Острый гепатит в терапия интерферонами

Введение

Вирус гепатита В (HBV) является причиной острых и хронических гепатитов, приводящих к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [20].

Эффективность лечения в большей степени зависит от генотипа вируса (ниже при генотипе D HBV), его генетической вариабельности (мутации в core promoter и pre-core участка генома HBV) и исходного уровня вирусемии (ниже при виремии более 100000 копий/мл) [19].

Широкое клиническое применение интерферонов, включая и пегилированные, лимитируется наличием выраженных побочных эффектов, регистрируемых у более чем 50% больных. Наиболее часто встречаются: гриппоподобный синдром, выраженная эмоциональная лабильность, депрессия, снижение массы тела, выпадение волос, потеря слуха и т.д., что отрицательно влияет на качество жизни больных. Наряду с наличием побочных эффектов, терапия интерферонами является дорогостоящей, в связи с чем, не может широко применяться [1,4,5,6,11,14,12,17,18,21,27].

В последние годы мировым стандартом стало применение комбинации противовирусных препаратов с интерферонами [3,7,8,10].

Обычно для лечения больных хроническим гепатитом В используют синтетические аналоги нуклеозидов, среди которых наиболее известен ламивудин (зеффикс). Из препаратов нового поколения следует назвать адефовир, энтекавир, тенофовир, телбивудин. Основным недостатком такого подхода является возникновение мутантных штаммов вируса, резистентных к названным химиопрепаратам [13,15,25,28].

Новым вариантом комбинированной терапии ХГВ является применение препаратов, модулирующих Т-клеточный иммунитет. Показано успешное применение a-интерферона с тимозином [9,15,16,24].

Другой перспективной схемой терапии ХГВ может быть комбинация a-интерферона с интерфероногеном (циклофероном), позволяющая поддерживать постоянную эффективную концентрацию интерферонов в крови [26]. Важно подчеркнуть, что помимо интерферониндуцирующего и иммуномодулирующего, обнаружено и прямое противовирусное действие циклоферона [29].

В целом, основным путем повышения эффективности терапии пациентов с ХГВ, является комбинированная терапия, включающая синтетические аналоги нуклеозидов, интерфероны и иммуномодуляторы, которая позволяет преодолеть резистентность к ламивудину и снизить частоту регистрации нежелательных и побочных явлений.

Цель исследования: сравнительное изучение эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии, больных ХГВ, не ответивших на 24 недельный курс ламивудина.

Материалы и методы исследования

В протокол лечения включены 260 больных с верифицированным диагнозом хронического гепатита B, не ответивших на стандартный 24-недельный курс лечения ламивудином.

Комбинированную терапию назначали при наличии минимальной или умеренной активности трансаминаз (уровень АлАТ, превышал норму не более чем в 1,5-2 раза) и фазы репликации вируса (выявление ДНК HBV в сыворотке крови методом ПЦР). Полный курс лечения был завершен у 206 пациентов (93,6%).

В соответствии с рандомизацией, больные хроническим гепатитом В, разделились на три группы: 1 группа больных (90 чел.) для лечения использовался препарат циклоферон внутримышечно 12,5% 1 раз в сутки из расчета 5-8 мг/кг веса (у пациента с весом до 50 кг 2,0 мл на введение, более 60 кг 4,0 мл на введение) два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу) и ламивудин перорально из расчета 3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно, длительность курса 24 недели.

2 группа больных (90 чел.) - получали a-интерферон (реаферон) внутримышечно из расчета 3 млн. МЕ на м 2 тела, но не более 6 млн. МЕ 1 раз в сутки 3 раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу) и ламивудин перорально из расчета 3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно, длительность курса 24 недели.

Больные 3 группы (80 чел.) получали a-интерферон (реаферон) внутримышечно из расчета 3 млн. МЕ на м 2 тела, но не более 6 млн. МЕ 1 раз в сутки 3 раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу) и циклоферон 12,5% внутримышечно из расчета 5-8 мг/кг веса (у пациента с весом до 50 кг 2,0 мл на введение, более 60 кг 4,0 мл на введение) два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу).

При необходимости больные получали гепатопротекторы (эссливер форте, карсил, лив-52), спазмолитики (нош-па, никошпан), ферменты (мезим-форте, фестал, панкреатин, креон, панцитрат), при запорах - лактусан, дюфалак.

