Противовирусные препараты клинические рекомендации

Пандемический грипп (H1N1) - 2009. Краткое сообщение № 8

21 августа 2009 г. | Женева - Сегодня ВОЗ выпускает руководство по применению противовирусных препаратов при лечении пациентов, инфицированных вирусом пандемического гриппа H1N1.

Это руководство разработано в результате консенсуса, достигнутого международной группой экспертов, изучивших все имеющиеся результаты исследований безопасности и эффективности этих препаратов. Особое значение придается применению осельтамивира и занамивира с целью предотвращения развития тяжелой болезни и наступления смерти, уменьшения потребности в госпитализации и сокращения длительности пребывания в больницах.

В настоящее время пандемический вирус чувствителен к обоим этим препаратам (известным как ингибиторы нейраминидазы), но устойчив ко второму классу противовирусных препаратов (ингибиторам М2).

Во всем мире у большинства пациентов, инфицированных пандемическим вирусом, наблюдаются типичные симптомы гриппа и полное выздоровление наступает через одну неделю даже при отсутствии какого-либо медикаментозного лечения. Здоровые пациенты с болезнью, протекающей без осложнений, не нуждаются в лечении противовирусными препаратами.

Применяя индивидуальный подход к пациенту, решения о назначении лечения необходимо принимать на основе клинической оценки и знаний о присутствии вируса в конкретных сообществах.

В районах широкой циркуляции вируса в сообществах врачи, принимая пациентов с гриппоподобным заболеванием, должны допускать, что причиной болезни является пандемический вирус. При принятии решений о лечении не следует дожидаться лабораторного подтверждения инфекции H1N1.

Эти рекомендации подкрепляется сообщениями из всех мест, где возникли вспышки болезни, о том, что вирус H1N1 быстро становится преобладающим штаммом.

Фактические данные, изученные группой экспертов, указывают на то, что осельтамивир, при его надлежащем назначении, может способствовать значительному снижению риска развития пневмонии (одной из основных причин смерти как от пандемического, так и от сезонного гриппа) и уменьшению потребности в госпитализации.

Для пациентов, у которых с самого начала развивается тяжелая болезнь или их состояние начинает ухудшаться, ВОЗ рекомендует начинать лечение осельтамивиром как можно раньше. Исследования показывают, что рано начатое лечение, желательно не позднее 48 часов со времени появления симптомов, в значительной мере связано с лучшими клиническими результатами. Лечение пациентов с тяжелой или ухудшающейся болезнью необходимо начинать даже и в более поздние сроки. При отсутствии осельтамивира или невозможности его применения по какой-либо причине можно давать занамивир.

Эта рекомендация применима ко всем группам пациентов, включая беременных женщин, и ко всем возрастным группам, включая детей раннего и грудного возраста.

Для пациентов с сопутствующими нарушениями здоровья, повышающими риск развития более тяжелой болезни, ВОЗ рекомендует лечение осельтамивиром или занамивиром. Эти пациенты должны получать лечение также как можно скорее после появления симптомов, не дожидаясь результатов лабораторных тестов.

Учитывая то, что беременные женщины являются группой повышенного риска, ВОЗ рекомендует предоставлять им противовирусное лечение как можно скорее после появления симптомов.

В то же время наличие сопутствующих нарушений здоровья не позволяет достоверно прогнозировать все или даже большинство случаев развития тяжелой болезни. Во всем мире около 40% случаев тяжелой болезни в настоящее время происходит среди ранее здоровых детей и взрослых, обычно в возрасте до 50 лет.

У некоторых из этих пациентов наблюдается внезапное и очень быстрое ухудшение их клинического состояния обычно на 5-й или 6-й день после появления симптомов.

Клиническое ухудшение характеризуется развитием первичной вирусной пневмонии, разрушающей легочные ткани и не чувствительной к антибиотикам, и функциональной недостаточности многих органов, включая сердце, почки и печень. Для ведения таких пациентов необходимы отделения интенсивной терапии, где в дополнение к противовирусным препаратам используются другие виды терапии.

Врачи, пациенты и лица, осуществляющие уход в домашних условиях, должны быть бдительны к предупреждающим сигналам, указывающим на то, что болезнь принимает более тяжелую форму, и принимать срочные меры, которые должны включать лечение осельтамивиром.

В случаях тяжелой или ухудшающейся болезни врачи могут предусматривать применение более высоких доз осельтамивира и его применение в течение более длительного периода времени, чем обычно.

После недавней публикации двух клинических обзоров [1,2] возникли некоторые вопросы о целесообразности назначения противовирусных препаратов детям.

Данные, используемые для этих двух клинических обзоров, были учтены ВОЗ и ее группой экспертов при разработке настоящего руководства и полностью отражены в рекомендациях.

