Низкий гемоглобин на пвт гепатита с

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние комбинированной противовирусной терапии на показатели периферической крови у больных хроническим гепатитом С

На правах рукописи

Рисунок 2- Абсолютные значения лейкоцитов и нейтрофилов на этапах противовирусной терапии больных ХГС стандартным и пегилированным ИФН-а, ( х109/л., р rwстобажа

Рисунок 3 — Процентное соотношение больных ХГС с нормальным и сниженным уровнем эритроцитов (а) и гемоглобина (б) на этапах противовирусной терапии, все генотипы (методика X2, * - р 12 «24 «36 «43

Рисунок 4 - Абсолютные значения эритроцитов (х1012/л., р по медицине, диссертация 2013 года, Шекуров, Андрей Валерьевич

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ВОЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ

ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ

На правах рукописи

ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

14.01.09 - инфекционные болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: Жданов Константин Валерьевич доктор медицинских наук профессор

Глава 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЯХ НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). 9

1.1 Этиотропное лечение хронического гепатита С. 9

1.2 Нежелательные явления этиотропной терапии больных

хроническим гепатитом С. 14

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 34

Глава 3 ДИНАМИКА РАЗВИТИЯ ЛЕЙКОПЕНИИ И НЕЙТРОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА ФОНЕ

ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ. 43

Глава 4 ДИНАМИКА ЭРИТРОЦИТОВ И ГЕМОГЛОБИНА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИОМ С НА ФОНЕ

ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ. 63

Глава 5 ДИНАМИКА ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ

ГЕПАТИТОМ С НА ФОНЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ. 79

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 98

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. 100

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. 102

Актуальность темы исследования. На сегодняшний день, HCV - инфекция остается актуальной проблемой современной медицины, что обусловлено широким стабильно высоким уровнем заболеваемости и повсеместным распространением, а также существенными экономическими затратами на диагностический и лечебный процессы. По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в только в 2010 году число носителей вируса гепатита С в мире составляло более 170 млн. человек. При этом ежегодно регистрируют 3-4 млн. новых случаев гепатита С (ВГС ) и ситуация вероятнее всего продолжит ухудшаться [10 ].

Особенностью течения хронического гепатита С (ХГС) является длительное бессимптомное течение, что позволяет вирусу на протяжении большого промежутка времени оставаться не распознанным, тем самым оказывая большое эпидемиологическое и клиническое значение. Протекая в скрытой форме десятилетиями, хроническая HCV - инфекция последовательно переходит от острого гепатита с отсутствием признаков фиброза до хронического гепатита с тяжелыми фибро-тическими изменениями в печени и в 20 - 30 % случаев к таким тяжелым состояниям как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. [37]. Согласно расчетным данным ВОЗ, смертность от заболеваний печени вирусной природы составляет 2,7%, 78% цирроза печени и 57% гепатоцеллюлярного рака приходится на HBV и HCV-инфекцию. [10, 11, 18].

Начало XXI века ознаменовано существенным повышением эффективности ПВТ больных ХГС. На сегодняшний день основным этиотропным методом лечения больных хроническим гепатитом С является комбинированная терапия стандартным или пегилированным интерфероном-а в сочетании с рибавирином [2, 4, 8]. Создание пегилированного интерферона (ПИФН) и применение его в комбинации с рибавирином повысило частоту формирования устойчивого вирусологического ответа (УВО) до 60-80%, который определяется как отсутствие РНК ви-

руса гепатита С в течение 24 недель после завершения лечения. У больных, инфицированных 1 генотипом ВГС, УВО регистрировался у 52- 60% , а у пациентов 2 или 3 генотипом - 76-88. [2, 26, 27 ,39 ,67].

Несмотря на довольно высокую эффективность ПВТ, у значительной части пациентов возникает ряд нежелательных явлений (НЯ), которые могут ухудшать качество жизни, приверженность к лечению и приводить в конечном итоге к уменьшению дозы противовирусных препаратов или их отмене, что сопровождается достоверным снижением частоты формирования УВО. [83 ,84 ,89 ].