Результаты исследования

Среди наблюдаемых больных 140 мужчин и 120 женщин в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст 34,6±0,8 лет). Средняя масса тела составила 79,2±12,8 (от 53 до 127) кг. Давность инфицирования, которую определяли от момента появления хотя бы одного фактора риска или перенесенного острого гепатита В составила от 6 месяцев до 5 лет (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика наблюдаемых больных

1 группа больных

2 группа больных

3 -я группа больных

Количество пациентов, чел

Средний возраст, лет

Исходная активность АлАТ (Ед/Л)

Ведущими синдромами у больных, страдающих ХГВ, (табл. 2) были астеновегетативный: (нарушение сна, утомляемость, потливость, снижение аппетита, эмоциональная лабильность), регистрируемый в 62-68% случаев. Диспептический (тошнота, отрыжка, чувство распирания, боли в эпигастрии и правом подреберье, запор и/или понос), выявляемый в 44-50% случаев. Эти симптомы обусловлены не только поражением печени, но и желчевыводящих путей и гастродуоденальной зоны. Однако самым частым клиническим проявлением было увеличение печени в 85-87% случаев (табл. 2). Печень выступала на 2-5 см из-под реберной дуги. Увеличение селезенки отмечалось не всегда. "Малые" печеночные знаки (телеангиэктазии, пальмарная эритема и др.) регистрировались лишь у части больных.

Таблица 2. Клиническая симптоматика наблюдаемых больных

Симптомы/частота выявления в%

1-я группа больных

2 -я группа больных

Иктеричность кожи и склер

Гиперферментемия регистрировалась у 42% больных и не превышала норму более чем в 1,5-2 раза, что соответствовало минимальной активности трансаминаз, у остальных больных, уровень АЛаТ и АСаТ не превышал норму. В ряде случаев отмечалась билирубинемия, ее уровень превышал норму не более чем в 2 раза, у части больных наблюдалось повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной фракции. У пациентов определялась репликация вируса: [(ДНК HBV (+)], а также маркеры выявлены вирусного гепатита В [HBsAg (+), HBeAg (+), HBcorAB(+)]. Диспротеинемия с гипергаммаглобулинемией была невыраженной, отмечалась у 15-18% больных.

По полу, возрасту (табл. 1), условиям питания, быта и трудовой деятельности, а также по месту проживания, группы наблюдаемых больных были однородны. Больные отрицали другие заболевания печени, а также не имели клинически манифестирующей сопутствующей соматической патологии.

Ответ на противовирусную терапию

Эффективность лечения оценивалась у 84 человек 1-ой группы, у 78 - второй группы и у 68 человек третьей группы (не учитывались результаты лечения больных с длительностью терапии менее 3-х месяцев). Стабильным ответом на противовирусное лечение больных ХГВ считали нормализацию АлАТ, в случае регистрации первоначально гиперферментемии, и элиминацию вируса (отрицательная реакция ДНК HBV) через 24 недели комбинированной терапии.

Наблюдение за больными показало, что 57,7% больных, получавших терапию циклофероном и ламивудином, а так же 76,4% больных, лечившиеся интерфероном + циклофероном, обращали внимание на значительное субъективное улучшение самочувствия (повышение работоспособности и исчезновение слабости).

Пациенты, получавшие реаферон + ламивудин, субъективно оценивали терапию негативно (53,3% больных предъявляли жалобы, отмечали ухудшение самочувствия и снижение работоспособности), а всего лишь 22,2% больных, оценивали свое состояние здоровья как не изменившееся.

Показатели цитолиза и холестаза достоверно улучшались вне зависимости от используемого препарата, что свидетельствовало об уменьшении интенсивности синдрома цитолиза. Исключение составляли один больной из второй и два больных из третьей группы, у которых сохранялась гиперферментемия до конца терапии. Однако при обследовании больных через 6 месяцев после окончания терапии, нами зарегистрированы биохимические рецидивы у трех человек 1-ой группы, у двух второй группы и у четырех третьей группы. Таким образом, любой вариант комбинированной противовирусной терапии приводил к обратному развитию синдрома цитолиза у всех пациентов, имеющих гиперферментемию, перед началом проведения курса лечения.

