После пвт гепатита с фиброз

Лечение хронического гепатита С противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) приводит к быстрому регрессу фиброза печени, оцененному транзиентной эластографией и тестами FIB-4 и APRI

Новые противовирусные препараты прямого действия (ПППД) при хроническом гепатите С (ХГС), такие как софосбувир (SOF), ледипасвир/софосбувир (LDV/SOF), паритапревир/ритонавир/омбитасвир (PAR/r/OBV) и дасабувир (DAS), даклатасвир (DCV) или симепревир (SMV), вошли в клиническую практику, начиная с декабря 2013 года. Эти новые терапевтические средства имеют минимальные побочные эффекты и достигают показателей устойчивого вирусологического ответа (УВО) у значительно выше 90% в большинстве групп пациентов. Предыдущие схемы лечения на основе пегилированного (ПЭГ) интерферона явно уступают этим новым схемам и были заменены ПППД-терапией в международных рекомендациях для большинства пациентов.

Оценка воспалительной активности и стадии фиброза до лечения ВГС является распространенной практикой и даже требуется во многих странах для получения компенсации за ПППД-терапию.

В качестве альтернативы биопсии печени транзиентная эластография (ТЭ) стала основной неинвазивной оценкой фиброза печени и заменила биопсию в некоторых случаях.

Метод TЭ был введен в 2003 году. Из доступных неинвазивных методов, метод ТЭ — наиболее точный с повышающейся чувствительностью и специфичностью для продвинутых стадий фиброза. TЭ обычно выполняется во многих центрах для оценки фиброза до лечения ВГС и для дальнейшего наблюдения пациентов, которые достигают УВО. Значимость уменьшения результатов ТЭ после ПППД-терапии в отношении дальнейшего ведения и наблюдения пациентов неясна.

Помимо биопсии печени и TЭ, для оценки фиброза печени в недавнее время были разработаны и утверждены множество методов расчета степени фиброза по лабораторным значениям.

Преимущество этих показателей очевидно, поскольку они не требуют ни инвазивной и отнимающей много времени процедуры, ни дорогостоящего оборудования, кроме лабораторного.

Методы Fibrosis-4 (FIB-4) и аспартатаминотрансферазно-тромбоцитный индекс (APRI) были утверждены для хронического гепатита С (ХГС) и показывают приемлемую чувствительность и специфичность, особенно для продвинутого фиброза и цирроза печени.

Предыдущие исследования для интерфероновой терапии показали, что в течение нескольких лет после достижения УВО фиброз печени и даже цирроз могут регрессировать у большого процента пациентов с ВГС. Эта регрессия фиброза была связана с уменьшением риска осложнений, связанных с печенью, таких, как декомпенсация, кровотечение из варикозно расширенных вен и развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Необходимость наблюдения после УВО, особенно в случаях регрессии фиброза, остается предметом для обсуждения. Текущие гайд-лайны рекомендуют пожизненный раз в 6 месяцев ультразвуковой скрининг для всех пациентов с продвинутым фиброзом (F3 по шкале Метавир) и циррозом печени, даже если достигнут УВО, из-за постоянного повышенного риска развития ГЦК.

Недавние исследования подтверждают идею о том, что TЭ может быть полезным инструментом для прогнозирования неблагоприятных событий для ХГС-пациентов после УВО и может помочь в организации наблюдения.

В ходе дальнейшего применения ПППД-лечения ХГС было отмечено поразительно быстрое снижение значений TЭ. Это согласуется с недавним наблюдением Мандорфера и его коллег, что достижение УВО после ПППД-лечения уменьшает портальную гипертензию, вызванную ВГС.

Целью данного исследования было I) оценить количественно снижение TЭ в большой группе пациентов с ВГС после ПППД-лечения, II) выявить факторы, связанных с регрессией TЭ, но других, чем ПППД-лечение или их отсутствие и III) соотнести результаты ТЭ с результатами фиброза, рассчитанными по сывороточным маркерам тестами FIB-4 и APRI.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Это исследование было создано как мультицентровое наблюдательное исследование. Данные были собраны как ретроспективно, так и в ходе наблюдения. Данные были проанализированы в отношении уменьшения значений TЭ, FIB-4 и APRI для оценки фиброза у пациентов с ХГС, получавших ПППД-терапию.