ВОЗ рекомендует незамедлительное противовирусное лечение детей с тяжелой или ухудшающейся болезнью и детей, подвергающихся риску развития более тяжелой или осложненной болезни. Эта рекомендация относится ко всем детям в возрасте до пяти лет, так как эта возрастная группа подвергается повышенному риску развития более тяжелой болезни.

Все другие здоровые дети старше пяти лет нуждаются в противовирусном лечении только в случаях затянувшейся или ухудшающейся болезни.

Врачи, пациенты и лица, осуществляющие уход в домашних условиях, должны быть бдительны в отношении признаков опасности, которые могут сигнализировать о развитии более тяжелой болезни. Учитывая то, что развитие болезни может быть очень быстрым, необходимо обращаться за медицинской помощью при появлении у лиц с подтвержденной или предполагаемой инфекцией H1N1 любых из следующих признаков опасности:

• нехватка дыхания при физической активности или в покое;
• затруднение дыхания;
• посинение;
• кровянистая или окрашенная мокрота;
• боль в груди;
• изменение психического состояния;
• высокая температура на протяжении более 3 дней;
• низкое кровяное давление.

У детей признаки опасности включают учащенное или затрудненное дыхание, снижение активности, трудности с пробуждением, а также снижение или отсутствие желания играть.

ОРВИ
Формулировка диагноза:
1. Нозологическая форма – ОРВИ
2. Клиническая форма (ринит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит и их сочетание),
3. Степень тяжести (легкое, среднее, тяжелое),
4. Период болезни (продромальный период, период разгара болезни, период реконвалесценции).
5. Осложнения (если имеются).
Пример: ОРВИ, ринофарингит, среднетяжелое течение, период разгара болезни.

I.Критерии установления диагноза

Для диагностики заболевания основополагающим является наличие катаральных изменений слизистой оболочки носа и ротоглотки.
1) Симптомы заболевания:
• интоксикационный синдром (гектическая или стабильно высокая лихорадка (выше 38,5С) более трех суток, головная боль, тошнота, рвота, снижение цифр АД);
• нейротоксический синдром (адинамия или возбуждение, угнетение сознания, судороги, менингеальные знаки, очаговые симптомы);
• признаки развития ОДН (приступы непродуктивного кашля, одышка, боль в грудной клетке, цианоз кожи и слизистых, появление прожилок крови в мокроте, снижение SaO2).
• катарально-респираторный синдром: (заложенность носа, риноррея (слизистые, слизисто-гнойные), першение и/или боль в горле, гиперемия ротоглотки, осиплость голоса, саднение по ходу трахеи, сухой надсадный кашель;
• другие проявления: (инъекция сосудов склер, век, слезотечение, конъюнктивит)

2) Эпиданамнез:
• в каком населенном пункте проживает пациент, как давно, откуда приехал, каким видом транспорта;
• не было ли в доме гостей с других регионов;
• пребывание в организованном коллективе (школа, детские сады);
• проживание в общежитии, воинской части и др.;
• контакт с больными ОРВИ;
• наличие схожих симптомов у контактных лиц;
• сведения о вакцинации.

2) Оценка факторов риска:
• Позднее обращение (начиная со вторых суток);
• Отсутствие стартовой противовирусной терапии;
• Пожилой возраст и беременные;
• Сопутствующие заболевания, в том числе:
1. Заболевания сердца и легких;
2. Хронические нарушения обмена веществ (сахарный диабет, ожирение);
3. Заболевания почек с нарушениями функции;
4. Иммунодефицит (алкоголь, наркоманы, ВИЧ-инфицированные, онкологические пациенты, больные на кортикостероидной терапии, длительно иммобилизированные пациенты, недавно родившие и кормящие женщины).

II. Действия врача-терапевта на первичном приеме
1. Обязательные лабораторные исследования (возможные изменения):
a. клинический анализ крови (нормоцитоз или лейкопения, ускорение СОЭ);
b. клинический анализ мочи (при неосложненном течении ОРВИ не должно быть изменений);
c. мазок из носа и ротоглотки, экспресс-тест при подозрении на грипп;
d. назальный смыв (для определения РНК вируса гриппа методом ПЦР)- при тяжелом и среднетяжелом течении гриппа и отказе от госпитализации, групповых случаях заболевания.
2. Обязательные инструментальные исследования:
• пульсоксиметрия;
• -цифровая флюорография/рентгенография легких (при подозрении на пневмонию);
• -Rg-графия или МСКТ- придаточных пазух носа (при подозрении на синусит);
• -ЭКГ (при наличии кардиальных симптомов).
3. Консультации специалистов:
При неосложненной форме - не показаны.
-инфекциониста (при тяжелом/среднетяжелом течении ОРВИ, отказе больного от госпитализации, групповых случаях заболевания).
-отоларинголога (при подозрении на развитие синусита, отита);