Таблица 3. Эффективность терапии (в%) больных ХГВ противовирусными препаратами

1 группа больных, (n=84), получавшие

2 группа больных (n=78), получавшие

3 группа больных, (n=68), получавшие

У больных, лечившихся интерфероном + циклоферон, полная ремиссия получена у 58,8% больных с сохранением ее до конца курса терапии. Кроме того, еще у 4 пациентов (5,8%) имела место неполная ремиссия, с отсутствием в сыворотке крови HBeAg при наличии высоких титров HbeAb, но сохранением ДНК HBV (табл. 3). В то же время, через 6 месяцев после окончания лечения, у 10 пациентов (14,7%) возобновилась вирусологическая активность процесса с сохранением нормальных показателей АлАТ, при этом у 6 пациентов, отсутствовал в сыворотке крови HBeAg, сохранялись HbeAb, но выявлялась DNA HBV, а у 4-х оставшихся отмечалось появление и HBeAg и DNA HBV.

Вирусологический ответ (снижение ДНК HBV до неопределяемых цифр), после курса терапии ламивудином с циклофероном был ниже, в сравнении с применением ламивудина и реаферона (составив 47,6%, против 50,0%), а ремиссия сохранялась длительно (соответственно у 35,7 и 39,7% больных).

Используемые нами противовирусные препараты оказывали выраженное действие и на наступление сероконверсии (табл. 4). Так, элиминация HBeAg с появлением анти-HВeАb выявлялась у 57,1% больных, получавших циклоферон и ламивудин, у 64,1% пациентов, лечившихся интерфероном с ламивудином и у 66,1% больных, в терапию которых включен интерферон с циклофероном.

За время наблюдения (в течение 24 недель после окончания терапии) частота стойкого ответа, с сохранением нормального уровня трансаминаз, отсутствием HBeAg, DNA HBV и появлением HBeAb у наблюдаемых нами больных (1-й, 2-ой и 3-ей групп) составила, соответственно, 35,7%, 39,7% и 44,1%. При альтернативной комбинации препаратов интерферона с циклофероном эффективность терапии, у пациентов не ответивших на монотерапию ламивудином, несколько превосходила комбинированную терапии с ламивудином.

Переносимость и безопасность терапии

Больные ХГ В удовлетворительно переносили терапию. Нежелательные реакции оценивались у всех больных, включенных в исследование. По медицинским показаниям лечение было прекращено у трех человек 1-ой группы (из-за обострений сопутствующей патологии гастродуоденальной системы), у восьми человек 2-ой группы (у 2-х из-за выявленного аутоиммунного тиреоидита, у 3- х из-за цитопенического синдрома и у 3 х человек - из-за наступления депрессии). Кроме того, четверо больных второй группы самостоятельно прекратили лечение раньше срока (из-за выраженного снижения массы тела (1 человек) и наступившего выпадения волос (3 человека)).

Таблица 4. Регистрация сероконверсии в% (HBeAg на анти-Hbe Ab) у больных, получавших противовирусную терапию

1 группа больных (n=84), получавших циклоферон

2 группа больных (n=78), получавших

3 группа больных (n=68), получавших

Через 3 месяца от начала лечения

Через 6 месяцев после окончания лечения

В третьей группе больных, несмотря на хорошую переносимость инъекций интерферона в комбинации с циклофероном, 12 пациентов отказались продолжать курс лечения до ее окончания.

Таким образом, лечение закончило 84 человека в 1-ой группе, 78 пациентов второй и 68 больных третьей группы.

Больные 3 группы, получавшие интерферон с циклофероном, хорошо переносили терапию, нежелательные реакции (табл. 5) на фоне лечения регистрировались в 13,75% случаев (у 2 больных экзантема на второй неделе применения препарата, у 4-х пациентов обострение нейродермита и у одного больного обострение хронического эрозивного гастрита, а у 5 человек наблюдалось выпадение волос). Несмотря на незначительные побочные эффекты от терапии 68 больных провели курс лечения полностью, а 12 человек не закончили его. Больные 2-ой и 3-ей групп наблюдения переносили лечение несколько хуже, побочные реакции регистрировались чаще, чем у больных третьей группы, но они были умеренно выражены и обратимы (табл. 5).

Таблица 5. Побочные эффекты противовирусной терапии

Выявленные побочные эффекты / частота выявления в %

1-я группа больных, получавших

2 -ая группа больных, получавших

3 -я группа больных, получавших

Обострение хронического панкреатита

Гриппоподобные явления в виде слабости, усталости, повышения температуры, головокружения, головных и/или суставных болей отмечались, у 71,1% больных, назначение симптоматических корригирующих препаратов позволило купировать эту симптоматику.

