review of literature // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2005. Vol. 27. N 7. P. 389-392.

11. Pham P.A., Flexner C. Emerging antiretroviral drug interactions // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Vol. 66, Is. 2. P. 235-239. doi: 10.1093/ jac/dkq448.

1. Garmaeva T.Ts., et al. Viral hepatitis B and C in patients with hemic system diseases. Rossijskiy zhurnal gastroehnterologii, gepatologii, kolo-proktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproc-tology]. 2011; 21 (1; S37): 84. (in Russian)

2. Garmaeva T.Ts., Kulikov S.M., Mikhailova E.A., Shmatova T.F., et al. Clinical epidemiological characteristics of the incidence of infection by hepatites B and C viruses in hematological patients on admission to hospital. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and Transfusiology]. 2009; 54 (1): 3-9. (in Russian)

3. Sudarikov A.B. Molecular diagnostics of hepatitis C, B, G and paro-virus B19 in hematological patients: Autoabstract of Diss. Moskow; 2011. (in Russian)

4. Bulieva N.B. The features of viral hepatitis at the patients with hae-moblastoses. Mir nauki, kul'tury, obrazovaniya [World of Science, Culture, Education]. 2012; (1): 260-4. (in Russian)

5. Ramos C.A., et al. Impact of hepatitis C virus seropositivity on survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for hematologic malignancies. Haematologica. 2009; 94; (2): 249-57.

6. Socie G., De Latour R.P., McDonald G.B. Hepatitis C virus and allogeneic stem cell transplantation still matters! Haematologica. 2009; 94 (2): 170-2.

7. Ooka K., Lim J.K. Treatment of hepatitis C in patients undergoing immunosuppressive drug therapy. J Clin Transl Hepatol. 2016; 4 (3): 206-27.

8. Burnevich E.Z., Shchanitsyna S.E. Principles of interferon-based antiviral treatment for chronic hepatitis C. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapy]. 2016; 25 (1): 8-13. (in Russian)

9. Simankova T.V., Arisheva O.S., Garmash I.V., Moiseev V.S. Direct-acting antiviral agents in the treatment for chronic hepatitis C. Kliniches-kaya farmakologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapy]. 2016; 25 (1): 43-8. (in Russian)

10. Bermudez M., et al. Itraconazole-related increased vincristine neurotoxicity: case report and review of literature. J Pediatr Hematol Oncol. 2005; 27 (7): 389-92.

Читайте также: