Можно ли заболеть гепатитом с после химиотерапии

Основные факты

Гепатит В — это вирусная инфекция, которая поражает печень и может вызывать как острое, так и хроническое заболевание.
Передача вируса чаще всего происходит перинатальным путем от матери ребенку, а также при контакте с кровью или другими биологическими жидкостями.
По оценкам ВОЗ, в 2015 г. в мире насчитывалось 257 млн человек, живущих с хронической инфекцией гепатита В (т.е. с положительным результатом тестирования на поверхностный антиген гепатита В).
По оценкам, в 2015 г. от гепатита В умерло 887 000 человек, главным образом от вызванных гепатитом цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени).
В 2017 г. число новых инфицированных составило 1,1 млн человек.
По состоянию на 2016 г. о наличии у них инфекции знали 27 млн человек (10% людей, предположительно живущих с гепатитом В), и 4,5 млн (16,7%) диагностированных лиц проходили лечение.
Гепатит В можно предотвратить с помощью безопасных, доступных и эффективных вакцин.

Гепатит В — потенциально опасная для жизни инфекция печени, вызываемая вирусом гепатита В (ВГВ). Эта инфекция представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения. Вирус может вызывать хроническую инфекцию с высоким риском летального исхода от цирроза и рака печени. Существует безопасная и эффективная вакцина, обеспечивающая защиту от гепатита В на 98–100%. Профилактика инфекции гепатита В предотвращает развитие осложнений, в том числе развитие хронических заболеваний и рака печени.

Эпидемиологическая ситуация

Распространенность гепатита В выше всего в Регионе Западной части Тихого океана и в Африканском регионе, в которых инфицировано соответственно 6,2% и 6,1% взрослого населения. В Регионе Восточного Средиземноморья, Регионе Юго-Восточной Азии и Европейском регионе инфицировано соответственно 3,3%, 2,0% и 1,6% населения. В Регионе стран Америки инфицировано 0,7% населения.

Передача вируса

В высокоэндемичных районах гепатит В наиболее часто передается либо от матери ребенку при родах (перинатальная передача), либо в результате горизонтальной передачи (контакта с зараженной кровью), особенно от инфицированного ребенка неинфицированному ребенку в течение первых 5 лет жизни. У детей, инфицированных от матери или заразившихся возрасте до 5 лет очень часто развивается хроническая инфекция.

Гепатит B также передается в результате случайного укола иглой, нанесения татуировок, пирсинга и контакта с инфицированной кровью и биологическими жидкостями, включая слюну, менструальные и вагинальные выделения, а также семенную жидкость. Заражение гепатитом В может происходить при половых контактах, в частности у непривитых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и гетеросексуальных лиц, имеющих несколько половых партнеров или половые контакты с работниками секс-индустрии.

Заражение в зрелом возрасте приводит к развитию хронического гепатита менее чем в 5% случаев, в то время как инфекция в младенческом возрасте и раннем детстве приводит к хроническому гепатиту примерно в 95% случаев. Передача вируса может также произойти при повторном использовании игл и шприцев в медицинских учреждениях или среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики. Кроме того, заражение может иметь место во время медицинских, хирургических и стоматологических процедур, нанесения татуировок, а также в результате использования бритвенных лезвий и аналогичных приспособлений, контаминированных инфицированной кровью.

Вирус гепатита В способен выживать вне организма человека по меньшей мере в течение семи дней. На протяжении этого периода времени вирус сохраняет способность вызывать инфекцию при попадании в организм лиц, не защищенных вакциной. Инкубационный период инфекции гепатита В составляет в среднем 75 дней, но может колебаться от 30 до 180 дней. Вирус может обнаруживаться в крови в течение 30–60 дней после инфицирования и способен персистировать в организме, вызывая хронический гепатит В.

Симптомы

В большинстве случаев инфекция имеет бессимптомное течение. Тем не менее, у некоторых пациентов возникают острые состояния с выраженными симптомами, которые сохраняются несколько недель и включают в себя желтушное окрашивание кожи и склер глаз (желтуху), потемнение мочи, сильную слабость, тошноту, рвоту и боли в брюшной полости. У небольшого числа людей острый гепатит может привести к развитию острой печеночной недостаточности с риском летального исхода.