Степень ее разработанности. В клинической практике наиболее значимыми являются нежелательные явления со стороны системы крови и кроветворения. В зависимости от их генеза, выделяют ИФН-индуцированные цитопении (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения) и рибавирин-индуцированную анемию. Патогенез лейкопении и нейтропении обусловлен миелосупрессивным действием ИФН. На сегодняшний день считается, что ИФН-индуцированные нейтропении являются фактором риска развития инфекционных осложнений. В тоже время, рядом исследований было показано отсутствие достоверной взаимосвязи между содержанием нейтрофилов в крови и частотой развития инфекционных осложнений на фоне ПВТ у больных ХГС. [11 ,18 ,19 ,78]. Возникновение гемолитической анемии, главным образом, связано с воздействием рибавирина, которое заключается в накоплении его метаболитов в эритроцитах, что приводит к снижению продолжительности жизни клеток, вследствие активации механизмов перекисного окисления. [7 ,8 ,112]. Нарушение тромбопоэза связано с подавлением костномозгового кроветворения, а также со снижением активности и уровня тромбопоэтина. Подавление костномозгового кроветворения является основной причиной тром-боцитопении при ХГС вследствие прямого действия ВГС на мегакариоциты и ми-елосупрессивного ИФН. [9 ,13].

Таким образом, актуальность и клиническая значимость изучаемых нежелательных явлений (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения), развивающихся на фоне ПВТ больных ХГС, вопросы их коррекции и предопределили необходимость проведения настоящего исследования.

Оценить влияние современных схем комбинированной противовирусной терапии на показатели периферической крови у больных хроническим гепатитом С.

1. Изучить частоту возникновения и динамику развития нейтропении и лейкопении на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.

2. Оценить частоту возникновения и динамику развития анемии на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.

3. Оценить частоту возникновения и динамику развития тромбоцитопе-нии на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.

4. Определить взаимосвязи между выраженностью основных гематологических нежелательных явлений этиотропной терапии и основными клинико-лабораторными показателями течения хронического гепатита С.

5. Оценить влияние основных гематологических нежелательных явлений на эффективность комбинированной противовирусной терапии.

Научная новизна исследования. Впервые на основании комплексного динамического клинико-лабораторного и морфологического обследования больных хроническим гепатитом С и анализа клинической эффективности современной этиотропной терапии, дана комплексная характеристика основных гематологических нежелательных явлений (лейко- и нейтропения, анемия и тромбоцитопения).

Установлены факторы развития гематологических нежелательных явлений, для лейкопении и нейтропении (возраст старше 45 лет), для анемии ( женский пол, индекс массы тела менее 20 кг/м2, 1 генотип вируса гепатита С), для тромбо-цитопении (индекс массы тела менее 20 кг/м", возраст старше 45 лет ).

Показано, что развитие гематологических нежелательных явлений (лейко- и нейтропении, анемии и тромбоцитопении) на фоне различных схем противови-

русной терапии может рассматриваться, как фактор раннего прогнозирования устойчивого вирусологического ответа.

Теоретическую и практическую значимость работы. Проведенное исследования позволило описать особенности клинической картины и показателей периферической крови при комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С, а также влияяние нежелательных явлений на эффективность терапии.

На основании результатов исследования установлена взаимосвязь между гематологическими няжелательными явлениями (лейко- и нейтропения, анемия, тромбоцитопения) и клинико-лабораторными показателями, которая позволяет прогнозировать нежелательные явления

Установленно, что развитие наблюдаемых гематологических реакций может рассматриваться в качестве одного из факторов раннего прогнозирования достижения УВО на лечение. В этой связи, полученные результаты целесообразно использовать при планировании, а также мониторинге эффективности и безопасности этиотропной терапии больных хроническим гепатитом С.

Результаты исследований используются в практической деятельности клиники инфекционных болезней и в педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Методология и методы исследования. В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формальнологических, общенаучных и специфических методов. Методологическое исследование проводилось с целью изучения комплексного взаимодействия эпидемического процесса, этиопатогенеза и иммунопатогенеза с учетом особенностей планирования исследования, которые оказывали влияние на достоверность результатов и выводов.

Диссертационное исследование выполнено в рамках открытого исследования с использованием фундаментальных клинических, инструментальных, вирусологических, серологических, иммунологических, лабораторных, статистических

методов. При сравнении использовали результаты исследований качественно проведенных мета-анализов, обзоры и публикации рандомизированных контролируемых исследований с низким риском систематических ошибок.