Была произведена оценка пятисот сорока девяти пациентов с ХГС, начавших ПППД-лечение с ноября 2013 по декабрь 2015. Пациенты были отобраны в трех гепатологических центрах в Швейцарии (Цюрих, Лугано, Санкт-Галлен). 496 пациентов получили ПППД-терапию и только 53 пациента получили комбинацию ПЭГ-интерферона и SOF. Сопутствующие заболевания печени и ко-инфекции были зафиксированы там, где это было возможно. Был один случай каждого из следующих: первичный билиарный цирроз, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и болезнь Вильсона, которые были исключены из исследования.

В нашей группе пациентов 46 пациентов имели ВИЧ-инфекцию, у 5 была инфекция ВГВ и у 1 пациента была ко-инфекция ВИЧ и ВГВ.

Критериями включения были:

• терапия на основе ПППД при хроническом гепатите С,
• наличие данных о результате лечения, включая документированный УВО (определяемый как необнаруживаемая РНК ВГС с помощью ПЦР (анализатор COBAS 4800; Roche Diagnostics, Indianapolis, Indiana, USA) или не-УВО на 12-й неделе,
• действительные измерения TЭ в течение 12 месяцев до начала терапии и в течение 18 месяцев после окончания лечения (EOT),
• до- и послетерапийная лабораторная панель, включая вирусную нагрузку ВГС, генотип и параметры для расчета FIB-4 и APRI,
• пациент информирован о согласии.

Пациенты, которые не соответствовали критериям включения, были исключены из исследования (рисунок 1). Большинство исключенных пациентов не имели измерений TЭ до (n=24) или после терапии (n=32) или имели дотерапийное ТЭ-обследование давностью свыше 12 месяцев (n=54).

Один пациент умер во время терапии по несвязанным с этим лечением причинам. Четыре пациента получили трансплантацию печени во время курса лечения. Тридцать один пациент был потерян для наблюдения. Триста девяносто два пациента соответствовали критериям включения и были включены в статистическую оценку.

Пациенты с хронической инфекцией ВГС начали ПППД-лечение в период между 2014 и 2015 годами, следуя текущим рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) и с одобрения швейцарских органов здравоохранения. Четыреста девяносто шесть пациентов получали безинтерфероновую комбинацию ПППД ± рибавирин и 53 пациента — сочетание ПЭГ-интерферона, рибавирина и SOF.

Средняя продолжительность лечения всех пациентов была 15,67 недели. Успешное лечение было определено как отрицательный ПЦР ВГС через 12 недель после окончания лечения (УВО12). Нижний предел обнаружения ВГС ПЦР-анализом был 15 МЕ/мл (COBAS 4800; Roche Diagnostics, Индианаполис, Индиана, США).

Измерения жесткости печени (LS) проводили с использованием TЭ (FibroScan, Echosens, Paris, Франция), как описано ранее и в соответствии с текущими гайд-лайнами EASL с использованием откалиброванных датчиков в соответствии с ИМТ (датчик М, если ИМТ 30% или с показателем успешности измерений 0,77 был расценен как значительный фиброз, балл >0,84 — как признак цирроза. FIB-4 балл >1,45 указывает на значительный фиброз, значения >3,25 – цирроз.

Было оценены данные 549 пациентов с ПППД-лечением хронического гепатита С. Пациенты, которые не соответствовали критериям включения, были исключены, как показано на рисунке 1. A всего 392 пациента, проходящих ПППД-лечение инфекции ХВГС и измерениями TЭ, были включены для дальнейшего анализа. Характеристики группы приведены в таблице 1.

В целом, медианное значение TЭ до начала терапии составляло 12,65 кПа (IQR 9,45-19,2 кПа). Пациенты, которые не достигли УВО (n=27) имели значительно (р=0,001) более высокие значения TЭ до начала терапии (медиана 19,40 (IQR 10,8-32,5)), чем пациенты с УВО (n=365) (медиана 12,5 (IQR 9,2-18,2 кПа)). Пятьдесят восемь процентов пациентов до ПППД-лечения были наивными, тридцать пациентов имели сопутствующую ВИЧ-инфекцию, 5 пациентов имели ВГВ-инфекцию и 1 пациент страдал от ВИЧ и ВГВ.

Значение ТЭ значительно уменьшается сразу после успешного ПППД-лечения.

Общие значения TЭ у включенных в исследование пациентов значительно снизились после ПППД-лечения (рисунок 2a) с медианного значения TЭ до лечения 12,65 кПа (IQR 9,45- 19,2 кПа) до медианного значения 8,55 кПа (IQR 5,93-15,25), в основном, в течение 12 недель после лечения.

