Оценка эффективности лечения хронических гепатитов

В настоящее время стандартом противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) является комбинация пегилированного интерферона – альфа (Пег – ИНФ – альфа) и рибавирина, обеспечивающая 40–50 % в частоте достижения СВО при инфицировании HCV 1 генотипа при продолжительности лечения в течение 48 недель и 70–90 % при инфицировании HCV 2 и 3 генотипов и проведения лечения в течение 24 недель [1, 3, 4, 5, 7].

Цель исследования: определение частоты устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С при применении различных схем комбинированной противовирусной терапии.

Материалы и методы исследования

В исследование включены взрослые пациенты в возрасте 18–58 лет с хроническим гепатитом С, вызванным HCV генотипов 1, 2, 3, которые ранее не получали противовирусного лечения.

Критериями включения в исследование являлись: серологическое подтверждение гепатита С положительным результатом антител к HCV методом ИФА, качественное и количественное определение РНК HCV с помощью ПЦР, отсутствие изменений со стороны органов кроветворения, почек, щитовидной железы, количество нейтрофилов более 3,0х109/л, тромбоцитов более 100х109/л, гемоглобина более 120 г/л для женщин и более 130 г/л для мужчин, нормальные уровни креатинина и тиреотропного гормона.

Критериями исключения являлись: ВИЧ-инфекция, туберкулез, проводившаяся ранее ПВТ по поводу ГС, системная иммуномодулирующая или противоопухолевая терапия в течение предшествующих 6 мес., пациенты с сахарным диабетом, психическими расстройствами, иммунологически обусловленными заболеваниями, декомпенсированным циррозом печени, тяжелыми хроническими декомпенсированными заболеваниями, страдающие алкоголизмом и наркоманией, беременные и кормящие женщины, мужчины, имеющие беременных половых партнерш.

Этиологическую верификацию гепатитов проводили с помощью серологических методов с определением анти-HCV core, неструктурных белков NS3, NS4, NS5, молекулярно-биологических методов – полимеразной цепной реакции на аппарате Термоциклер для амплификации нуклеиновых кислот IQ5 CUCLER в реальном времени с определением генотипа вируса и вирусной нагрузки. Определяли также степень фиброза (по шкале METAVIR – F0, F1, F2, F3 , F4) методом ультразвуковой эластометрии печени. Противовирусную эффективность оценивали по наличию быстрого вирусологического ответа – уменьшение виремии в 100 раз и более (> 2 log10) от исходного уровня через 4 недели терапии, раннего вирусологического ответа – уменьшение виремии в 100 раз и более (> 2 log10) от исходного уровня через 12 недель терапии, непосредственного вирусологического ответа – отсутствие РНК-HCV по окончании курса противовирусной терапии (через 24 и 48 недель в зависимости от генотипа вируса гепатита С).

Результаты исследования и их обсуждение

В клиническое исследование включены 293 больных с хроническим вирусным гепатитом С. Больные разделены на четыре группы. Первая группа – 21 больной с 1 генотипом хронического гепатита С получал стандартную терапию пегинтроном в дозе 1,5 мкг/кг/нед. и рибавирином 10,6 мг/кг/сут. Вторая группа – 28 больных со 2–3 генотипами хронического гепатита С получали стандартную терапию пегинтроном в дозе 1,5 мкг/кг/нед. и рибавириом 10,6 мг/кг/сут. Третья группа – 116 больных с 1 генотипом хронического гепатита С получали терапию альтевиром в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином 10,6 мг/кг/сут. Четвертая группа – 128 больных со 2–3 генотипами хронического гепатита С получали терапию альтевиром в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином 10,6 мг/кг/сут. Курс лечения пациентов с 1 генотипом составил – 48 недель, а пациентов со 2–3 генотипами – 24 недели.

По полу больные были распределены следующим образом: среди пациентов первой группы было 23 мужчины (46 %) и 26 женщин (54 %). Среди пациентов второй группы было 13 мужчин (46 %) и 15 женщин (54 %). В третьей группе – 48 мужчин (41 %) и 68 женщин (59 %), в четвертой группе – мужчин – 40 (31 %), женщин – 88 (69 %). Во всех группах доминировали пациенты женского пола.