Положения, выносимые на защиту.

1. Терапия пегилированным интерфероном-а в сочетании с рибавирином приводит к более выраженным изменениям со стороны периферической крови (анемия, лейко- и нейтропения, тромбоцитопения) по сравнению с лечением стандартным интерфероном-а и рибавирином.

Инфицирование вирусом гепатита С (HCV) является основной причиной развития посттрансфузионного гепатита и цирроза печени и потому представляет актуальную проблему для больных с наследственными аномалиями крови [7, 10, 11]. Для этой патологии характерны повсеместное распространение, высокий уровень заболеваемости и смертности. Столь выраженная способность HCV вызывать персистирование инфекции связана с высокой частотой мутаций и образованием множественных квазивидов, незначительно отличающихся друг от друга геномами [6].

Инфицирование вирусом гепатита С пациентов с наследственной патологией крови возникает из-за регулярно проводимой гемотрансфузионной терапии, являющейся основным методом лечения больных. Поэтому пациентов с α и β талассемией причисляют к группе риска по заражению гемотрансмиссивными инфекциями. При гомозиготной форме β-талассемии (гомоз. β-th) HCV инфекция по частоте распространения является второй после гемохроматоза [12]. Возникший хронический гепатит С (ХГС) нередко протекает бессимптомно, под маской основной патологии. Поражается орган, который в норме поддерживает метаболитический гомеостаз и от функционального состояния которого во многом зависят течение и исход основного заболевания. При ХГС изменения в печени представляют собой постоянный, необратимый процесс и характеризуются длительным течением. Манифестация уже на поздней стадии болезни с высокой частотой внутри и внепеченочных проявлений, в том числе развитием анемического синдрома и портального цирроза печени, существенно усложняет лечебно-диагностический процесс [9].

Печень участвует в обмене железа, метаболизме порфиринов и образовании ферментов, необходимых для в синтеза молекул гема. При низких концентрациях сывороточного железа гепатоциты способны отдавать железо в кровь для нужд эритропоэза [6]. С развитием гемосидероза в печени возрастает тяжесть фиброзных изменений. Присоединение ХГС к наследственной патологии крови увеличивает функциональную недостаточность печени. По сравнению с HBV роль HCV инфекции в генезе поражения печени при гомоз. β-th, гемоглобинопатии Н (Hbpat.H) и поздней кожной порфирии (ПКП) представляется более значительной, в связи с частотой его выявления. У больных с ПКП обнаружена связь аккумуляции железа в печени с обострением ХГС [9]. HCV инфекция и железо увеличивают кислородный стресс на гепатоциты, способствуя окислению уропорфириногена в уропорфирин, который не метаболизируется ферментом уропорфириноген-декарбоксилазой, а накапливается в печени и оказывает токсическое влияние на жизненно важные органы и системы [1-5, 8].

В доступной литературе мы не встретили специальных работ, посвященных изучению обмена железа и порфиринов у больных с наследственными аномалиями крови, инфицированных вирусом гепати-
та С. Остаются малоизученными особенности течения ХГС у пациентов с талассемией и поздней кожной порфирией, не определены подходы к неинвазивной диагностике стадии патологического процесса, этиопатогенетической терапии и динамическому наблюдению за данной категорией больных.

Исходя из вышеизложенного целью исследования явилось изучение влияния хронического гепатита С на метаболизм железопорфиринового комплекса и результаты проводимой терапии у больных с гомозиготной формой β-талассемии, гемоглобинопатией Н и поздней кожной порфирией.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 82 пациента с наследственной патологией крови, в возрасте 6-33 лет (медиана - 21 год, женщин - 38, мужчин - 44), проходивших обследование и лечение в АзНИИ гематологии и трансфузиологии. Все больные были разделены на 3 группы: 1-ю составили 32 пациента с гомоз. β-th без и с ХГС (по 16 больных), 2-ую - 30 пациентов с Hbpat.H без и в сочетании с ХГС (по 15 больных) и 3-ю - 20 больных с ПКП без ХГС - 4 случая и с ХГС - 16 пациентов. Во 2-й группе без ХГС 15 пациентов наблюдались после спленэктомии в анамнезе.