У 80% больных 2-ой группы отмечалась выраженная гриппоподобная реакция на первые 3-5 инъекции реаферона, однако назначение нестероидных противовоспалительных препаратов позволило купировать эти явления, температура снижалась, самочувствие улучшалось. Лишь у одного пациента пришлось снизить дозу интерферона -a на две недели с последующим возвращением к первоначальной дозе после прекращения побочных эффектов. У 52 (57,7%) больных второй группы, через 3 месяца применения противовирусной терапии, появлялись нарушения со стороны психо-эмоциональной сферы. Чаще встречалась аффективная возбудимость на минимальные раздражители у 47,1% больных, плохой сон и снижение массы тела у 34,4% больных, а так же чувство тревоги в 30,0% случаев, не требующее назначения антидепрессантов. В то же время, у 35,0% больных, лечившихся реафероном и ламивудином, выявлена депрессия, потребовавшая назначение антидепрессантов.

Нейтропения (менее 0,75× 10 9 /л) отмечалась у одного пациента 2-ой группы, назначение адекватной терапии с временным снижением доз интерферона до 3 млн. МЕ дало возможность избежать отмены препарата и нормализовать показатели крови. У пяти больных 2-ой группы имело место преходящее снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов, у трех из них пришлось отменить терапию.

Снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л наблюдалось у 5 из 2-ой группы, использование препаратов железа позволило контролировать это нежелательное явление.

Уровень тиреотропного гормона на фоне лечения, повышался у 9 больных 2-ой группы (10,0%), у 2 пациентов выявлен аутоиммунный тиреоидит, потребовавший отмены терапии.

Среди других побочных эффектов следует остановиться на выпадении волос у 34,4% больных, получавших реаферон с ламивудином. Это особо беспокоило женщин, часть из них отказались от терапии, несмотря на убеждение врачей продолжать лечение. Этот симптом частично купировался применением шампуней с цинком.

Обсуждение результатов

Эффективность комбинированной терапии с применением интерферона циклоферона у больных ХГВ, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, позволяет добиться ремиссии у 58,8% больных, указывая на высокий фармакотерапевтический эффект, однако устойчивый биохимический и вирусологический ответ, сохраняется лишь у 44.1% больных. При применении же циклоферона и ламивудина, полная стабильная ремиссия (биохимическая и вирусологическая) была достаточно высокой и наблюдалась в 47,6% случаев, что сопоставимо с применением реаферона и ламивудина, но применение указанных препаратов у 44,4% больных сопровождалось нежелательными реакциями на фоне лечения (головные боли, головокружение и артралгии, депрессивный синдром). В этой группе двенадцать больных не закончили лечение полностью, четверо из них самостоятельно, без медицинских показаний из-за выраженного снижения массы тела (1 человек) и выпадения волос (3 человека).

Проводимая противовирусная терапия оказывала выраженное действие и на частоту наступления сероконверсии. Элиминация HBeAg и появление анти-HВeАb регистрировалась в наблюдаемых нами группах больных в 57,1-66,2% случаев, самая высокая у больных, получавших терапию циклофероном и интерфероном.

Необходимо обратить внимание, что у больных, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, и получавших позже различные препараты, мутантные штаммы не возникали, а эффективность терапии, за счет этого, возрастала до 35,7 - 44,1%.

Таким образом, применение комбинированной терапии для лечения больных ХГ В, в частности, ламивудина не только с интерфероном -a, но и с индуктором интерферона циклофероном можно рассматривать как перспективное направление в гепатологии.

Выводы

1. Установлена эффективность терапии больных с ХГВ с использованием циклоферона+ламивудина, реаферона+ламивудина, интерферона с циклофероном, у пациентов резистентных к монотерапии ламивудином.

2. Полная стойкая ремиссия (со снижением ДНК ВГВ до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АЛаТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) установлена при применении a-интерферона + циклоферон у 44,1% больных; с применением препарата циклоферон + ламивудин у 35,7% пациентов, а назначение a-интерферона с ламивудином, обеспечило ремиссию 39,7% больным.

3. Наилучшая переносимость терапии установлена при применении больными сочетаний циклоферона с ламивудином и циклоферона с интерфероном.