В амбулаторных условиях проводится лечение легких и среднетяжелых форм ОРВИ.
1. Немедикаментозное лечение:
-соблюдение постельного режима и обильное питье;
-рациональное питание (легкоусвояемые продукты- молочно-растительная диета- фрукты, овощи);
-промывание носовых ходов, полоскание ротоглотки;
2. Медикаментозное лечение:
Противовирусные препараты:
-Уминофеновир (Арбидол) 200 мг 4 раза в день в течение 5 дней
- Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (Ингавирин) 90 мг по 1 капсуле 1 раз в день в течение 7 дней (Противопоказано беременным и больным до 18 лет)
- Кагоцел 12 мг по 2 таблетки 3 раза в день первые 2 дня, затем по 1 таблетке 3 раза в день (противопоказан беременным и кормящим грудью женщинам)
-Интерферон альфа-2b капли в нос/спрей интраназальный 15 000- 18 000 МЕ/сут., суппозитории ректальные- 1-3 млн ЕД/сут. Курс 5-7 дней.
Средства симптоматической терапии:
-При повышении температуры тела >38,5С- парацетамол 500 мг
-При выраженной интоксикации- инфузионная терапия (0,9% NaCL).
-При заложенности носа- сосудосуживающие капли в нос
-При кашле с трудноотделяемой мокротой – ацетилцистеин (АЦЦ) или эрдостеин (Эрдомед).
3.Показания к экстренной госпитализации в инфекционное отделение:
-тяжелая форма ОРВИ;
-наличие осложнений;
-в случае отсутствие эффекта от амбулаторного лечения;
-по эпидпоказаниям(отсутствие возможностей изоляции- проживание в общежитии, гостиница и т.д.);
-при наличии сопутствующих заболеваний (ИБС, сахарный диабет, заболевания ЖКТ, ХПН, хроническая печеночная недостаточность, выраженный дефицит массы тела).

IV Контроль лечения
1. Кратность осмотра- 1 раз в 3-5 дней (чаще- по показаниям). В эпидсезон в первые дни болезни предпочтительно наблюдение на дому.
2. Лабораторные исследования:
Клинический анализ крови- 1 раз в начале заболевания; повторение по показаниям;
Клинический анализ мочи- 1 раз в начале заболевания; повторение по показаниям;
Биохимический анализ крови: билирубин общий и его фракции, АЛТ, АСТ (при выявлении гепатоспленомегалии, лимфаденита).
3. Инструментальные исследования:
Rg-графия органов грудной клетки при подозрении на пневмонию или при отсутствии четкой положительной динамики от лечения в течение 10-14 дней
Rg-графия придаточных пазух носа при подозрении на синусит
ЭКГ при наличии кардиалгии.
4. Консультации специалистов:
по показаниям ( при обострении имевшихся хронических заболеваний, развитии осложнений и отказе больного от госпитализации).

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Представлены клинические рекомендации по профилактике и лечению гриппа

Для цитирования. Габдуллина Р.З. Грипп. Клинические рекомендации по профилактике и лечению // РМЖ. 2016. № 12. С. 795–799.