Диагноз гомоз. β-th основывался на анамнезе и клинико-лабораторных признаках заболевания. Семейно-генетические исследования подтверждали наследственный характер заболевания. У больных при проведении электрофореза гемоглобина (Нb) выявлены высокий уровень фетального гемоглобина (НbF) - 29-64 %, повышенное содержание HbА2 до 3,7 % и положительная осмотическая резистентность эритроцитов (ОРЭ). У 30 больных с α-талассемией из-за делеции 3-х из 4-х α-цепочечных глобиновых генов на электрофорезе (Hb) обнаружен аномальный HbH (8-17 %), при нормальном содержании HbF и HbA2. У больных определялась гепато- и спленомегалия, деформация костей скелета из-за расширения губчатого слоя при истончении коркового слоя костей черепа и длинных трубчатых костей, с развитием в них остеопороза. ПКП у 12 пациентов носила наследственный и у остальных приобретенный характер с хроническим течением. Диагноз подтверждался исследованием активности фермента УПГ-Д. Кожные проявления совпадали со сниженным уровнем фермента УПГ-Д до 69 %, при норме 97-100 %.

При поступлении больных в клинику и при выписке исследовались общий анализ крови с тромбоцитами, ретикулоцитами, эритроцитарные параметры (RBC, MCV, MCH, MCHC); основные биохимические показатели, характеризующие функцию печени: общий билирубин в сыворотке крови и его фракции, протеинограмма, белково-осадочные пробы печени (формоловая, сулемовая); активность внутриклеточных ферментов - аланин и аспартатаминотрансфераз (АЛТ и АСТ) с вычислением коэффициента Ритиса (АЛТ/АСТ, в норме 0,8-1). В сыворотке крови исследовался уровень щелочной фасфатазы (ЩФ) и гаммаглютаминтранспептидазы (ГГТ). О запасах железа свидетельствовали показатели сывороточного железа и общей железосвязывающей способности сыворотки крови (СЖ, ОЖСС, метод R. Henry et al., 1958); количество сидеробластов (СБ) и сидероцитов (СЦ) в костном мозге; десфераловый тест (метод R. Henry et al., 1958); данные биопсии печени с качественным и количественным определением железа; сывороточный ферритин (СФ). Учитывая взаимосвязь функционального состояния печени с метаболизмом порфиринов, в динамике определялись: предшественники порфиринового обмена - σ-аминолевулиновая кислота и порфобилиноген (σ-АЛК, ПБГ, метод D. Mauzerall, S. Granick, 1956); величина экскреции с мочой уропорфирина (УП) и копропорфирина (КП) (УП, метод W. Reinkingh и E. Van Kampen, 1964; КП, метод S. Schwarts et al., 1951). Всем больным проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) и 11 пациентам осуществлена магнитно-резонансная томография (МРТ).

Из анамнеза больных следовало, что инфицирование вирусом гепатита С произошло в различные периоды времени, а причиной тому в 89 % случаев была гемотрансфузионная терапия. Заражению в одинаковой степени были подвержены лица обоих полов и различных возрастных групп. Обладая высоким хроногенным потенциалом, HCV инфекция была основной причиной развития ХГС, с переходом в 36 случаях в портальный цирроз печени. Диагноз ХГС подтверждался с помощью клинико-эпидемиологических, лабораторно-инструментальных и морфологических данных, обнаружения в крови антител к вирусу гепатита С, а также путем качественного определения вирусной РНК, методом ПЦР, что имело существенное значение для оценки контагиозности и мониторинга результатов лечения. Маркер HCV исследовался имунноферментным анализом (ИФА). У инфицированных больных основными генотипами HCV были 1в (40 %) и 3а (20 %). С диагностической целью применялась пункционная биопсия печени. В биоптате печени больных обнаружены некрозо-воспалительные и фиброзные изменения, что служило показанием для начала этиотропной терапии. Лечение таких больных включало курсы специфической противовирусной терапии препаратами α-интерфероном и рибавирином.