Основные факты

• Вирус гепатита D (HDV) представляет собой вирус, для репликации которого необходим вирус гепатита B (HBV). Инфицирование HDV происходит только одновременно с HBV или в виде суперинфекции по отношению к HBV.
• Передача вируса чаще всего происходит перинатальным путем от матери ребенку, а также при контакте с кровью или другими биологическими жидкостями.
• Вертикальная передача от матери ребенку происходит редко.
• Не менее 5% всех людей с хронической инфекцией также инфицированы HDV. Другими словами, во всем мире число инфицированных HDV составляет 15-20 млн. человек. Тем не менее, это только приблизительная цифра, поскольку многие страны не ведут учета распространенности гепатита D.
• С 1980 г. наблюдается снижение общего числа случаев инфекции гепатита D в мире. Эта тенденция, главным образом, связана с успехами глобальной программы вакцинации против гепатита В.
• Коинфекция HDV-HBV считается самой тяжелой формой хронического вирусного гепатита ввиду более быстрого смертельного исхода от болезней печени и гепатоклеточной карциномы.
• В настоящее время показатели эффективности курсов лечения, в целом, невысоки.
• Инфекцию гепатита D можно предотвратить посредством иммунизации против гепатита В.

Гепатит D — это болезнь печени, протекающая как в острой, так и хронической форме, вызываемая вирусом гепатита D (HDV), для репликации которого необходим вирус HBV. Заражение вирусом гепатита D происходит только в присутствии вируса гепатита B. Коинфекция HDV-HBV считается наиболее тяжелой формой хронического вирусного гепатита гепатита ввиду более быстрого смертельного исхода от болезней печени и гепатоклеточной карциномы.

Единственным способом предотвращения инфекции HDV является вакцина против гепатита B.

Острый гепатит: одновременное инфицирование HBV и HDV может приводить к гепатиту в умеренной или тяжелой форме или даже к фульминантному гепатиту, но обычно за этим следует полное выздоровление, и хронический гепатит D развивается редко (менее чем в 5% случаев острого гепатита).

Суперинфекция: HDV может инфицировать человека, уже имеющего хроническую инфекцию HBV. Суперинфекция HDV при хроническом гепатите B ускоряет развитие более тяжелых форм болезни в любом возрасте у 70-90% людей. Суперинфекция HDV ускоряет развитие цирроза почти на 10 лет по сравнению с моноинфекцией HBV, несмотря на то, что HDV подавляет репликацию HBV. Механизм, ввиду которого HDV вызывает более тяжелый гепатит и ускоренное развитие фиброза по сравнению с моноинфекцией HBV остается неясным.

Риску инфицирования HDV подвержены хронические носители HBV.

Люди, у которых нет иммунитета к HBV (как естественного после болезни, так и в результате иммунизации вакциной против гепатита B), подвергаются риску инфицирования HBV, что сопряжено с риском инфицирования HDV.

Высокая распространенность гепатита D среди людей, употребляющих инъекционные наркотики, указывает на то, что употребление наркотиков является серьезным фактором риска коинфекции HDV.

Сексуальные контакты с высоким уровнем риска (например, у работников секс-индустрии) – также фактор повышенного риска инфекции HDV.

Миграция из стран с высокой распространенностью HDV в страны с низкой его распространенностью может оказывать влияние на эпидемиологическую ситуацию в принимающей стране.

Инфекция HDV диагностируется путем выявления высоких титров иммуноглобулина G (IgG) и иммуноглобулина M (IgM), антител к HDV, и подтверждается путем выявления РНК HDV в сыворотке.

Однако широкий доступ к диагностике HDV отсутствует, как и стандартизированный подход к анализу на наличие РНК HDV, который используется для мониторинга ответа на противовирусную терапию.

При отсутствии возможности количественного анализа РНК HDV целесообразным маркером для мониторинга реакции на лечение является HBsAg. Снижение титра HBsAg часто свидетельствует об исчезновении поверхностного антигена и клиренсе HDV, хотя исчезновение поверхностного антигена редко встречается при лечении.

В текущих руководствах обычно рекомендуется прием пегилированного интерферона альфа в течение как минимум 48 недель независимо от форм ответа на лечение. Общий уровень устойчивого вирусологического ответа низкий, однако это лечение является независимым фактором, ассоциированным с меньшей вероятностью прогрессирования заболевания.

Для пациентов с фульминантным гепатитом и болезнью печени на последних стадиях может рассматриваться возможность трансплантации печени. Необходимы новые терапевтические средства и стратегии. Новые препараты, такие как ингибитор пренилирования или ингибиторы входа HBV, дали предварительные положительные результаты.

ВОЗ не публиковала конкретных рекомендаций в отношении гепатита D. Тем не менее, рекомендованные меры по предотвращению передачи HBV, такие как иммунизация против гепатита B, безопасная практика инъекций, обеспечение безопасности крови и услуги по снижению вреда, заключающиеся в предоставлении стерильных игл и шприцев, эффективны для предотвращения передачи HDV.