Среди пациентов первой группы высокая вирусная нагрузка (более 400000 МЕ/МЛ) регистрировалась у 9 пациентов (43 %), низкая вирусная нагрузка у 12 больных (57 %). Во второй группе у 7 (25 %) больных отмечалась высокая вирусная нагрузка и у 21 больного (75 %) низкая вирусная нагрузка. В третьей группе пациентов высокая вирусная нагрузка зарегистрирована у 53 (46 %) пациентов и низкая вирусная нагрузка у 63 (54 %) пациентов. В четвертой группе соответственно 49 (38 %) и 79 (62 %) больных. Во всех группах у большинства больных выявлена низкая вирусная нагрузка.

Оценка степени фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С принципиально важна в клинической практике для определения прогноза и показаний к лечению. Кроме того, у этих больных нередко морфологические критерии используются для оценки результатов лечения. Перед началом противовирусной терапии в первой группе обследовано 17 (81 %) пациентов: у 2 человек (11 %) выявлен фиброз F0 степени, F1 степени – у 5 (29 %), F2 степени – у 6 больных (36 %), 3 пациента имели фиброз F3 (18 %), и F4 степени выявлен у 1 больного (6 %). Во второй подгруппе обследовано 2 (85 %) пациентов, выявлен фиброз F0 степени – у 4 больных (17 %), F1 степени – 5 больных (21 %), F2 степени – 8 (33 %), F3 степени – 5 (21 %), F4 степени – 2 (8 %). В третьей группе обследовано 92 (79 %) пациентов: у 18 человек (20 %) выявлен фиброз F0 степени, F1 степени – у 19 (21 %), F2 степени – у 26 больных (27 %), 21 пациент имел фиброз F3 (23 %) и F4 степени выявлен у 8 больных (9 %). В четвертой группе обследовано 97 (76 %) пациентов, выявлен фиброз F0 степени – у 16 больных (16 %), F1 степени – 18 больных (19 %), F2 степени – 34 (25 %), F3 степени – 20 (21 %), F4 степени – 9 (9 %) (рисунок 10). Во всех группах преобладали больные с фиброзом F1 и F2.

Группы были сопоставимы по полу, генотипам, вирусной нагрузке, выраженности фиброза печени .

У пациентов оценивали быстрый вирусологический ответ – через 4 недели от начала лечения. На фоне лечения через 4 недели в первой группе HCV РНК не определялась у 10 больных (47 %), у 10 пациентов (47 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 20 пациентов (95 %) первой группы. Во второй группе больных при оценке быстрого вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 20 больных (71 %), у 6 пациентов (21 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 26 пациентов (92 %) второй группы. В третьей группе на фоне лечения через 4 недели HCV РНК не определялась у 52 больных (45 %), у 55 пациентов (47 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 107 пациентов (92 %) третьей группы. В четвертой группе больных при оценке быстрого вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 101 больного (79 %), у 24 пациентов (19 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: быстрый вирусологический ответ достигнут у 125 пациентов (98 %) четвертой группы.

При анализе раннего вирусологического ответа (через 12 недель от начала терапии) в первой группе пациентов полная элиминация HCV РНК произошла у 19 (90 %) пациентов, снижение вирусной нагрузки на 2 log и более достигнуто у 2 пациентов; таким образом, ранний вирусологический ответ достигнут у 21 больного первой группы (100 % случаев). Во второй группе больных при оценке раннего вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 24 пациентов (86 %), у 4 пациентов (14 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: ранний вирусологический ответ достигнут у 28 пациентов (100 % случаев) второй группы. В третьей группе через 12 недель от начала терапии полная элиминация HCV РНК произошла у 93 (80 %) пациентов, снижение вирусной нагрузки на 2 log и более достигнуто у 11 пациентов (10 %); таким образом, ранний вирусологический ответ достигнут у 104 больных третьей группы (90 % случаев). В четвертой группе больных при оценке раннего вирусологического ответа HCV РНК не определялась у 117 пациентов (91 %), у 3 пациентов (3 %) отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log: ранний вирусологический ответ достигнут у 120 пациентов (94 % случаев) четвертой группы.