Результаты исследования и их обсуждение

Нарушения в работе печени при талассемиях и поздней кожной порфирии (ПКП) регистрировались при первичной диагностике заболеваний в 85-97 % случаев. Общее состояние 46 пациентов после присоединения к основной патологии хронического персистирующего гепатита (ХГ) и ХГС оценивалось как средней тяжести, субкомпенсированное, а 36 больных с портальным циррозом печени - тяжелое, декомпенсированное (табл. 1). На течение заболевания оказывали влияние тяжесть анемии и нарушения в обмене железа и порфиринов. Жалобы больных сводились к нарастающей общей слабости, утомляемости, одышке, тяжести в эпигастральной области, выявлялись иктеричности склер и видимых слизистых оболочек. При портальном циррозе печени у 5 больных на коже передней брюшной стенки определялись характерные сосудистые звездочки, а у 19 отмечались диспептические явления с потерей массы тела и желтуха, как результат гемолиза и нарушенной функции гепатоцитов. Гепатомегалия выявлена у 77, а спленомегалия с синдромом гиперспленизма - у 47 больных 1-й и 2-й групп и у 8 пациентов с ПКП. В 26 случаях наблюдались отеки и асцит. У 6 пациентов определялись признаки печеночной энцефалопатии. У 30 больных рентгенологически обнаружено варикозное расширение вен пищевода с кровотечением у 10.

Таблица 1

Распределение ХГ, ХГС и цирроза печени среди больных
с наследственной патологией крови

Комбинированная противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита С пегелированным интерфероном альфа2а в сочетании с рибавирином приводит к стойкому вирусологическому ответу (СВО) в 50-90 % случаев [1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10].

Несмотря на высокую эффективность данного лечения, у части больных развиваются нежелательные явления (НЯ), снижающие качество их жизни, приверженность лечению и частоту достижения СВО [1, 3, 5, 8]. К НЯ, связанным с лечением рибавирином, относится лекарственно индуцированная анемия.

Механизм побочного действия рибавирина связан с проникновением его в эритроциты, где его концентрация может превышать сывороточную в 60 раз. В эритроцитах рибавирин фосфорилируется до трифосфата, что приводит к истощению запасов аденозинтрифосфата. Недостаток последнего сопровождается уменьшением защиты клеток от свободных радикалов и усилением уничтожения эритроцитов ретикулоэндотелиальной системой. В связи с этим рибавирин вызывает обратимую дозозависимую гемолитическую анемию у значительной части больных, что часто вынуждает снижать его дозу и отменять препарат [8].

Факторами риска развития рибавирин-индуцированной анемии являются исходно низкие показатели гемоглобина. Снижение дозы рибавирина в первые 12 недель ПВТ в связи с развитием анемии приводит к уменьшению частоты СВО и повышению риска рецидивирования виремии [3].

Для коррекции анемии может быть использован рекомбинантный эритропоэтин альфа, который активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эритропоэтин альфа индентичен природному эритропоэтину человека. Введение препарата приводит к повышению уровня гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Однако применение эритропоэтина альфа как возможное решение проблемы анемии не всегда уместно, так как при назначении факторов роста следует учитывать их возможные нежелательные эффекты на сердечно-сосудистую систему и риск развития тромбоэмболических осложнений [8].

Цель исследования - сравнить частоту стойкого вирусологического ответа при снижении дозы рибавирина или использовании эритропоэтина в связи с развитием анемии во время проведения комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а в сочетании с рибавирином у пациентов хроническим гепатитом С.

Материалы и методы исследования

1. Мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет.

2. Серологические признаки хронического гепатита С (ИФА тест на антитела к HCV).

3. Обнаружение RNA HCV в сыворотке более 4000 копий RNA/мл.

4. Повышение активности АЛТ в сыворотке.

5. Отрицательный тест на беременность крови или мочи.

1. Беременные или кормящие женщины.

2. Прием противовирусных, противоопухолевых и иммуномодулирующих препаратов за 6 и менее месяцев до начала лечения.

3. Сопутствующий острый или хронический активный вирусный гепатит другой этиологии, ВИЧ инфекция.

4. Хроническое поражение печени, не обусловленное вирусом гепатита С (гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, метаболические заболевания печени, эндогенные интоксикации).

5. Гепатоцеллюлярная карцинома.

6. Анамнез или симптомы кровотечений из варикозных вен пищевода или другие состояния, свидетельствующие о декомпенсации функций печени.

7. Число нейтрофилов менее 1,5∙109/л или тромбоцитов менее 90∙109/л.