В мае 2016 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла первую “Глобальную стратегию сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016-2021 гг.”. В этой стратегии подчеркивается решающая роль всеобщего охвата услугами здравоохранения, а задачи стратегии находятся в соответствии с задачами в рамках Целей в области устойчивого развития. Главной целью стратегии является ликвидация вирусного гепатита в качестве проблемы общественного здравоохранения, и это отражено в глобальных задачах по сокращению числа новых случаев инфекции вирусного гепатита на 90% и сокращению смертности от вирусного гепатита на 65% к 2030 году. Действия, которые должны проводить страны и Секретариат ВОЗ для выполнения этих задач, изложены в стратегии.

Для оказания поддержки странам в ходе выполнения глобальных целей по гепатиту в рамках Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. ВОЗ проводит работу по следующим направлениям:

• повышение осведомленности, укрепление партнерств и мобилизация ресурсов;
• разработка основанной на фактических данных политики и сбор данных для информационного обеспечения практических действий;
• предотвращение передачи инфекции;
• расширение услуг в области скрининга, ухода и лечения.

Кроме того, ежегодно 28 июля ВОЗ проводит Всемирный день борьбы с гепатитом для повышения осведомленности о вирусном гепатите и более глубокого осмысления связанных с ним проблем.

В качестве основных целей интерферонотерапии могут рассматриваться:

прекращение активной репликации вируса, отражением чего служит исчезновение серологических маркеров активной репликации;

нормализация уровня сывороточных трансаминаз;

уменьшение признаков воспаления в ткани печени;

исчезновение клинических симптомов;

замедление прогрессирования поражения печени.

С учетом временного фактора выделяют три типа ответов на интерферонотерапию:

полный или постоянный ответ - нормальный уровень АЛТ и отсутствие ДНК ВГВ или РНК ВГС в крови регистрируется на протяжении не менее б месяцев после завершения терапии;

непостоянный (транзиторный) ответ — нормальный уровень АЛТ и отсутствие ДНК ВГВ или РНК ВГС в крови регистрируется в конце лечения, однако после прекращения интерферонотерапии наступает обострение. Биохимические и вирусологические показатели возвращаются к исходным показателям;

отсутствие ответа — нет изменений в уровне АЛТ и сохранение маркеров активной репликации вируса.

Важным показателем эффективности интерферонотерапии является улучшение гистологической картины печени. У большинства пациентов с постоянным ответом на лечение интерфероном регистрируется подавление некрозо-воспалительного поражения печени. Кроме того, у части больных со стойким исчезновением РНК ВГС и ДНК ВГВ, но с повышенными показателями АЛТ, происходит уменьшение воспалительного процесса ткани печени.

К ранним побочным эффектам интерферонотерапии, прежде всего, относят гриппоподобный синдром (лихорадка, головная боль, познабливание, ощущение усталости и др.), развивающийся у 75-90% больных. Этот синдром обычно регистрируется через 4-5 часов после инъекции препарата. Для уменьшения этих неблагоприятных проявлений рекомендуется введение препарата непосредственно перед ночным сном, а также прием парацетамола (0,5-1 г за 30-60 минут до инъекции интерферона). Обычно через 2—3 недели от начала терапии проявление гриппоподобного синдрома уменьшается или исчезает полностью.

Поздние побочные эффекты имеют дозозависимый эффект. При применении препаратов интерферонового ряда в течение нескольких месяцев возможно: снижение массы тела, нарушение функции ЦНС: депрессия, возбуждение, агрессивность, выпадение волос, тромбоцитопения, лейкопения. Редко могут быть зарегистрированы такие осложнения, как судороги, острый психоз, бактериальные инфекции, аутоиммунные реакции, гипо- и гипертиреоидизм, транзиторные тиреоидиты и др. Большинство побочных реакций исчезает при уменьшении дозы применяемого препарата или его полной отмены.

Длительное введение препаратов интерферонового ряда может стимулировать выработку антител, направленных против данного препарата. Считается, что наличие этих антител может в некоторых случаях снижать эффективность лечения.

Тактика применения интерферона при лечении хронических гепатитов В, С и D имеет некоторые особенности.

Интерферонотерапия хронического гепатита В.