Грипп – заболевание с довольно длительным астеническим синдромом, ухудшающим качество жизни уже после клинического выздоровления, характеризующееся слабостью, вялостью, быстрой утомляемостью. Для предотвращения заражения гриппом в период подъема заболеваемости существует специфическая и неспецифическая профилактика.
Для специфической профилактики гриппа на российском рынке зарегистрированы вакцины как зарубежного, так и российского производства. Вакцинацию необходимо проводить осенью до повышения заболеваемости ОРВИ: в сентябре – октябре. Лицам, впервые вакцинируемым, необходимо сделать прививку двукратно с интервалом 4 нед. для создания так называемого бустера (повышенного иммунного ответа, достигаемого при помощи дополнительно введенной дозы вакцины). Специфический иммунный ответ вырабатывается в течение 4-х недель и сохраняет свои защитные свойства 12 мес., в связи с этим необходимо прививаться ежегодно [20–24].
Ежегодная вакцинация широко проводится в детских дошкольных и школьных учреждениях, в трудовых коллективах, интернатах, что существенно снижает число заболевших среди вакцинированных и их окружения. Многочисленные работы подтверждают эффективность вакцинации у лиц пожилого возраста [20, 21, 25].
Современные вакцины низкореактогенны, переносятся хорошо, однако перед вакцинацией необходимо провести врачебный осмотр, т. к. возможно выявление противопоказаний:
– аллергические проявления при ранее проводимых антигриппозных прививках. Анализ осуществляется на основании наличия либо отсутствия осложнений после применения вакцин в течение последних 6 лет;
– аллергия на куриный белок и отдельные составляющие препарата;
– высокая температура;
– бронхиальная астма (приступный период) и хронические болезни легких и верхних дыхательных путей;
– болезни нервной системы;
– болезни крови и эндокринной системы;
– сердечная недостаточность;
– возраст младше 6 мес.
Вакцинация уменьшает число смертельных исходов, развитие и тяжесть осложнений, поэтому вакцинация рекомендована как надежное средство профилактики.
Для тех, кто предпочитает не прививаться, с целью профилактики гриппа рекомендуется применять средства индивидуальной защиты (медицинские маски), соблюдать правила личной гигиены (мыть руки, как можно меньше прикасаться к лицу), сократить контакты с заболевшими, применять специфические или неспецифические противовирусные препараты.
Действие противогриппозных вакцин и противовирусных препаратов основано на особенностях строения и репликации вирусных частиц. К лекарственным средствам специфической этиотропной противовирусной профилактики и терапии относятся: осельтамивир – ингибитор нейраминидазы, ремантадин – ингибитор М–белка, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты – ингибитор NP-белка, умифеновир – ингибитор слияния липидной оболочки вируса [26–31].
При неспецифической профилактике и лечении гриппа широко используют интерфероны: человеческий лейкоцитарный интерферон, рекомбинантные интерфероны (в виде каплей в нос, мазей, гелей, свечей, лиофилизата для приготовления раствора для интраназального введения) и индукторы интерферона, применяемые для профилактики, например, энисамиума йодид (Амизон), тилорон, умифеновир.
Энисамиума йодид (Амизон) – взрослым для профилактики назначается ежедневно по 1 таблетке на протяжении 3–5 дней, затем по 1 таблетке через день в течение 2 нед., затем 2 раза в неделю по 0,25 мг до окончания эпидемии [30].
Тилорон – 125 мг 1 раз в неделю в течение 6 нед. (суммарно 6 таблеток).
Умифеновир – взрослым 200 мг 1 раз в день в течение 10–14 дней.
Профилактику необходимо проводить непривитым сразу после контакта с больным, лицам, находящимся в очаге эпидемии, при сезонном подъеме заболеваемости.
В профилактических целях препараты назначаются на достаточно длительный срок, что может привести к развитию аллергических реакций и нежелательных явлений.
Лечение гриппа
При легком течении гриппа достаточно назначить симптоматическое лечение:
– противовоспалительные и жаропонижающие средства при температуре тела 38° C и выше (если нет показаний для назначения антипиретиков при более низкой температуре – фебрильные судороги в анамнезе, эпилепсия и др.);
– комбинированные противокашлевые и отхаркивающие средства: муколитические (ацетилцистеин, карбоцистеин) при густой и вязкой мокроте, а также муколитики с отхаркивающим эффектом: бромгексин, амброксол;
– отхаркивающие средства (ликорин, алтея лекарственного экстракт, термопсиса экстракт и пр.) кашляющим больным с плохо отходящей мокротой.
Местная терапия:
– при рините интраназально 0,9% раствор хлорида натрия, сосудосуживающие капли (оксиметазолин, ксилометазолин); смесь лизатов бактерий в виде интраназальных спреев в первые 3–4 сут от начала заболевания; при затяжном рините с выраженной заложенностью носа дополнительно топические антигистаминные препараты;
– при фарингите, тонзиллите 2% раствор серебра протеината или колларгола; у детей старшего возраста – антисептики в сочетании с витаминотерапией: хлоргексидин+тетракаин+аскорбиновая кислота и т. п.;
– при ларингите, трахеите, ларинготрахеите для улучшения дренажа паровые ингаляции (с настоем ромашки, календулы, мяты, шалфея, зверобоя, 1–2% раствором натрия бикарбоната).
Лечение при необходимости дополняют:
– витамины: аскорбиновая кислота, витамины группы В, поливитамины;
– антигистаминные препараты показаны людям с аллергическими болезнями в стадии обострения (атопический дерматит, респираторные аллергозы и т. д.): клемастин, хлоропирамин, лоратадин, фексофенадин и пр.;
– обильное теплое питье и постельный режим.
При среднетяжелом течении наряду с симптоматической терапией рекомендуется назначение этиотропной противовирусной терапии:
Осельтамивир (при подозрении на грипп) – 2 раза в сутки по 75 мг в течение 5 дней.
Занамивир – 2 ингаляции по 5 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.
Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты – по 90 мг 1 раз в сутки в течение 5–10 дней.
Умифеновир – 200 мг 3 раза в сутки в течение 5–10 дней.
Также может применяться неспецифическая противовирусная терапия:
Энисамиума йодид (Амизон) – по 0,5 г 3 раза в сутки. Максимальная разовая доза – 1 г, суточная – 2 г. Рекомендованный курс лечения – от 5 до 7 дней.
Умифеновир – 200 мг 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 5 сут.
Тилорон – 1 таблетка 60 мг принимается в 1, 2, 4 и 6–й день (всего 4 таблетки).
Некоторые препараты с интерферониндуцирующими свойствами обладают также противовоспалительным действием. Одним из таких препаратов является новый на российском рынке препарат энисамиума йодид (Амизон), который обладает одновременно противовирусным, интерферониндуцирующим и противовоспалительным действием. По результатам изучения противовирусной активности энисамиума йодида (Амизона) в отношении вирусов гриппа, доложенным на Третьем противовирусном конгрессе в Амстердаме 12–14 октября 2014 г., ведущими учеными США было отмечено дозозависимое снижение репликации всех исследуемых вирусов гриппа, в т. ч. сезонного вируса гриппа А(H1N1), среди которых были мутированные штаммы, с озельтамивиррезистентностью. Несмотря на то что точный молекулярный механизм действия энисамиума йодида (Амизона) до сих пор не выяснен, доказано, что при его приеме стимулируется выработка интерферонов ИФН-α/β и ИФН-γ, обеспечивающая широкий спектр противовирусной активности. В России препарат изучался сотрудниками НИИ гриппа СЗО РАМН (Санкт-Петербург), которые провели проспективное, рандомизированное параллельное простое слепое контролируемое исследование по изучению эффективности и безопасности препарата энисамиум йодид (Амизон). Дизайн исследования включал две группы больных ОРВИ, в том числе пациентов с гриппом. 1-я группа (60 человек) получала энисамиум йодид (Амизон) в дозировке 0,5 г 3 раза в день, 2-я группа (40 человек) принимала плацебо. Срок исследования составлял 14 дней, на протяжении которых пациенты совершили 4 визита к врачу-исследователю. По результатам статистически достоверно выявлено сокращение длительности основных симптомов ОРВИ, уменьшение интоксикации, лихорадки и катаральных симптомов у пациентов с гриппом в группе, принимавшей энисамиум йодид (Амизон), по сравнению с контрольной. Как следствие, назначение энисамиума йодида (Амизона) приводит к сокращению продолжительности приема дополнительных симптоматических средств. На фоне приема Амизона отмечено сокращение продолжительности выделения вирусных антигенов из носовых смывов, а длительное персистирование вируса гриппа А в организме человека и возможность выделения антигенов вируса гриппа А из носовых секретов больного может продолжаться до 14–17 дней, что повышает эпидемиологическую опасность для окружающих людей. На 7-е сутки приема энисамиума йодида (Амизона) количество пациентов с выделением вирусных антигенов из носовых смывов составило всего 1,7% (из 100% пациентов, обратившихся исходно с наличием выделения вирусных антигенов из носовых смывов) по сравнению с 20%, которые получали плацебо (р Литература