Относительно результата лечения (УВО в сравнении с не-УВО), только пациенты с УВО показали значительное снижение значений TЭ. Значения TЭ у пациентов без УВО также уменьшались, но не достигли уровня значимости (рисунок 2b). Значительное снижение TЭ после успешной ПППД-терапии не зависело от генотипа ВГС (рис. 2в).

Значения расчета фиброза по сыворотке значительно снизились после УВО, аналогично значениям TЭ.

По аналогии с измерениями TЭ, баллы фиброза по APRI и FIB-4 показали значительное снижение при оценке у всех пациентов, проходящих ПППД-лечение (рис. 3а и б). Более того, снижение показателей фиброза достигло уровня значимости р

Профилактика развития и уменьшение существующего фиброза печени является основным поводом ПППД-лечения ХГС. Поскольку серии процедур биопсии печени у пациентов с ВГС несут существенный риск осложнений, неинвазивные методы часто используются для оценки фиброза до и после терапии ВГС. Так как наш опыт работы с пациентами и их наблюдения после успешного ПППД-лечения все еще ограничен, значимость предполагаемого снижения фиброза, измеренного неинвазивно, находится вне непосредственного клинического значения. Оценка с помощью TЭ могла бы стать основой для дальнейшего наблюдения и ведения пациентов после эрадикации ВГС.

Как следует из клинического наблюдения, отмечается явное снижение значений TЭ во время или сразу после эрадикации ВГС с помощью ПППД, наше исследование подтверждает это наблюдение в большой группе из 392 пациентов с ХГС, проходивших ПППД-лечение. Среднее медианное время между EOT и послетерапийным ТЭ-измерением – 16,14 недели. В это относительно короткое время после эрадикации ВГС в группе с УВО снижение медианного значения TЭ составило более 30%.

Это приводит к вопросу, отражают ли эти значения TЭ истинную регрессию фиброза или, скорее, уменьшение воспаления и связанных с ними внутритканевых отеков. Более того, в одномерном анализе не было значимой связи между УВО и уменьшением значений TЭ, указывая на то, что даже временное снижение вирусной репликации может быть достаточным для уменьшения жесткости печени, измеренной TЭ.

Вопрос, является ли это снижение устойчивым для пациентов с УВО и без, направлен в подгруппу из 143 пациентов нашего исследования со вторым TЭ-измерением через средне-медианно 9 месяцев после окончания терапии. Выводы из этой подгруппы еще могут быть ограниченными, но произошло дальнейшее значительное снижение значений фиброза между первым и вторым послетерапийными ТЭ-измерениями у пациентов, достигших УВО. У очень небольшой группы пациентов без УВО вместо этого снижения было отмечено незначительное повышение значения во втором послетерапийном ТЭ-измерении, возможно, из-за очень маленького размера этой группы.

Метод TЭ был утвержден для оценки фиброза ХВГС, но опыт с получавшими ПППД-терапию пациентами и его использование для измерения регресса фиброза все еще ограниченны. Результаты этого исследования показывают, что последующее администрирование ПППД-леченых пациентов на основе значений TЭ может потребовать нового утверждения метода ТЭ для этой конкретной популяции пациентов.

В любом случае очевидно, что это требует дальнейшего детального анализа в большей группе пациентов. Такое исследование должно также включать альтернативные неинвазивные методы оценки жесткости печени, такие как МР-эластография, и корреляцию этих неинвазивных результатов с гистологией печени. Включение методов МРТ также позволит провести дальнейшее изучение механизмов регрессии жесткости печени, так MR T1 картирование диффузии и перфузии может помочь дифференцировать регрессию фиброза от простого уменьшения внутритканевого отека после успешного ПППД-лечения, которое может быть трудно различить методом ТЭ.

Общие результаты были сходными для подтвержденных показателей фиброза методами APRI и FIB-4. Как и значения ТЭ, результаты фиброза значительно снизились в течение нескольких недель после эрадикации ВГС. Что касается TЭ, снижение было значительным только у пациентов, достигших УВО, в то время как УВО не было предпосылкой для более низких значений APRI и FIB-4 балла через 12 недель после лечения. Хотя эти результаты продемонстрировали разумную устойчивость к простым изменениям лабораторных значений из-за снижения воспалительной активности, остается открытым вопрос, насколько краткосрочные изменения после ПППД-лечения могут отражать фиброз как предположительно подсчитанный методами APRI и FIB-4.