При оценке непосредственного вирусологического ответа через 48 недель от начала терапии в первой группе пациентов оказалось, что полная элиминация HCV РНК достигнута у 17 (81 %) пациентов. Два пациента сняты по медицинским показаниям, в связи с развитием на 24-й неделе терапии неспецифического язвенного колита и аутоиммунного тиреоидита. Отказ от противовирусной терапии у 1 больного на 25-й неделе, вирусологический прорыв зарегистрирован на 24-й неделе лечения у одного пациента; таким образом, непосредственный вирусологический ответ на 48-й неделе терапии достигнут у 17 больных первой группы (81 % случаев). Во второй группе больных при оценке непосредственного вирусологического ответа на 24-й неделе терапии HCV РНК не определялась у 24 пациентов (85 % случаев). Вирусологический прорыв выявлен у 3 пациентов на 24-й неделе терапии, аутоиммунный тиреоидит на 14-й неделе диагностирован у одного пациента. Во второй группе непосредственный вирусологический ответ на 24-й неделе достигнут у 24 пациентов (85 % случаев).

При оценке непосредственного вирусологического ответа через 48 недель от начала терапии в третьей группе пациентов оказалось, что полная элиминация HCV РНК достигнута у 78 (67 %) пациентов. Вирусологический прорыв на 24-й неделе лечения выявлен у 15 больных, развитие депрессии на 24 и 35-й неделе диагностирован у 2 пациентов, отказ от продолжения лечения у 8 больных; таким образом, непосредственный вирусологический ответ на 48-й неделе терапии достигнут у 67 % больных первой группы (78). В четвертой группе больных при оценке непосредственного вирусологического ответа на 24-й неделе терапии HCV РНК не определялась у 113 пациентов (88 % случаев). Вирусологический прорыв выявлен у 2 пациентов на 24-й неделе терапии, аутоиммунный тиреоидит на 16-й неделе диагностирован у одного пациента, у 3 пациентов развитие психоза на фоне употребления психоактивных веществ. В четвертой группе непосредственный вирусологический ответ на 24 недели достигнут в 88 % случаев (113 пациентов).

При оценке устойчивого вирусологического ответа, проведенного через 6 месяцев после завершения терапии, в первой группе пациентов на контроль эффективности лечения обратилось 76 % пациентов (13 из 17 больных). Полная элиминация HCV РНК достигнута у 11 (85 %) пациентов. У двух пациентов зарегистрирован вирусологический прорыв 15 %. Во второй группе больных при оценке устойчивого вирусологического ответа на контроль эффективности лечения обратилось 86 % пациентов (21 из 24 больных). HCV РНК не определялась у 18 пациентов (86 % случаев). Вирусологический прорыв выявлен у 3 пациентов (14 % случаев).

При оценке устойчивого вирусологического ответа в третьей группе пациентов на контроль эффективности лечения обратилось 69 % пациентов (54 из 78 больных). Полная элиминация HCV РНК достигнута у 40 (74 %) пациентов. Рецидив заболевания выявлен у 14 (26 %) больных. В четвертой группе больных на контроль эффективности лечения обратилось 59 % пациентов (67 из 113 больных). Устойчивый вирусологический ответ достигнут у 52 пациентов (77 % случаев). У 15 пациентов выявлен рецидив заболевания в 22 % случаев.

Выводы

1. Лечение пегинтроном в сочетании с рибавирином у пациентов с 1 генотипом хронического гепатита С позволяет достигнуть устойчивого вирусологического ответа в 85 % случаев.

2. Лечение пегинтроном в сочетании с рибавирином у пациентов со 2–3 генотипами хронического гепатита С позволяет достигнуть устойчивого вирусологического ответа в 86 % случаев.

3. Лечение альтевиром в сочетании рибавирином у пациентов с 1 генотипом хронического гепатита С позволяет достигнуть устойчивого вирусологического ответа в 74 % случаев.

4. Лечение альтевиром в сочетании рибавирином у пациентов со 2–3 генотипами хронического гепатита С позволяет достигнуть устойчивого вирусологического ответа в 77 % случаев.

Рецензенты:

Цель: оценка эффективности 2 схем комбинированной терапии ХГС (генотип 6) софосбувиром и рибавирином, одна их которых также включала пегилированный интерферон. Материалы и методы: в исследование включены 110 больных ХГС (генотип 6), прошедших курс противовирусной терапии (ПВТ) в клинике гепатологии в г. Хошимин, Вьетнам в ноябре 2015 г. – июле 2016 г. Пегилированный интерферон альфа-2а, софосбувир и рибавирин получали 24 человека в течение 12 недель, 86 больных в течение 24 недель принимали софосбувир и рибавирин. Безинтерфероновую схему лечения назначали прежде всего больным с противопоказаниями к применению интерферона. Для контроля эффективности ПВТ проводили количественное определение РНК ВГС в сыворотке крови методом ПЦР до начала лечения, через 4, 12 или 24 недели (в зависимости от группы наблюдения) от начала приема препаратов и через 12 и 24 недели после окончания курса терапии. Результаты: все больные, получавшие пегилированный интерферон, софосбувир и рибавирин, закончили полный курс лечения, и у 100% из них зарегистрирован устойчивый вирусологический ответ через 12 и 24 недели после окончания ПВТ (УВО-12 и УВО-24 соответственно). В группе больных, получавших софосбувир и рибавирин, полный курс лечения завершили 97,7% больных (УВО-12 зарегистрирован у 93% больных, а УВО-24 – у 91,9% пациентов). Из 75 больных без ГЦК в анамнезе УВО-24 зарегистрирован у 74 человек (98,7%), из 11 больных с ГЦК – у 5 пациентов (45,5%). УВО-24 зарегистрирован у 98% больных с циррозом печени (F4) без ГЦК. Заключение: полученные результаты могут служить обоснованием применения указанных схем ПВТ в особыхгруппах больных и/или условиях, когда не представляется возможным следовать новейшим рекомендациям, что будет способствовать расширению доступа больных к эффективной противовирусной терапии ХГС.

Лиознов Дмитрий Анатольевич – заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; ведущий научный сотрудник НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, доктор медицинских наук

Чунг Нгуен Хыу – очный аспирант НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера; ассистент кафедры внутренних болезней Медицинского и фармацевтического университета

Трунг Tрыонг Ба – врач-ординатор

Лан Фан Тронг – директор

Фонг Нгуен Зуй – главный преподаватель факультета общественного здравоохранения

1. Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, et al. Global Distribution and Prevalence of Hepatitis C Virus Genotypes. Hepatology (Baltimore, Md). 2015; 61(1): 77-87.

2. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data Guidelines for the screening care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. Updated version, April 2016. (http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-cguidelines2016/en/)

3. Лиознов, Д.А. Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита С во Вьетнаме, на примере гепатологической клиники г. Хошимин / Д.А. Лиознов [и др.] // Журнал инфектологии. – 2016. – Т. 8, № 4. – С. 72–78.

4. Pham DA, Leuangwutiwong P, Jittmittraphap A, Luplertlop N, Bach HK, et al. High prevalence of Hepatitis C virus genotype 6 in Vietnam. Asian Pacific journal of allergy and immunology/ launched by the Allergy and Immunology Society of Thailand. 2009; 27: 153–160.

5. Pham VH, Nguyen HD, Ho PT, Banh DV, Pham HL, et al. Very high prevalence of hepatitis C virus genotype 6 variants in southern Vietnam: largescale survey based on sequence determination. Japanese journal of infectious diseases. 2011; 64: 537–539.

6. Tanimoto T, Nguyen HC, Ishizaki A, Chung PT, Hoang TT, et al. Multiple routes of hepatitis C virus transmission among injection drug users in Hai Phong, Northern Vietnam. J Med Virol. 2010; 82: 1355–1363.

7. Al Naamani K, Al Sinani S, Deschenes M. Epidemiology and treatment of hepatitis C genotypes 5 and 6. Canadian Journal of Gastroenterology. 2013; 27(1): e8-e12.2.

8. Bunchorntavakul C, Chavalitdhamrong D, Tanwandee T. Hepatitis C genotype 6: A concise review and response-guided therapy proposal. World Journal of Hepatology. 2013; 5(9): 496504.

9. Лиознов, Д.А. Лечение хронического гепатита С (генотипа 6) у больных, имеющих противопоказания к применению интерферона-α / Д.А. Лиознов, Н.Х. Чунг, С.Л. Николаенко // Журнал инфектологии. – 2015. – Т. 7, № 4. – С. 100–102.

10. EASL. Recommendations on treatment of hepatitis C. April, 2014. (http://files.easl.eu/easl-recommendations-ontreatmentof-hepatitis-c-summary.pdf)

11. EASL 2015. HCV treatment recommendations. J Hepatol Express 2015 World Health Organisation (WHO). Hepatitis C – Fact sheet. Updated July 2016. (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/)

12. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2017 Jan;66(1):153-194.