8. Уровень креатинина в сыворотке, более чем в 1,5 раза превышающий верхнюю границу нормы.

9. Серьёзные психические заболевания, депрессии, прием антидепрессанотов, транквилизаторов, психолептиков, суицидальные попытки в анамнезе.

10. Тяжелые судорожные расстройства в анамнезе, прием противосудорожных препаратов.

11. Заболевания иммунной системы, хронические заболевания легких с функциональными нарушениями, тяжелые болезни сердца.

12. Заболевания щитовидной железы, повышение концентрации тиреотропного гормона, повышение титра антител к тиреоидной пероксидазе.

13. Тяжелая ретинопатия

14. Наркомания в течение года до включения в исследование.

15. Мужчины партнерши, которых беременны.

16. Уровень гемоглобина меньше 120 г/л у женщин или меньше 130 г/л у мужчин.

17. Любые больные с исходно повышенным риском анемии.

18. Больные с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной патологией.

Наблюдались 45 пациентов в возрасте 27,84 ± 5,24 лет (19-52 лет), 26 мужчин (57,8 %) и 19 женщин (42,2 %) с диагнозом: хронический гепатит С, минимальной (23 чел., 51,1 %), умеренной (14 чел., 31,1 %), высокой (8 чел., 17,8 %) активности. Диагноз подтвержден обнаружением в сыворотке крови антител HCV, положительным тестом PCR-HCV-RNA. Выявлен 21 больной (46,7 %) с генотипом 1 и 24 - с генотипами 2 и 3 (53,3 %). Высокую вирусную нагрузку (VL) (больше 2000000 копий RNA/мл) имели 16 чел. (35,6 %) и невысокую (меньше 2000000 копий RNA/мл) - 29 чел. (64,4 %).

Всем больным проводилась комбинированная противовирусная терапия (ПВТ), включающая пегелированный интерферон альфа2а в дозе 180 мкг один раз в неделю подкожно и рибавирин. Подбор дозы рибавирина осуществлялся в зависимости от массы тела и генотипа [1, 3, 7, 9]. Продолжительность лечения для пациентов с генотипом 2 и 3 составила 24 недели, для больных, инфицированных генотипом, 1-48 недель.

У 15 пациентов (33,3 %) (6 чел. с генотипом 1 (28,6 %) и 9 чел. с генотипами 2 и 3 (37,5 %)) во время лечения в связи с развитием анемии снижена доза рибавирина. Среднее снижение доз рибавирина составило 26,3 ± 2,1 % от исходной дозы, продолжительностью 12,3 ± 1,2 недели. У 9 больных (20,0 %) (4 чел. с генотипом 1 (19,0 %) и 5 чел. с генотипами 2 и 3 (20,8 %)) для коррекции возникшей анемии использовался эритропоэтин. Уменьшение дозы рибавирина или применение эритропоэтина последовало после 12-й недели терапии при снижении уровня гемоглобина ниже 100 г/л.

Изучение эффективности ПВТ проводилось на основании оценки биохимического и вирусологического ответов. Нормализация уровня АЛТ - биохимический ответ оценивался на 4, 12, 24, 36, 48-й неделе терапии и на 24-й неделе после окончания лечения. Отрицательный тест PCR-HCV-RNA - вирусологический ответ (ВО) анализировался на 12 (ранний - РВО: полный или частичный - снижение VL на 2lg), 24, 48-й неделе терапии и на 24-й неделе после финиширования лечения (стойкий - СВО).

Переносимость и безопасность изучаемой ПВТ оценивалась на основании жалоб, клинических симптомов, показателей периферической крови. Общий анализ крови контролировался на этапе скрининга, на 4, 12, 24, 36, 48-й неделе ПВТ, через 24-й недели после окончании ПВТ. Стартовое число лейкоцитов составило 6,71 ± 0,21∙109/л (4,2-9,8∙109/л), нейтрофилов - 3,28 ± 0,29∙109/л (1,8-7,3∙109/л), эритроцитов - 4,51 ± 0,12∙1012/л (3,61-5,96∙1012/л), гемоглобина - 146,11 ± 3,16 г/л (121,0-188,0 г/л), тромбоцитов - 238,41 ± 10,61∙109/л (118,11-348,31∙109/л).