Что интересно, анализ данных не показал какой-либо существенной разницы между схемами лечения или генотипами ВГС.

Наше исследование имеет ограничения. Прежде всего, моменты времени TЭ до и после лечения не были полностью стандартизированы. Мог бы быть сделан более строгий отбор пациентов по времени TЭ. При условии, что спонтанное значительное уменьшение жесткости печени до какого-либо терапевтического вмешательства маловероятно, мы включили пациентов с TЭ-измерением в течение 12 месяцев до начала терапии. Подобным образом были включены данные в течение 18 месяцев после окончания терапии. Предполагая, что, во всяком случае, мы можем недооценивать реальную регрессию LS в очень ранних измерениях, мы решили включить таких пациентов.

Значительное снижение TЭ в ранние сроки (через 3 месяца после ЕОТ) после терапии, кажется, уже отражает процесс постоянного улучшения, что приводит к дальнейшему значительному снижению жесткости печени при последующем наблюдении до 9 месяцев после EOT. Очевидно, что дальше можно ожидать регресса за пределами этого промежутка времени, особенно учитывая впечатляющие гистологические исследования регресса фиброза спустя годы после успешного лечение ПЭГ-интерфероном. Следовательно, мы планируем продолжить TЭ-наблюдение за нашей группой. Во-вторых, тот же аргумент в отношении моментов времени сбора данных может быть использован для лабораторных значений, используемых для расчета индексов APRI и FIB-4, хотя разбежка во времени значительно меньше для этих значений. Как и раньше, мы решили включить этих пациентов в предположения, описанные выше.

Таким образом, новые схемы лечения с ПППД для ХВГС приводят к быстрому снижению жесткости печени при измерении TЭ. Это изменение значений TЭ, насколько нам известно, не объясняется уменьшением фактического фиброза, так как время кажется слишком коротким для такого значительного восстановления. В то же время, значения фиброза по APRI и FIB-4 отражают эти результаты ТЭ и подчеркивают необходимость дальнейшего изучения методов неинвазивной оценки фиброза после ПППД-лечения. Эти исследования должны также включать альтернативные неинвазивные методы для оценки фиброза печени, такие как МР-эластография, которая может дополнительно помочь лучше охарактеризовать изменения в ткани печени сразу после успешного ПППД-лечения.

После утверждения этого метода для ВГС после ПППД-лечения эти методы будут наиболее ценными инструментами для сопровождения таких пациентов. Помимо этого, дальнейшее наблюдение за нашей группой в отношении долгосрочных печеночных или внепеченочных осложнений из-за хронического гепатита С может усилить аргумент, что каждый
пациент с хроническим гепатитом С должен получить терапию раньше, чтобы в конечном итоге искоренить эту болезнь.

Гепатит C не зря считается одним из самых страшных заболеваний современности. Это связано с несколькими факторами. В первую очередь, специалисты отмечают бессимптомное течение патологии и, как следствие, развитие серьезных нарушений печени, борьба с которыми продолжается и после полной победы над вирусом. При этом реабилитация требуется не только печени, но всему организму в целом. Восстановление после лечения гепатита C должно включать комплекс мероприятий, направленных на устранение последствий инфекции и профилактику повторного заражения.

Вирус побежден. Что дальше?

После завершения терапии HCV в первую очередь следует позаботиться о разработке схемы лечения для борьбы с разрастанием соединительной ткани печени. В лучшем случае у пациентов, страдавших гепатитом C на протяжении нескольких лет, развивается фиброз, в худшем – цирроз. При наличии фиброза прогноз лечения достаточно оптимистичен. Для пациентов с циррозом гепатологом или гастроэнтерологом разрабатывается терапия, с помощью которой удается приостановить дальнейшее развитие патологии.

Еще одной проблемой, характерной для пациентов, прошедших лечение гепатита C, можно назвать развитие портальной гипертензии. Проявлением повышенного давления в органах брюшной полости и сосудах печени являются асцит, увеличение селезенки и варикозное расширение вен. Наибольшую опасность несет асцит, развитие которого позволяют исключить профилактические мероприятия.

Препараты для восстановления печени после лечения гепатита C

После завершения противовирусной терапии пациентам назначается курс лечения, задача которого заключается в восстановлении функции печени.