• Обратные ссылки не определены.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Лечение ХГС. Основные принципы лечения и наблюдения за больными ХГС были разработаны на согласительных конференциях Национального Института Здоровья США в 1997 г. и Европейской ассоциации по изучению печени в Париже в 1999 г.

Основная цель лечения: предотвратить прогрессирование заболевания. Для этого необходимо: 1) избежать трансформации острого гепатита в хронический и, 2) адекватно лечить хронический гепатит.

Для оценки эффективности лечения служат следующие понятия.

1. Биохимический ответ – нормализация уровня АЛТ в результате лечения.
2. Вирусологический ответ – исчезновение HCV RNA в результате лечения.
3. Полный ответ – сочетание биохимического и вирусологического ответов
4. Неполный ответ – либо биохимический, либо вирусологический ответы.
5. Ответ на момент окончания лечения – эффект лечения оценивается непосредственно на момент завершения его курса.
6. Стойкий ответ – сохранение нормального уровня АЛТ и негативный тест на HCV RNA через 6 месяцев после завершения курса лечения.
7. Неответившие на лечение – отсутствие биохимического и вирусологического ответов на момент окончания курса лечения.

Основной препарат, доказавший свою эффективность в лечении гепатита С, - это ИФ- a . Механизм действия ИФ- a на HCV остается не вполне понятным. Считается, что ИФ- a скорее предотвращает инфицирование новых клеток, чем подавляет внутриклеточную репликацию HCV. В результате уровень HCV RNA в сыворотке крови снижается, что косвенно уменьшает гетерогенность вируса.

ИФ- a в лечении острого гепатита С. Основная цель лечения острого гепатита – это предупреждение хронизации заболевания. По результатам проведенных исследований короткий курс ИФ-терапии ( 3МЕ х 3 раза в неделю в течение 3 месяцев) уменьшает развитие хронической HCV –инфекции (HCV RNA-позитивные пациенты с нормальным уровнем АЛТ) с 96% до 59% и хронического гепатита (HCV RNA-позитивные пациенты с повышенными трансаминазами) с68% до 47%. Проблема заключается в большом количестве бессимптомных форм острого гепатита С, которые не обращаются к врачу.

ИФ- a в лечении хронического гепатита С. Различные дозы и режимы введения ИФ- a изучались в многочисленных клинических исследований. На сегодняшний день принята оптимальная схема монотерапии этим препаратом. Разовая доза составляет 3МЕ, которая вводятся подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Через 3 месяца необходимо исследовать HCV RNA. Если HCV RNA сохраняется в сыворотке крови, то схему лечения пациента изменяют, т.к. продолжение ИФ-терапии в прежней дозе будет неэффективным. Если HCV RNA в этот период не обнаруживается в сыворотке крови, то монотерапию ИФ можно продолжать. В последнем случае оптимальная длительность курса составляет 12 месяцев. Стойкий положительный ответ в этой ситуации составляет 15 – 20%.

К хорошим прогностическим факторам ответа на лечение относятся следующие: молодой возраст, женский пол, низкий уровень вирусной нагрузки перед началом лечения, все генотипы, за исключением генотипа-1, вируса гепатита С, отсутствие фиброза или цирроза печени, низкий уровень сывороточного ферритина и содержания железа в ткани печени.

Наиболее важными среди перечисленных факторов являются гистологические признаки и генотип вируса. Влияние на эффект лечения последнего прослеживается очень четко. Положительный ответ на ИФ-терапию к моменту окончания курса лечения у больных с генотипом 1 составляет приблизительно 30%, у больных с генотипами 2 и 3 – 60-70%. Стойкий положительный ответ при генотипе - 1 составляет только 8-10%, при генотипах 2 и 3 - приблизительно 30%. Пациенты с более чем двумя квазивидами вируса плохо отвечают на ИФ-терапию.

Отбор пациентов для лечения. Гистологические изменения ткани печени. Показанием для назначения ИФ-терапии служит умеренное или тяжелое воспаление и/или фиброз. Решение о лечении пациентов с циррозом печени принимается индивидуально в каждом отдельном случае. Необходимо помнить о возможности у них тяжелых последствий при повышении сывороточных трансаминаз на фоне введения ИФ. Больные с минимальной гистологической активностью подлежат динамическому наблюдению, т.к. имеют хороший жизненный прогноз без лечения и очень малый шанс развития ЦП через 10 – 20 лет болезни.