Сегодня постоянно увеличивается арсенал лекарственных средств, используемых при гриппе и ОРВИ, отличающийся разнообразием и охватывающий всевозможные способы влияния на инфекционный процесс. Он включает химиопрепараты этиотропного действия, средства для им-мунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии (табл. 1.).

Сюда же относятся и антибиотики широкого спектра действия для профилактики постгриппозных бактериальных осложнений [6].

Следует отметить значительный вклад академика АМН СССР А.А. Смородинцева, академиков О.И. Киселева, профессора Н.П. Чижова, а также многих других сотрудников НИИ гриппа СЗО РАМН в разработку противовирусных препаратов и стратегии их применения при ОРВИ и гриппе. Казалось бы, совокупность указанных средств должна существенно снизить заболеваемость ОРВИ и гриппом, но, как считает академик О.И. Киселев, нет оснований быть удовлетворенными результатами клинического применения этих препаратов, поскольку не обеспечивается радикальный эффект, в результате ОРВИ и грипп, продолжают оставаться малоконтролируемыми инфекциями [6].

Основные препараты для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ (Киселев О.И. с соавт., 2010)

Группы
лекарственных средств

Блокаторы ионного канала

Специфический шаперон ГА

Ингибиторы NP- белка

Включение синтеза
эндогенных интерферонов

Циклоферон, кагоцел, амиксин

Средства для снятия

Эуфиллин, кленил, аскорил,
беротек, пульмикорт

Адаптогены, витамины С, В, Е, А

Противовирусные препараты - вещества, обладающие антивирусной активностью, представлены этиотропными средствами (химиопрепараты - истинные химические соединения различных классов); патогенетическими лекарственными средствами являются препараты неспецифического действия - интерфероны, их индукторы и частично иммунотропные препараты [4].

Существует несколько способов контроля вирусных инфекций. Неспецифический тип контроля, обеспечиваемый препаратами неспецифического действия (интерфероны, их индукторы и иммунотропные препараты), является наиболее эффективным, его антивирусный спектр очень широкий, но длительность эффекта короткая. Специфический тип контроля обеспечивается вакцинацией против основных заболеваний, согласно национальному календарю прививок, его эффективность и длительность эффекта высокая, но спектр узкий. Химический тип контроля реализуется химиопрепаратами, активность узкая, длительность высокая [6, 17].