В реабилитационный период оправданным является прием медикаментов нескольких фармакологических групп. Специалисты назначают препараты, содержащие фосфолипиды, способствующие регенерации клеток печени и восстановлению их функции. Кроме этого, в комплексной терапии используются гепатопротекторы, которые связывают токсины и нормализуют процесс их вывода из организма, а также препараты, восстанавливающие плотную печеночную ткань – паренхиму. Прием лекарственных средств последней группы позволяет существенно улучшить биохимические показатели, нормализовать работу желчного пузыря и устранить застои.

Восстановление после лечения гепатита С в обязательном порядке включает прием витаминов и микроэлементов. Разрешено использование как отдельных витаминов, так и комплексных препаратов, предназначенных для реабилитации пациентов, перенесших HCV. Как правило, специалисты назначают витамины групп А, В, Е, а также никотиновую и аскорбиновую кислоту. Среди аминокислот предпочтение отдается тиамину и пиридоксину, среди комплексных витаминов – препаратам, содержащим экстракт расторопши и минеральные компоненты.

Существует категория людей, относящихся к использованию нетрадиционных методов медицины скептически. Безусловно, отвары трав нельзя использовать в качестве основной терапии, однако не стоит забывать и о том, что эффективность многих отваров для усиления действия медикаментозных средств является доказанным фактом. Наибольшее распространение получили настои и отвары из таких трав, как календула, тысячелистник и зверобой. В качестве тонизирующих средств применяется цикорий, шиповник и хвощ, а для усиления желчегонного эффекта используются отвары кориандра, лопуха и бессмертника.

Как восстановится после лечения гепатита С при помощи диеты

Печень является железой внутренней секреции, отвечающей за выполнение важной функции – выведение вредных веществ из организма. При гепатите орган клетки печени перестают справляться с возложенной на нее задачей, в результате чего наносится урон всему организму. Исправить ситуацию, снизив нагрузку на железу, можно при помощи специальной диеты.

Нормализовать работу печени поможет полный отказ от жирной, соленой и острой пищи. Исключить из рациона следует кондитерские изделия, всевозможные соусы и зажаренные блюда, а также пищу, содержащую большое количество холестерина. Категорически запрещено употреблять любые алкогольные напитки, которые угнетают функцию печени и способствуют активной интоксикации организма.

В отношении приема пищи гепатологи рекомендуют придерживаться нескольких простых правил. Предназначенная для еды пища должна иметь среднюю температуру – не следует употреблять слишком горячие или холодные блюда. Питание должно быть пятиразовым, все продукты в блюдах следует тщательно измельчать. Помимо приготовления пищи, специалисты рекомендуют обратить внимание на поддержание водного баланса в организме, употребляя не менее 2-2,5 л воды в сутки.

Профилактика гепатита С

Помимо медикаментозного лечения и соблюдения диеты в реабилитационный период, а также после его завершения, внимание необходимо уделить профилактике HCV. Следует отметить, что вакцины, способной защитить от гепатита С, до сих пор не существует. Снизить риск заражения позволяет соблюдение санитарных и гигиенических норм, а также корректировка способа жизни.

К профилактическим мероприятиям относится:

• контроль стерильности инструмента в маникюрном и тату салоне, стоматологической клинике, на приеме у гинеколога и т.д.;
• прохождение тщательной диагностики во время планирования беременности или в первый триместр после ее наступления;
• отказ от использования предметов личной гигиены других лиц, а также нестерильного инструмента для внутривенного введения препаратов.

Неплохие результаты в период восстановления после лечения гепатита С гарантирует физиотерапия, направленная на общее укрепление организма. При этом нельзя забывать, что большинство физиотерапевтических процедур противопоказано при наличии у пациентов заболеваний в острой фазе.

Физические нагрузки после гепатита С

Как и во время лечения инфекционного заболевания, так и после его завершения, рекомендуется избегать серьезных нагрузок. При этом полностью отказываться от физической активности также нельзя. В распорядке дня должны присутствовать пешие прогулки на свежем воздухе. В некоторых случаях назначается лечебная физкультура, комплекс упражнений для которой разрабатывается специалистом.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирусный гепатит, интерферон, фиброз печени, цирроз, карцинома, Даклатасвир

Заболеваемость и смертность от хронических диффузных заболеваний печени постоянно увеличиваются. В мире среди всех причин смерти цирроз печени занимает девятое место (шестое место среди лиц трудоспособного возраста) – от 14 до 30 случаев на 100 000 населения. В России этот показатель значительно выше – 60,5 случая на 100 000 населения [1, 2]. Высоким остается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (в 30 раз чаще) у пациентов с фиброзом печени [3]. Оценка степени фиброзных изменений печени при ее поражении – очень важный диагностический этап, поскольку позволяет прогнозировать течение хронического заболевания, проводить отбор пациентов для специфической (противофиброзной) терапии и контролировать эффективность лечения [4]. На протяжении многих лет стандартом диагностики фиброза и цирроза печени у больных хроническими гепатитами различной этиологии остается биопсия печени [5].