Возраст. Для решения вопроса о назначении лечения возраст имеет значение в следующих аспектах: мало вероятно, что пациенты старше 60 лет с низкой активностью гепатита физически доживут до его реальных осложнений; возраст имеет значение для оценки состояния сердечно-сосудистой системы при назначении рибавирина (см. ниже)

Клинические проявления. Наличие у больного астенического синдрома свидетельствует в пользу назначения противовирусного лечения.

Уровень виремии и генотип вируса полезны для оценки вероятности ответа на лечение, но не должны использоваться для отказа от него.

Пациенты с нормальным уровнем АЛТ. Исследование гистологического материала у больных ХГС с нормальным уровнем АЛТ выявило следующие закономерности: нормальная гистологическая картина или неспецифические изменения – 27%, хронический активный гепатит – 19%, хронический гепатит с минимальной активностью– 54% цирроз печени- 0.3%.

На сегодняшний день больным позитивным к HCV RNA и нормальным уровнем АЛТ противовирусное лечение проводить не рекомендуется.

Пациенты с неполным ответом на лечение подлежат дальнейшему изучению.

Пациентам, не ответившим на лечение ИФ через 12 недель (3 месяца), необходимо изменение схемы лечения, т.к. его продолжение в прежней дозе неэффективно.

Комбинированное лечение ХГС. Оптимальная схема лечения ХГС в настоящее время - это комбинация ИФ- a с рибавирином. Kakumi с соавт. первыми выявили синергичное действие этих двух препаратов.

Рибавирин -аналог гуанозина, in vitro обладает широким спектром активности против ДНК и РНК-содержащих вирусов, включая семейство Flaviviridae. Рибавирин эффективен против HCV только в комбинации с ИФ- a , механизм действия рибавирина не вполне ясен. Предполагается, что он способен подавлять репликацию HCV и активность провоспалительных цитокинов.

По рекомендации согласительной конференции Европейской ассоциации по изучению печени (1999г.) больным с впервые установленным диагнозом ХГС и показаниями к лечению необходимо назначать комбинацию ИФ- a с рибавирином по следующей схеме:

• в течение 6 месяцев при генотипах 2 и 3;
• в течение 6 месяцев при генотипе 1 и низком уровне виремии;
• в течение 12 месяцев при генотипе 1и высоком уровне виремии.

Стойкий положительный ответ при комбинированном лечении ИФ- a и рибавирином наблюдается в 40-60% случаев, что достоверно выше в сравнении с эффектом монотерапии ИФ- a .

Суточная доза рибавирина составляет 1000-1200мг в зависимости от массы тела.

Противопоказания и побочные действия рибавирина: указаны в табл. 4.10.

Таблица 4.10. Противопоказания и побочные действия рибавирина.

Побочные действия	Противопоказания
Гемолитическая анемия	Абсолютные Тяжелые заболевания сердца Терминальная почечная недостаточность Анемия Гемоглобинопатии Беременность Несоблюдение контрацепции во время лечения Относительные Неконтролируемая АГ Пожилой возраст

Наблюдение за больными ХГС в процессе лечения. Для оценки эффективности лечения при монотерапии ИФ- a через 3 месяца от его начала проводится исследование HCV RNA. Негативный результат исследования позволяет продолжать монотерапию до завершения полного курса, позитивный результат HCV RNA требует изменения схемы лечения (например, применение комбинации ИФ- a с рибавирином).

При назначении комбинации ИФ- a с рибавирином с лечении первичных больных с ХГС контроль HCV RNA проводится через 6 месяцев. Если тест позитивен, то схема дальнейшего лечения выбирается индивидуально, при негативном тесте курс лечения проводится соответственно описанному выше.

Наблюдение за больными после завершения курса лечения. Через 6 месяцев после окончания курса лечения исследуется уровень АЛТ и HCV RNA. Если уровень АЛТ нормален и тест на HCV RNA отрицателен, то эффект лечения расценивается, как стойкий положительный. В противном случае дальнейшая тактика ведения пациента подбирается индивидуально.

Наблюдение за больными ХГС, которым не проводится противовирусное лечение.

Для контроля за течением заболевания при ХГС с минимальной степенью активности повторные биопсии печени проводятся каждые 4 – 6 лет. HCV RNA-позитивным пациентам с нормальным уровнем АЛТ каждые 6 месяцев исследуется уровень АЛТ. Больным с циррозом печени каждые 6 месяцев проводится исследование альфа-фетопротеина и УЗИ.