Результаты исследования и их обсуждение

Нежелательным явлением комбинированной ПВТ оказалась рибавирин-индуцированная анемия. С четвертой недели лечения снижалось число эритроцитов до 4,03 ± 0,08∙10 12 /л, min - 2,75∙10 12 /л (p 12 /л, min - 2,83∙10 12 /л) (p 12 /л, min - 2,29∙10 12 /л (p > 0,05 c 12 нед.), уровень гемоглобина - 114,54 ± 3,1 г/л, min - 98,0 г/л (p > 0,05 c 12 нед.). Оказался 1 чел. (2,2 %) с уровнем гемоглобина ниже 100 г/л, 15 чел. (33,3 %) - ниже 110, но выше 100 г/л, у 7 чел. (15,6 %) - ниже 120, но выше 110 г/л, у 12 чел. (26,7 %) - ниже 130, но выше 120 г/л, у 10 чел. (22,2 %) - выше 130 г/л.

Дальнейшего прогрессирования анемии не произошло: 36-я неделя - эритроциты - 3,91 ± 0,18∙10 12 /л, min - 3,08∙10 12 /л, гемоглобин - 120,61 ± 4,43 г/л, min - 99,0 г/л (p > 0,05 с start, p 12 /л, min - 3,45∙10 12 /л, гемоглобин - 123,71 ± 7,41 г/л, min - 102,0 г/л (p > 0,05 с start, p 12 /л, min - 3,97∙10 12 /л) (p > 0,05) и уровень гемоглобина (139,72 ± 3,51 г/л, min - 117,0 г/л) (p 0,05).

6 из 11 пациентов с генотипом 1 (54,5 %), которым не снижалась доза рибавирина, дали СВО, что существенно не отличалось от числа ответивших больных с уменьшением дозы препарата - 3 из 6 чел. (50,0 %) (p > 0,05) и частоты СВО у больных, которым вводился эритропоэтин - 2 из 4 чел. (50,0 %). Подобная закономерность прослеживается и для пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3. Так, СВО наблюдался у 9 из 10 чел. без снижения дозы рибавирина (90 %), у 7 из 9 чел. со снижением дозы препарата (77,8 %), у 4 из 5 пациентов, которым вводился эритропоэтин альфа (80,0 %). Несмотря на видимость большей частоты СВО в группе больных без снижения дозы рибавирина или использования эритропоэтина альфа (90,0 %), ввиду немногочисленности пациентов в группах, межгрупповая разница по СВО не достоверна (p > 0,05).

Выводы

1. Комбинированная противовирусная терапия хронического гепатита С пегелированным интерфероном альфа2а в сочетании с рибавирином приводит к формированию стойкой вирусологической ремиссии в 68,9 % случаев.

2. Пациенты, инфицированные HCV генотипом 1, через двадцать четыре недели после окончания лечения сохраняют авиремию в 52,4 % случаев.

3. Наиболее высокий процент стойкой вирусологической ремиссии (83,3 %) после проведения комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а и рибавирином выявлен у больных, зараженных HCV генотипами 2 и 3.

4. К числу нежелательных явлений комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а в сочетании с рибавирином относится клинически выраженная рибавирин-индуцированная анемия, возникающая в 53,3 % случаев и требующая коррекции.

5. В связи с развитием анемии при снижении уровня гемоглобина ниже 100 г/л на фоне комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а и рибавирином возникает необходимость снижения доз рибавирина или применение эритропоэтина с целью улучшения показателей красной крови.

6. Снижение доз рибавирина после двенадцатой недели комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а и рибавирином на 26,3 ± 2,1 % от исходной дозы, продолжительностью 12,3 ± 1,2 недели не оказывает влияние на частоту стойкой вирусологической ремиссии.

7. Применение эритропоэтина альфа, спустя двенадцать недель комбинированной противовирусной терапии пегелированным интерфероном альфа2а и рибавирином, не влияет на процент стойкого вирусологического ответа.

Рецензенты:

Уровень гемоглобина – один из показателей общего анализа крови, характеризующий общее состояние организма, в том числе тяжесть печеночных дисфункций. Этот компонент эритроцитов состоит из железа и белка, занимается переносом кислорода ко всем клеткам. На гемоглобин при гепатите С ориентируются, когда назначают противовирусные и иммуностимулирующие препараты, так как некоторые из них способны истощать запасы железа в организме.