Общепринятый режим лечения хронического гепатита В препаратами интерферона - введение 5 млн. ME ежедневно, или 10 млн. ME три раза в неделю на протяжении 6 месяцев. Суммарная доза интерферона должна составить 30-35 млн. ME в неделю. Постоянный ответ на лечение регистрируется у 30-40% взрослых больных и у 50% больных детей.

Благоприятными прогностическими факторами постоянного ответа на применяемую терапию являются:

высокий уровень активности АЛТ, регистрируемый до начала терапии интерфероном;

низкий уровень концентрации ДНК ВГВ до начала терапии; — активный воспалительный процесс ткани печени;

заражение ВГВ в зрелом возрасте;

непродолжительное течение хронического гепатита;

отсутствие анти-ВИЧ и анти-BГD;

гетеросексуальная ориентация пациента.

Сравнение эффективности ответа на интерферонотерапию лиц европеоидной и азиатской расы продемонстрировало более низкий уровень ответа у последних.

У 10-45% больных обычно между 8-й и 12-й неделей от начала интерферонотерапии регистрируется повышение уровня активности сывороточных транаминаз в 5—20 раз по сравнению с исходными показателями. Это явление обозначают — “цитолитическим кризом”. Его связывают с лизисом инфицированных гепатоцитов в результате повышения активности клеточного звена иммунной системы организма. Наличие цитолитического криза расценивают как хороший прогностический признак. Вместе с тем, его отсутствие не обязательно ассоциировано с плохим ответом на проводимую терапию.

При интерферонотерапии хронического гепатита В, ассоциированного с “диким типом ВГВ”, постоянный ответ на лечение характеризуется нормализацей уровня АЛТ, исчезновением HBeAg с сероконверсией к анти-НВе, снижением концентрации и исчезновением анти-НВс IgM и ДНК ВГВ.

Интерферонотерапия хронического гепатита В, ассоциированного с “мутантным типом ВГВ”, менее эффективна, чем терапия заболевания, ассоциированного с “диким типом ВГВ”. Поэтому рекомендуют более длительное лечение, 5-10 млн. ME три раза в неделю в течение 12 месяцев. Считается, что при инфицировании мутантной формы ВГВ по “Рге-Core”-зоне ДНК ВГВ ответ на лечение интерфероном не зависит от исходного уровня АЛТ, концентрации ДНК ВГВ и степени воспалительно-некротических процессов печени. Постоянный ответ регистрируют у 25-30% пациентов. Он характеризуется нормализацией уровня АЛТ, исчезновением из сыворотки крови ДНК ВГВ, нормализацией гистологической картины печени. Негативный результат выявления ДНК ВГВ в первые 4-8 недель лечения может расцениваться как благоприятный прогностический фактор постоянного ответа.

Известно, что применение короткого курса преднизолона с резкой его отменой способно “восстановить” иммунную систему (феномен “иммунологического рикошета”). Этот факт делает правомочным постановку вопроса о целесообразности проведения предварительного назначения преднизолона перед началом интерферонотерапии. В настоящее время существуют различные точки зрения на данный вопрос. Показано отсутствие преимуществ такой схемы лечения. Вместе с тем, имеется информация о большей эффективности данной схемы по сравнению с монотерапией интерфероном у больных гепатитом В с исходно более низким уровнем АЛТ.

Интерферонотерапия гепатита D.

При этом гепатите рекомендуются высокие дозы интерферона: 5 млн. ME ежедневно, или 10 млн. ME 3 раза в неделю до нормализации уровня сывороточных трансаминаз и далее в течение 12 месяцев. Постоянный ответ регистрируется у 10% больных дельта-гепатитом. Он характеризуется нормализацией уровня АЛТ, исчезновением из сыворотки крови ДНК ВГВ и РНК ВГD, нормализацией гистологической картины печени. Применение данной терапии приводит к замедлению скорости прогрессирования заболевания в цирроз печени и первичную гепатоклеточную карциному.

Интерферонотерапия хронического гепатита С.

Наиболее часто применяемая схема интерферонотерапии — 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. При данном режиме стабильный ответ регистрируется у 30—40% пациентов.

Благоприятными прогностическими факторами постоянного ответа на применяемую терапию являются:

низкий уровень активности АЛТ (не более 3-х норм), регистрируемый до начала терапии интерфероном;

низкий уровень концентрации РНК ВГС до начала терапии;

любой генотип вируса гепатита С кроме “1b”;

отсутствие цирроза печени;

нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;

непродолжительное течение хронического гепатита;

нормальный уровень гамма-глютаминтранспептидазы;

отсутствие избыточного веса;

отсутствие анти-ВИЧ и анти-ВГD;

Полный ответ на лечение препаратами интерферонового ряда больных хроническим гепатитом С характеризуется исчезновением РНК ВГС из сыворотки и мононуклеарных клеток крови, нормализацией показателей активности сывороточных трансаминаз и улучшения гистологической картины печени.