Химиопрепараты при лечении заболеваний верхних дыхательных путей

Химиопрепараты являются средством этиотропной терапии заболеваний дыхательных путей, поэтому основным показателем их клинической пригодности служит химиотерапевтический индекс (отношение специфической эффективности к токсичности). К основным недостаткам антивирусных химиопрепаратов относятся узкий спектр действия и формирование резистентных вирусных штаммов, что сводит на нет эффективность терапии. Резистентность обусловлена мутациями в том вирусном белке, который является мишенью действия для препарата. Лекарственная устойчивость является результатом изменений наследственных свойств вирусов и развивается при многократном применении препаратов [5, 14].

Применения только этиотропных средств при повышенной заболеваемости (эпидемии) гриппом и ОРВИ недостаточно, что показал сезон повышенной заболеваемости гриппом 2009/10 гг. (табл. 2).

Максимальный клинический эффект при лечении гриппа и других ОРВИ, не-гриппозной этиологии может быть получен при сочетанном применении химиопрепаратов с препаратами неспецифического действия либо использовании только препаратов патогенетической направленности - интерферонов их индукторов и иммуномодуляторов, обладающих противовирусной активностью.

Эпидемобстановка в России 2009 г.
(по материалам конгресса по инфекционным болезням, 30 марта 2010 г)

Грипп А/H1N1/09 - 35-66,7%

ГриппА/H3N2, H1/N1 - 1% Грипп В - 0,5%; Парагрипп - 0,5%; Аденовирус - 7,2%; РС-вирус - 1,3%

Харитонова В.Ф. (2010)

РС-вирус - 43,1%; Аденовирус - 18,3%; Парагрипп - 31%; РС+парагрипп - 7,9%

Романцов М.Г. (2010),

Вирус гриппа А (H1N1)/09 и H3N2, 14% и 4%; Вирус Парагриппа (11%),

Адено- и РС-вирус (по 4%)

Вопрос о назначении антибиотиков при респираторных инфекциях и гриппе остается спорным. При неосложненных формах респираторных инфекций антибиотики не назначают, поскольку они повышают риск возникновения побочных эффектов и способствуют распространению лекарственной устойчивости. Местное назначение антибактериальных препаратов показано лицам с хроническими заболеваниями (синуситы, риниты, отиты). Респираторные заболевания опасны своими осложнениями, поэтому настороженность врачей при лечении больных гриппом чрезвычайно важна [4, 5, 15].

Роль интерферона и его индукторов при респираторных заболеваниях у детей

Ведущую роль в защите против респираторных вирусов играют интерфероны 1-го и 2-го типа (ИФН-альфа/бета и ИФН - гамма). Неодинаковая способность индуцировать интерферон связана с особенностями иммунопатогенеза детей. Иммунный ответ при ОРВИ реализуется в четырех вариантах, различающихся выраженностью и динамикой неспецифической иммуномодуляции (ответ ФГА в РБТЛ) и уровнем продукции цитокинов (ИФН-альфа/бета и гамма, ИЛ-1 и ТНФ), специфического антителообразования. В периоде выздоровления отмечается прирост ИФН альфа/бета и гамма соответственно на + 3,8 и 6,3 МЕ/мл при снижении исходно повышенного синтеза цитокинов. У детей в возрасте от 1 года до 7 лет синтез главного медиатора клеточной формы иммунного ответа - ИФН-гамма снижен, а период выздоровления сопровождается усиленной его продукцией. Аналогичная тенденция отмечена при индукции ТNF и ИЛ-1, оказывающих цитотоксическое действие на клетки, инфицированные вирусом, ингибируя при этом репродукцию вирусов [5].

В группе часто болеющих детей с атопией предпочтительнее применять индукторы интерферона, поскольку удается избежать дополнительной сенсибилизации, а синтез индуцированного интерферона находится под контролем организма.

У часто болеющих детей, не страдающих бронхиальной астмой, высокая продукция ИЛ-4 сопровождается высокой продукцией ИФН-гамма. В приступном периоде бронхиальной астмы выявлена низкая продукция ИФН-альфа и -гамма, а уже через 3 недели отмечалась выраженная стимуляция продукции интерферона. У часто болеющих детей после очередного ОРВИ наблюдали сочетание высокой продукции ИЛ-4 и интерферона-гамма, уровень последнего был повышен и в периоде ремиссии, а у больных группы сравнения указанные показатели значимо не менялись [11].

В исследованиях Н.В. Минаевой (2006) изучен цитокиновый профиль (ИЛ-1, ИФН-гамма, ИЛ-4) 392 детей дошкольного возраста с аллергической патологией. Отмечено повышение уровня ИЛ-1 в 20 раз выше нормы, отражая сочетание аллергического и инфекционного воспаления. Уровень интерферона гамма составил 58,8 (при колебаниях от 47,5 до 131,4 при норме до 25 пг/мл). Установлена корреляционная связь средней силы между ИЛ-1 и ИФН-гамма (r=0,48). После проведения иммунореабилитационных мероприятий (циклоферон, ацикловир) уровень ИФН-гамма снизился в 1,5 раза, составив 38,3 при норме до 25 пг/мл [12, 13].