Неинвазивные методы диагностики фиброза печени, широко применяемые в настоящее время, подразделяют на три группы:

• прямые (определение биомаркеров фиброза в сыворотке крови больных), в частности визуальные (эластография печени);
• непрямые (с использованием расчетных индексов определения стадий фиброза печени на основании стандартных гематологических и биохимических параметров крови);
• комбинированные (сочетание прямых и непрямых методов).

Согласно данным литературы, высокоинформативными признаны индексы FIB-4, Fibroindex, Fibro Test, Hepascore, Zeng [6, 7].

Долгое время фиброз печени считался необратимым патологическим состоянием. Ключевое значение при антифибротической терапии имеет устранение причины повреждения печени. Имеются данные об обратном развитии фиброза после эффективной терапии гемохроматоза и болезни Вильсона – Коновалова, при аутоиммунном гепатите на фоне иммуносупрессивной терапии, вторичном билиарном циррозе печени после хирургической декомпрессии желчевыводящих путей, неалкогольном стеатогепатите при уменьшении массы тела, алкогольном гепатите при абстиненции. Таким образом, фиброз печени на ранних стадиях развития – процесс обратимый [11, 12].

В настоящее время в отношении хронических диффузных заболеваний печени предусмотрено комплексное разнонаправленное лечение. Выделяют два основных направления – этиотропную терапию, предполагающую подавление патологического возбудителя при поражениях печени вирусной этиологии, и патогенетическую, корректирующую универсальные звенья фиброгенеза печени. В большинстве случаев препараты для устранения этиологического фактора гепатитов являются и антифибротическими средствами.

Фиброз печени на фоне вирусных гепатитов – процесс динамичный, причем как в сторону прогресса, так и регресса, что подтверждает клиническая практика противовирусной терапии.

В ходе многочисленных исследований выявлена корреляция между репликативной активностью вируса хронического гепатита B (ХГВ) и риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита B [13]. По данным метаанализа исследований эффективности противовирусной терапии ХГВ, снижение виремии сопровождается регрессом фиброза печени только при подавлении репликативной активности вируса. У пациентов с элиминацией HBeAg (маркер вирусного гепатита B, указывающий на активное размножение вируса в организме) достоверно уменьшается выраженность цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и увеличивается выживаемость по сравнению с контрольной группой.

Стойкое подавление репликативной активности вируса при лечении ламивудином также сопровождается значительным улучшением прогноза. В многоцентровом исследовании у больных ХГВ HBeAg с выраженным фиброзом печени на фоне лечения ламивудином снижался риск осложнений (р = 0,047) [14]. Зафиксированы значимое уменьшение выраженности фиброза (по данным эластометрии) и улучшение гистологической картины у 95% больных циррозом печени.

Сходные результаты получены и при изучении других аналогов нуклеозидов. При лечении адефовиром в течение четырех-пяти лет выраженность фиброза печени снизилась у 70% больных HBeAg-негативным ХГВ [13]. В сравнительном исследовании у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени, получавших телбивудин в течение года, индекс фиброза снижался в 68 и 56% случаев при HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном ХГВ соответственно.

При лечении энтекавиром достижение авиремии также ассоциировалось с улучшением гистологической картины печени у больных HBeAg-негативным и HBeAg-позитивным ХГВ, в том числе с ламивудин-резистентными штаммами вируса. В 35–60% случаев уменьшалась выраженность фиброза печени (по данным эластометрии) [13].