Другие противовирусные агенты в лечении ХГС. Амантадин (ремантадин) обладает активностью против вируса гриппа А нарушая транскрипцию вирусной РНК и, возможно, блокируя вирусный протеин М₂ (мембранный матриксный протеин), который функционирует как ионный канал для эндоцитоза вируса. В ряде исследований, в которых изучалась эффективность амантадина и ремантадина при ХГС, было выявлено, что эти препараты в 29% вызывают нормализацию АЛТ и в 21% случаев приводят к исчезновению HCV RNA к концу лечения, однако, стойкий ответ отсутствует. Результаты монотерапии этими препаратами неудовлетворительны. Предварительные результаты исследования комбинации ИФ- a с амантадином свидетельствуют о сопоставимости их эффективности с комбинацией ИФ и рибавирина через 12 недель от начала лечения. Интересным представляется изучение эффективности тройной комбинации ИФ- a с амантадином и рибавирином.

Применение урсодеоксихолевой кислоты в качестве монотерапии и нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении ХГС не влияет на стойкий биохимический, вирологический или гистологический ответы. Однако, применении УДХК позволяет улучшить качество жизни пациентов и уменьшить выраженность холестатического синдрома. Назначение же УДХК (урсосана) в комбинации с препаратами ИФ- a позволяет достоверно повысить эффективность интерферонотерапии и уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов.

Новые достижения в лечении ХГС. В течение последних лет для улучшения эффективности ИФ применяется процесс пегулирования, который заключается в присоединении к молекуле ИФ полиэтиленгликоля, что формирует вокруг нее защитный барьер. В результате этого процесса образуется Peg-интерферон, который имеет в сравнении с обычным интерфероном более длинный период полураспада. Это качество представляет возможность вводить препарат только один раз в неделю, поддерживая его постоянную концентрацию в крови. По результатам проведенных исследований можно сказать, что эффективность монотерапии Peg-ИФ (Пегасис – peg-ИФ- a 2а) у больных с ХГС составляет 39%. Предварительные данные о комбинированном лечении Peg-ИФ и рибавирином свидетельствуют о стойком ответе в 70% случаев в общей популяции больных с ХГС, и еще более высоком показателе – 88% у больных с генотипом 2.

Профилактика ХГС. Вакцина против HCV находится в стадии разработки, поэтому для профилактики инфекции необходимо следовать определенным рекомендациям:

Основные факты

• Вирус гепатита D (HDV) представляет собой вирус, для репликации которого необходим вирус гепатита B (HBV). Инфицирование HDV происходит только одновременно с HBV или в виде суперинфекции по отношению к HBV.
• Передача вируса чаще всего происходит перинатальным путем от матери ребенку, а также при контакте с кровью или другими биологическими жидкостями.
• Вертикальная передача от матери ребенку происходит редко.
• Не менее 5% всех людей с хронической инфекцией также инфицированы HDV. Другими словами, во всем мире число инфицированных HDV составляет 15-20 млн. человек. Тем не менее, это только приблизительная цифра, поскольку многие страны не ведут учета распространенности гепатита D.
• С 1980 г. наблюдается снижение общего числа случаев инфекции гепатита D в мире. Эта тенденция, главным образом, связана с успехами глобальной программы вакцинации против гепатита В.
• Коинфекция HDV-HBV считается самой тяжелой формой хронического вирусного гепатита ввиду более быстрого смертельного исхода от болезней печени и гепатоклеточной карциномы.
• В настоящее время показатели эффективности курсов лечения, в целом, невысоки.
• Инфекцию гепатита D можно предотвратить посредством иммунизации против гепатита В.

Гепатит D — это болезнь печени, протекающая как в острой, так и хронической форме, вызываемая вирусом гепатита D (HDV), для репликации которого необходим вирус HBV. Заражение вирусом гепатита D происходит только в присутствии вируса гепатита B. Коинфекция HDV-HBV считается наиболее тяжелой формой хронического вирусного гепатита гепатита ввиду более быстрого смертельного исхода от болезней печени и гепатоклеточной карциномы.

Единственным способом предотвращения инфекции HDV является вакцина против гепатита B.

Острый гепатит: одновременное инфицирование HBV и HDV может приводить к гепатиту в умеренной или тяжелой форме или даже к фульминантному гепатиту, но обычно за этим следует полное выздоровление, и хронический гепатит D развивается редко (менее чем в 5% случаев острого гепатита).