Увеличение уровня интерферон-гамма при одновременном снижении уровня ИЛ-4, под влиянием проводимой терапии (циклоферон+гриппозная инактивированная вакцина) с целью профилактики ОРВИ и гриппа указывает на активацию Th1 ответа, являясь благоприятным фактором для прогноза заболевания.

Е.А. Лыкова, с соавт. (2001) показала, что у детей с осложненным течением ОРВИ наблюдается значительное снижение способности к индукции альфа- и гамма-ИФН. Способность к индукции альфа- и гамма-ИФН при положительной динамике инфекционного процесса заметно увеличивается, а сывороточный интерферон превышает допустимые значения. Улучшение параметров интерферонового ответа в процессе терапии свидетельствует о восстановлении адаптивного иммунного ответа макроорганизма. Способность к индукции интерферонов у реконвалесцентов ОРВИ ниже, чем у детей с вегето-сосудистой дистонией, что объясняет возникновение реинфекции и бактериальных осложнений при текущей вирусной инфекции [10].

Таким образом, отмечается индукция уровня альфа-интерферонов у детей в возрасте до 4-х лет под воздействием как антигенного раздражителя (вирус), так и под воздействием лекарственных средств, включая и индукторы эндогенного интерферона. Представляется закономерным включение индукторов интерферона 1-и 2-го типа (к которым относится циклоферон) в комплексное лечение неосложненных и осложненных ОРВИ.

Возможности применения индукторов интерферона в детской практике с учетом иммунного ответа

Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности (этиотропное действие) и выраженным иммуномодулирующим эффектом, не обладают антигенностью, синтез эндогенного интерферона сбалансирован, контролируется организмом, предотвращая побочные эффекты, характерные для экзогенно вводимых интерферонов. Однократное введение индуктора приводит к длительной циркуляции эндогенного интерферона (при введении циклоферона - до 72 часов, а при введении амиксина - 48 часов, кагоцела - до 5 суток) [4,6-17].

В детской практике применяется амиксин - низкомолекулярный индуктор интерферона, относится к классу флуоренонов. Обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием, ингибирует трансляцию вирусспецифических белков в инфицированных клетках, вследствие чего подавляется репликация вируса. Сегодня на фармацевтическом рынке имеется дженерик амиксина - лавомакс. Применяется в детской практике у детей старше 7 лет. Побочные явления - аллергические реакции, диспептические явления, кратковременный озноб. На фармацевтическом рынке России появился КагОцел, полимер на основе целлюлозы. КагОцел - поздний индуктор интерферона, вызывает синтез эндогенных ИНФ-α/β и ИФН-γ с пиком активности через 24-48 часов с последующей циркуляцией до 4-5 дней. Умеренный эффект препарата на индукцию альфа-интерферона (+8 МЕ/мл) и несколько ниже эффект на синтез гамма-инферферона (+4,8 МЕ/мл) 16.

Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-g. Продукция ИФН-g Th1 осуществляется благодаря стимуляции ИФН-g-индуци-рующими цитокинами - ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-a. ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-g, выступает в роли синергиста ИЛ-12, и оба цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофа-гальной системы посредством стимуляции выработки ИФН-g, который стимулируется циклофероном. В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами - дефект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы), препятствующие нормальной репродукции вируса, подавляя цитоцидное действие вируса. Накопление достаточного количества ДИ-частиц в инфицированном организме приводит к самоограничению инфекции. Дефектные частицы сохраняют цитокин- и интерферон (ИФН)-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет [17].

Показана [17] нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А (при комбинированном применении циклоферона и биовестин-лакто); показано увеличение числа детей, не болевших ОРВИ в течение 3-6 месяцев после приема препаратов, обеспечив снижение повторных ОРВИ и осложнений, снижение кратности (в 2,2 раза) и длительности острых эпизодов (на 2,7дня) ОРВИ, уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического синдрома, осложненного течения заболевания, восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева. И.В. Сарвилиной [20] отмечено снижение ОРВИ в 4,1 раза и уменьшение длительности обострения ОРЗ в 1,7 раз, а также частоты развития аллергии в 4,6 раза. В исследованиях [18, 21] показана эпидемиологическая эффективность циклоферона (индекс эффективности 2,9 при колебаниях от 2,4 до 3,4, при показателе защиты от 58,5 до 67,1%), отмечено снижение уровня заболеваемости в 2,9 раза. Число заболевших, получавших циклоферон, составило 6%, наблюдалось легкое течение ОРВИ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4,8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики, уровень заболеваемости составил 58%, при заболеваемости в 19% у детей, получавших гриппол. Показано снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом (в 2,4 - 4,4 раза) в организованных коллективах, как у детей, так и у подростков. При проведении курса циклоферона наблюдается смена структуры ОРВИ среди заболевших, увеличиваются легкие (в 4,3 и более раза), уменьшаются тяжелые и осложненные формы заболеваний. У детей с бронхиальной астмой выявлено снижение в 1,4 раза обострений заболевания и в 1,9 раза частоты ОРВИ у больных детей.