Считается, что для лечения пациентов хроническим гепатитом С инфицированных генотипом “1b”, требуются более высокие дозы препаратов интерферона.

Повышение уровня устойчивости ответа (до 40—45%) на лечение препаратами интерферона может быть достигнуто при увеличении длительности лечения (до 24 месяцев) и применении больших доз препарата. Так, ежедневное введение 10 млн. ME “Интрона А” привели к исчезновению РНК ВГС у 80-90% пациентов в первые 2—8 недель введения препарата. Высокий уровень ответа (76,9% и 84,6%) был достигнут при ежедневном введении этого препарата в дозе 3—5 млн. ME в течение 1 месяца, с последующим 3-х кратным введением этих доз в течение 11 месяцев.

В отличие от гепатита В при интерферонотерапии хронического гепатита С цитолитический криз отсутствует, что, прежде всего, связано с различиями в патогенезе этих заболеваний.

Тактика лечения больных хроническим гепатитом С при недостаточной эффективности одного курса лечения интерфероном включает повторный курс интерферонотерапии или комбинированное применение интерферона с рибавирином.

В качестве благоприятных прогностических факторов постоянного ответа на повторный курс интерферонотерапии считают:

отсутствие РНК ВГС в конце 6-ти месячного первого курса терапии;

низкий уровень активности АЛТ, регистрируемый перед началом второго курса;

увеличением продолжительности второго курса.

Применение рибавирина (15 мг/кг ежедневно в течение 6 месяцев) в сочетании с препаратами интерферона позволяет повысить уровень постоянного ответа, не вызывая при этом увеличения токсичности этих препаратов. Среди пациентов, не ответивших на первый курс монотерапии препаратом интерферона, комбинированная терапия приводит к улучшению клинического состояния в 20—25%.

Интерферонотерапия хронического гепатита G.

Экономические расчеты соотношения стоимости и эффективности лечения препаратами интерферона свидетельствуют, что прямые медицинские расходы в группе больных хроническим гепатитом, получающих интерферонотерапию, меньше, чем в группе сравнения.

Интерферонотерапия острых вирусных гепатитов.

В отличии от интерферонотерапии хронических гепатитов, на многие вопросы, связанные с ее проведением при лечении острых гепатитов, еще предстоит найти ответ. Обоснованием применения препаратов интерферонового ряда в острый период заболевания является развитие у части больных резистентности к этому лечению, а также частое развитие хронического гепатита, особенно после острого гепатита С.

При остром гепатите С рекомендуется несколько режимов терапии:

Режим высоких доз: 10 млн. ME ежедневно до нормализации уровня активности сывороточных трансаминаз, далее 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 6 месяцев;

Режим средних доз: 5 млн. ME 3 раза в неделю в течение 2 месяцев, далее 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев;

Режим малых доз: 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.

Выбор схемы терапии зависит от индивидуальной переносимости препарата.

При остром гепатите В при назначении интерферона принципиальное значение имеет отбор пациентов, у которых может быть получен позитивный эффект. К таким больным могут быть отнесены больные с клинически легкой формой гепатита В, высокой активностью инфекционного процесса и сниженным иммунным ответом. Больным среднетяжелой и тяжелой формой острого гепатита В , а также как и больным с легкой формой течения с быстрой сероконверсией HBeAg, т. е. пациентов, у которых риск развития хронического гепатита В незначительный, назначение препаратов интерферона не целесообразно.

Благоприятными прогностическими факторами ответа на раннее применение интерферонотерапии при остром гепатите В являются:

высокие показатели активности сывороточных трансаминаз до начала лечения и их повышение в начале терапии;

молодой возраст пациентов.

Получены данные, что в группе больных острым гепатитом В, отобранных для терапии препаратами интерферона, по сравнению с группой сравнения, процент хронизации был в пять раз ниже. Результаты ограниченных клинических исследований свидетельствуют о более короткой длительности острого заболевания и более быстрой элиминации HBsAg и ДНК ВГВ у пациентов, получавших препараты интерферонового ряда в острый период заболевания.

Применение препаратов интерферонового ряда при гепатитах А и Е не описано.