Помимо вирус-индуцированного иммуноопосредованного воспаления и некроза ткани печени рассматривают прямое профиброгенное действие вируса гепатита C (Hepatitis C Virus, HCV) при хроническом гепатите C (ХГС). Геном HCV состоит из нескольких участков, которые кодируют различные структурные и неструктурные белки вируса. Белки HCV влияют на внутриклеточные процессы, в том числе активируют различные профиброгенные факторы. Доказано, что эффективная противовирусная терапия уменьшает выраженность фиброза печени у больных ХГС. Стойкий вирусологический ответ ассоциируется с улучшением выживаемости, уменьшением риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

До недавнего времени золотым стандартом терапии ХГС оставалось сочетание пегилированного интерферона и рибавирина [15]. Эффективность подобной терапии, по данным разных авторов, не превышает 46–51% у больных с 1-м генотипом вируса и 80% у больных с не 1-м генотипом вируса [16]. По данным метаанализа клинических исследований эффективности интерферона/пэгинтерферона альфа-2а и рибавирина у 1013 больных ХГС, индекс фиброза снижался в 25,7% случаев, динамика отсутствовала в 63,6%. Значительное уменьшение фиброза печени зарегистрировано у 33,8% из 198 пациентов с компенсированным циррозом печени (от F4 до F3/F2 в 24,2% случаев до F1 – в 9,6% случаев) [17]. Результаты лечения больных циррозом печени представляют особый интерес, поскольку позволяют обсуждать его возможную обратимость.

Последние годы на смену стандартной противовирусной терапии пришли более эффективные схемы тройной терапии с применением ингибиторов протеаз, а также безинтерфероновые схемы. Эти схемы включают моно- или комбинации препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), характеризующиеся высокой безопасностью и возможностью использования у пациентов с противопоказаниями к применению интерферонов. ПППД нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [18]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты. Исследуемые и одобренные препараты с прямым противовирусным действием представлены в таблице.

Боцепревир и телапревир, продемонстрировавшие эффективность только в отношении 1-го генотипа вируса, характеризуются низким барьером резистентности и высокой частотой развития нежелательных явлений. Симепревир активен в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов, имеет хороший профиль безопасности, но обладает низким барьером резистентности [19]. NS5A-ингибиторы первого поколения с достаточно высокой эффективностью имеют низкий барьер резистентности. Даклатасвир – препарат с высокой противовирусной активностью против всех генотипов вируса [20]. Гразопревир активен в отношении всех типов вируса, имеет более высокий барьер резистентности по сравнению с препаратами первого поколения.

Софосбувир характеризуется мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов, а также высоким барьером резистентности, незначительным числом описанных нежелательных явлений и низким спектром лекарственного взаимодействия [21].

Поступила 09.10.2012 г.

В.И. ВАРЛАМОВ,

А.Л. ИВАНОВА

ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА ТЕМП РАЗВИТИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ И КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Городская клиническая больница № 1, Чебоксары

Приведен пример клинического применения аналога нуклеозидов при лечении цирроза печени в исходе хронической HBV инфекции, в результате которого достигнут переход цирроза печени в фиброз F3 (по Metavir).

Ключевые слова: печень, цирроз, фиброз, аналоги нуклеозидов, α-фетопротеин.

Введение. В последние 10-15 лет во всем мире достигнуты значительные успехи в лечении как хронической HBV, так и хронической HCV инфекции. Это касается терапии, направленной на эрадикацию вирусов и на борьбу с последствиями длительного хронического течения болезни в виде диффузного фиброза печени. Обеим целям отвечают комбинированная противовирусная терапия хронического гепатита С и терапия аналогами нуклеозидов гепатита В [1, 2].

Приведем клинический пример эффективного лечения цирроза печени в исходе хронической HBV инфекции.

Вопросы диагностического поиска, которые необходимо было решить:

У пациента имеется гепатоцеллюлярная карцинома - пациент нуждается в лечении у хирурга.

У пациента имеют место хронический гепатит В или цирроз печени, обусловленные активной репликацией вируса, в этом случае пациент нуждается в противовирусной терапии.

Для этого проведены:

Компьютерная томография органов брюшной полости. Выявлены признаки хронического панкреатита, абдоминальной лимфоаденопатии, кисты правой почки, конкременты обеих почек.