Применяя циклоферон для профилактики ОРЗ и гриппа, Е.И.Кондратьева [7] показала, что препарат, обладая цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, снижает степень деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышает содержание лизоцима, увеличивает уровень s- IgA в слюне.

Микоплазменная инфекция актуальна в связи с формированием рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания, оказывает цитопатическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, нарушая эвакуаторную функцию. Возбудитель способствует формированию затяжного и/или рецидивирующему течению воспалительного процесса. При включении циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальной обструкции (в среднем на 3-1,6 дней). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5-1,9 раза), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент, у 67-87 % пациентов [8].

Н.В. Минаевой [12,13] изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты, и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий, основанная на этиоиммунопатогенетических принципах, с применением циклоферона. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией и синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает в 1,7 раза уровень острой заболеваемости, уменьшает в 1,9-2,6 раза рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции, долю детей с ЛОР-патологией, нормализуя показатели иммунитета. Детям с манифестацией герпесвирусной инфекции, риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета рекомендуется терапия ацикловиром и циклофероном. При отсутствии манифестных форм ВПГ-инфекции или высоких титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном.

У детей раннего возраста на отягощенном преморбитном фоне нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типы), цитомегаловирусом. Частота выявления антител к герпесвирусам составила 77,4%. Циклоферон обеспечивает гладкое течение постинфекционного периода, предотвращая развитие осложненных форм инфекции, способствует укорочению длительности периода интоксикации и лихорадки. Циклоферон нормализует Т-клеточный иммунный ответ и купирует общеинфекционный синдром. При бронхолегочных осложнениях ОРВИ циклоферон нормализует уровень АКТГ и кортизола и поддерживает на нижней границе нормы концентрации ТТГ и Т₃, повышая активность АКТГ, снижая повышенный уровень соматотропного гормона (СТГ). Наблюдается легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование лихорадки и интоксикации [1, 14].

Нами проведена вакцинация часто болеющих детей с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, дивакциной против кори и паротита (в возрасте 1,76±0,35 лет) с применением циклоферона. В поствакцинальном периоде у 2 (7,1 %) детей отмечена пневмония, остальные 26 (92,8 %) детей переносили вакцинацию бессимптомно, а течение поствакцинального процесса у них было гладким. При первичном введении вакцины происходил прирост антител к кори и паротиту с 14 дня от начала вакцинации, а выработка антител продолжалась в период от 45 до 60 дня после вакцинации. Без применения препарата прироста антител на этих же сроках у часто болеющих детей не происходило. При ревакцинации отмечен прирост (в 3-4 раза) титров антител к 45 дню. По данным предыдущих исследований, проводимых нами, до 15 % часто болеющих детей после ревакцинации остаются с низкими титрами антител, а наслоение интеркуррентных заболеваний отмечалось более чем у 30 % детей [17].

В период повышенного подъема заболеваемости гриппом A/H1N1(sw)/09/04 осенью 2009 года проведена оценка эффективности циклоферона как лечебного (150 человек) и профилактического средства для экстренной профилактики (86 человек). Циклоферон при своевременно начатом лечении обеспечивал минимизацию синдрома интоксикации, ликвидацию катарального синдрома (к 5 дню). Снижение температурной реакции отмечено на 2-е сутки, а ее нормализация наступала к 4-м суткам приема препарата, без использования антибактериальных средств. Защита от гриппа и ОРВИ наблюдалась у 76,5% у медицинских работников, контактирующих с больными гриппом и ОРВИ в осенний период 2009 года [19].

Из иммунотропных препаратов, обладающих интерферониндуцирующей активностью, остановимся на иммунофане, бронхомунале, рибомуниле, ИРС-19 и иммунориксе (пидотимоде). Мишенью для препаратов являются фагоцитарные клетки. Препараты повышают функциональную активность фагоцитов, синтез провоспалительных цитокинов, а имунорикс усиливает активность естественных (натуральных) киллеров. Препараты рекомендуются для коррекции иммунного дисбаланса, профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов у детей 17.

Таким образом, список противовирусных лекарственных препаратов, разрешенных для применения в детской практике, постоянно расширяется, эти препараты занимают достойное место, обеспечивая улучшение качества оказания медицинской помощи детям.

Список литературы