Суперинфекция: HDV может инфицировать человека, уже имеющего хроническую инфекцию HBV. Суперинфекция HDV при хроническом гепатите B ускоряет развитие более тяжелых форм болезни в любом возрасте у 70-90% людей. Суперинфекция HDV ускоряет развитие цирроза почти на 10 лет по сравнению с моноинфекцией HBV, несмотря на то, что HDV подавляет репликацию HBV. Механизм, ввиду которого HDV вызывает более тяжелый гепатит и ускоренное развитие фиброза по сравнению с моноинфекцией HBV остается неясным.

Риску инфицирования HDV подвержены хронические носители HBV.

Люди, у которых нет иммунитета к HBV (как естественного после болезни, так и в результате иммунизации вакциной против гепатита B), подвергаются риску инфицирования HBV, что сопряжено с риском инфицирования HDV.

Высокая распространенность гепатита D среди людей, употребляющих инъекционные наркотики, указывает на то, что употребление наркотиков является серьезным фактором риска коинфекции HDV.

Сексуальные контакты с высоким уровнем риска (например, у работников секс-индустрии) – также фактор повышенного риска инфекции HDV.

Миграция из стран с высокой распространенностью HDV в страны с низкой его распространенностью может оказывать влияние на эпидемиологическую ситуацию в принимающей стране.

Инфекция HDV диагностируется путем выявления высоких титров иммуноглобулина G (IgG) и иммуноглобулина M (IgM), антител к HDV, и подтверждается путем выявления РНК HDV в сыворотке.

Однако широкий доступ к диагностике HDV отсутствует, как и стандартизированный подход к анализу на наличие РНК HDV, который используется для мониторинга ответа на противовирусную терапию.

При отсутствии возможности количественного анализа РНК HDV целесообразным маркером для мониторинга реакции на лечение является HBsAg. Снижение титра HBsAg часто свидетельствует об исчезновении поверхностного антигена и клиренсе HDV, хотя исчезновение поверхностного антигена редко встречается при лечении.

В текущих руководствах обычно рекомендуется прием пегилированного интерферона альфа в течение как минимум 48 недель независимо от форм ответа на лечение. Общий уровень устойчивого вирусологического ответа низкий, однако это лечение является независимым фактором, ассоциированным с меньшей вероятностью прогрессирования заболевания.

Для пациентов с фульминантным гепатитом и болезнью печени на последних стадиях может рассматриваться возможность трансплантации печени. Необходимы новые терапевтические средства и стратегии. Новые препараты, такие как ингибитор пренилирования или ингибиторы входа HBV, дали предварительные положительные результаты.

ВОЗ не публиковала конкретных рекомендаций в отношении гепатита D. Тем не менее, рекомендованные меры по предотвращению передачи HBV, такие как иммунизация против гепатита B, безопасная практика инъекций, обеспечение безопасности крови и услуги по снижению вреда, заключающиеся в предоставлении стерильных игл и шприцев, эффективны для предотвращения передачи HDV.

В мае 2016 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла первую “Глобальную стратегию сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016-2021 гг.”. В этой стратегии подчеркивается решающая роль всеобщего охвата услугами здравоохранения, а задачи стратегии находятся в соответствии с задачами в рамках Целей в области устойчивого развития. Главной целью стратегии является ликвидация вирусного гепатита в качестве проблемы общественного здравоохранения, и это отражено в глобальных задачах по сокращению числа новых случаев инфекции вирусного гепатита на 90% и сокращению смертности от вирусного гепатита на 65% к 2030 году. Действия, которые должны проводить страны и Секретариат ВОЗ для выполнения этих задач, изложены в стратегии.

Для оказания поддержки странам в ходе выполнения глобальных целей по гепатиту в рамках Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. ВОЗ проводит работу по следующим направлениям:

• повышение осведомленности, укрепление партнерств и мобилизация ресурсов;
• разработка основанной на фактических данных политики и сбор данных для информационного обеспечения практических действий;
• предотвращение передачи инфекции;
• расширение услуг в области скрининга, ухода и лечения.

Кроме того, ежегодно 28 июля ВОЗ проводит Всемирный день борьбы с гепатитом для повышения осведомленности о вирусном гепатите и более глубокого осмысления связанных с ним проблем.