Почему изменяется уровень гемоглобина при гепатите С

Общий анализ крови – стандартное обследование, необходимое пациентам с острым и хроническим гепатитом. Нарушение функций печени сказывается на составе крови и функционировании системы кроветворения. Обязательно учитывается, какой гемоглобин при гепатите С – пониженный или повышенный, и от его уровня зависит тактика лечения.

Источник гемоглобина — железо, поступающее в организм вместе с пищей. Всасываясь в кишечнике, оно накапливается в клетках печени и высвобождается, поддерживая обновление эритроцитов. Если на гепатоциты воздействует вирус гепатита С, они разрушаются и теряют способность накапливать железо, приводя к его дефициту в организме.

При гепатите С часто развивается железодефицитная анемия, при которой гемоглобин длительное время держится в норме, пока не истощатся резервы железа. По мере прогрессирования гепатита и цирроза печени усиливается воспалительная реакция, приводящая к нарастанию симптомов железодефицита.

Отдельная причина низкого гемоглобина – портальная гипертензия. Она приводит к варикозному расширению вен желудка и пищевода. Для этих состояний характерны регулярные кровотечения, влияющие на состав крови.

Ряд фармакологических препаратов, предназначенных для подавления репликации вирусов, вызывает анемию. Чаще такой побочный эффект дают лекарства, уже десятилетиями использующиеся для лечения гепатита С, – Интерферон и Рибавирин. Например, в костном мозге на фоне длительного приема Интерферона нарушается выработка красных кровяных клеток, а негативное действие Рибавирина заключается в разрушении эритроцитов.

Когда красные клетки крови гибнут, гемоглобин преобразуется в билирубин, который перерабатывается печенью и выводится вместе с желчью в кишечник. Но при вирусном гепатите клетки печени не справляются со своими функциями, и уровень билирубина в крови повышается, усугубляя состояние больного.

Анемия, вызванная противовирусными препаратами, носит временный характер. Через некоторое время после их отмены показатели крови нормализуются.

Повышенный гемоглобин при гепатите – результат выраженных дисфункций печени. На фоне интоксикации и гипоксии развивается эритроцитоз – повышение количества эритроцитов, сгущение крови и нарушение ее циркуляции.

При гепатите С иногда требуется выяснить концентрацию гликированного гемоглобина. Его высокий уровень у здоровых людей свидетельствует о сахарном диабете, но при патологиях печени повышение указывает на истощение ресурсов железа, характерного для хронического течения гепатита.

Повышение гемоглобина опасно для здоровья, если его концентрация выше 190 г/л и он присутствует вне эритроцитов. Нарушается вязкость и циркуляция крови, что еще сильнее ухудшает самочувствие больного.

Как нормализовать показатели

Чтобы устранить анемию, наряду с лечением основного заболевания необходимо пересмотреть рацион. Пониженный гемоглобин при гепатите требует включения в ежедневное меню продуктов, содержащих железо: печени, говядины, гранатов, гречневой крупы, зелёных яблок, сухофруктов.

Если не удается поднять гемоглобин с помощью питания, нужно принимать препараты двухвалентного железа – Мальтофер, Сорбифер Дурулес, Актиферрин, Ферретаб, Фенюльс и Тардиферон. После терапевтического курса следует продолжать прием железосодержащих препаратов в поддерживающих дозировках, чтобы не допустить повторного развития анемии.

При высоком уровне гемоглобина требуется симптоматическое лечение, направленное на разжижение крови, улучшение микроциркуляции и устранение гипоксии. Для этой цели назначают антиагреганты и антиоксиданты – Курантил, Пентоксифиллин, Трентал, Актовегин.

Для снижения высокого гемоглобина нужно полностью отказаться от ряда продуктов:

1. субпродукты, мясо говядины;
2. свеклу, морковь;
3. зелень;
4. фрукты красного цвета;
5. бобы, фасоль;
6. орехи и сухофрукты;
7. яичные желтки.

Гепатит С вызывает повышение холестерина, поэтому требуется ограничить потребление соли, острых специй, жирной и жареной пищи. Соблюдение диеты позволяет наладить работу печени, пораженной вирусом, и предотвратить колебания уровня гемоглобина.