Биопсия печени. В препаратах серийных фрагментов ткани печени с морфологической картиной сформированного цирроза печени: ложные дольки разделены между собой широкими прослойками фиброзной ткани с диффузной лимфоидной инфильтрацией с примесью нейтрофилов и эозинофилов, с многочисленными мелкими пролиферирующими желчными протоками и вновь образованными сосудами капиллярного типа. Портальные тракты не просматриваются. Жёлчные протоки с деструктивными изменениями и межэпителиальной воспалительной инфильтрацией. Стеатоз не определяется. Единичные и мелкоочаговые внутриклеточные холестазы по полям зрения. Центролобулярные мелкоочаговые колликвационные некрозы гепатоцитов (по 2-3 клетки). Пространства Диссе расширены со скоплением в них единичных лимфоцитов и групп сегментоядерных лейкоцитов. Центральные вены не изменены. При PAS - неравномерное распределение гликогена в цитоплазме гепатоцитов. Заключение: Морфологическая картина сформированного цирроза печени (F4 по системам Knodell, Metavir) выраженной степени активности.

Как лечить пациента, у которого морфологически доказан цирроз печени и ПЦР диагностикой выявлена активная репликация вируса гепатита В?

С учетом того, что у пациента имеется выраженная репликативная активность вируса гепатита В (по данным ПЦР диагностики), цирроз печени, класс А по Чайлд-Пью (по данным эластометрии и пункционной биопсии печени), он нуждается в противовирусной терапии, с одной стороны, она будет направлена на снижение вирусной нагрузки, с другой - обладать антифибротической активностью, в конечном счете способствовать регрессии основного процесса [1, 3].

Показания к противовирусной терапии хронического гепатита В:

уровень ДНК HBV в крови;

индекс гистологической активности и фиброза.

В качестве препарата выбора назначен энтекавир, который относится к группе аналогов нуклеозидов, в суточной дозе 0,5 мг.

Лабораторные данные: АФП: через 6 месяцев - 5,9 МЕ/мл, через 12 месяцев - 3,4 МЕ/мл. ПЦР ДНК HBV - не выявлена. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости определены признаки умеренных диффузных изменений печени (признаков очаговых образований печени не выявлено). Эластометрия печени через 6 месяцев: эластичность печени равна 13,9 КРа, что соответствует фиброзу печени F4 (по Metavir), через 12 месяцев: эластичность печени равна 10,1 КРа, что соответствует фиброзу печени F3 (по Metavir). Показатели билирубина, альбумина, АЛАТ, АСАТ были в пределах нормы.

Таким образом, терапия энтекавиром в течение года привела не только к неопределяемой вирусной нагрузке в ПЦР, но и к значительному снижению показателей фиброза, при котором можно говорить об отсутствии цирроза печени. Программа терапии рассчитана на 3-4 года, и есть все основания надеяться на дальнейший регресс фиброза вплоть до его отсутствия.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и Д. - М., 2010. - 288 с.

Галимова С.Ф., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Современные подходы к лечению больных хроническим гепатитом В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2009. - Т. 19, № 3. - С. 13-20.

Мухин Н.А., Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н. Реактивация хронической HBV инфекции: причины, профилактика и лечение // Практикующий врач. - 2004. - № 1. - С. 2-5.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Варламов Владимир Илларионович

Иванова Антонина Львовна

Адрес для переписки:

428032, Чувашская Республика, г. Чебоксары, пр. Тракторостроителей, д. 46

Тел.: +7 (8352) 44-81-78

INFORMATION ABOUT AUTHORS:

Varlamov Vladimir Illarionovich

Head of the Hepatology Department of BI "Municipal Clinical Hospital No. 1" of the Healthcare and Social Development Ministry of the Chuvash Republic, doctor of higher category, Honoured Doctor of the Chuvash Republic

Ivanova Antonina Lvovna

Gastroenterologist of Hepatology Department of BI "Municipal Clinical Hospital No. 1" of the Healthcare and Social Development Ministry of the Chuvash Republic, doctor of higher category

Correspondence address

Traktorostoiteli av., 46, Cheboksary, Chuvash Republic, 428032

Tel.: +7 (8352) 44-81-78

V.I. VARLAMOV,

A.L. IVANOVA

EFFECT OF ANTIVIRAL THERAPY ON THE RATE OF DEVELOPMENT OF LIVER FIBROSIS AND CLINICAL AND BIOCHEMICAL PARAMETERS OF DISEASE

Municipal Clinical Hospital No. 1

The example of the clinical use of nucleoside analogs in the treatment of cirrhosis of the liver in the outcome of chronic HBV infection, in which made the transition to cirrhosis of the liver fibrosis F3 (for Metavir).

Key words: liver, cirrhosis, fibrosis, nucleoside analogs, alpha fetoprotein.