В некоторых случаях вирус гепатита В также вызывает хроническую инфекцию печени, которая в дальнейшем может развиться в цирроз (рубцевание печени) или рак печени.

Кто подвержен риску хронических заболеваний?

Вероятность развития хронической инфекции зависит от возраста, в котором человек заразился вирусом гепатита. Наибольшая вероятность развития хронических инфекций наблюдается у инфицированных вирусом гепатита В детей в возрасте до шести лет.

Дети грудного и раннего возраста:

хронические инфекции развиваются у 80–90% детей грудного возраста, инфицированных в первый год жизни;
хронические инфекции развиваются у 30–40% детей, инфицированных в возрасте до шести лет.

при отсутствии других сопутствующих заболеваний хронические инфекции развиваются менее чем у 5% людей, инфицированных гепатитом В во взрослом возрасте;
у 20–30% взрослых с хронической инфекцией развивает цирроз и/или рак печени.

Коинфекция ВИЧ-ВГВ

Около 1% людей, живущих с ВГВ-инфекцией (2,7 млн человек) коинфицированы ВИЧ. Средняя распространенность ВГВ-инфекции среди ВИЧ-инфицированных составляет 7,4%. С 2015 г. ВОЗ рекомендует показывать лечение всем пациентам с диагнозом ВИЧ-инфекции, независимо от стадии заболевания. Тенофовир, который входит в состав лечебных комбинаций, рекомендованных в качестве терапии первой линии при ВИЧ-инфекции, также активен против ВГВ.

Диагностика

На основании только клинической картины провести дифференциацию между гепатитом В и вирусными гепатитами других типов невозможно; поэтому крайне важным является лабораторное подтверждение диагноза. Для диагностики и мониторинга пациентов с гепатитом В существует несколько методов лабораторного исследования крови. Их можно использовать для дифференциальной диагностики острых и хронических инфекций.

Методы лабораторной диагностики инфекции заключаются в выявлении поверхностного антигена гепатита В (HbsAg). Для обеспечения безопасности крови и предотвращения случайной передачи вируса реципиентам продуктов крови ВОЗ рекомендует проводить систематическое тестирование донорской крови на гепатит В.

Острая инфекция ВГВ характеризуется наличием HBsAg и иммуноглобулина класса M (IgM) к ядерному антигену (HBсAg). В течение начальной фазы инфекции у пациентов также обнаруживается серопозитивная реакция на е-антиген вируса гепатита B (HbeAg). HBeAg обычно является маркером высокого уровня репликации вируса. Наличие HBeAg указывает на высокую контагиозность крови и биологических жидкостей инфицированного пациента.
Хроническая инфекция характеризуется персистенцией HBsAg в течение не менее шести месяцев (при одновременном наличии HBeAg или без него). Постоянство наличия HBsAg является главным маркером риска развития хронического заболевания печени и рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы) в течение жизни.

Лечение

Специфического лечения при остром гепатите В не существует. Поэтому медицинская помощь заключается в поддержании физического комфорта и нутритивного баланса, включая восполнение потерь жидкости, вызванных рвотой и диареей. Очень важно избегать неоправданного медикаментозного лечения. Так, категорически не показаны ацетаминофен/парацетамол и противорвотные средства.

При хронической инфекции гепатита В может назначаться медикаментозное лечение, в том числе пероральными противовирусными средствами. Лечение замедляет прогрессирование цирроза печени, снижает заболеваемость раком печени и повышает долгосрочную выживаемость. Терапия показана лишь части пациентов с хроническим гепатитом В (по оценкам, от 10% до 40% в зависимости от условий и критериев отбора).

ВОЗ рекомендует использовать пероральные препараты тенофовир или энтекавир — наиболее эффективные препараты для подавления вируса гепатита B. По сравнению с другими лекарственными средствами они редко вызывают формирование лекарственной устойчивости, просты в употреблении (одна таблетка в день) и вызывают мало побочных эффектов, поэтому их назначение не требует тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Энтекавир не является патентованным лекарственным средством. В 2017 г. все страны с низким и средним уровнем дохода имели возможность на законных основаниях закупать генерический энтекавир, однако его стоимость и доступность значительно разнились. Тенофовир больше не защищен патентом нигде в мире. На международном рынке медианная цена прошедшего преквалификацию ВОЗ генерического тенофовира снизилась с 208 долл. США в год в 2004 г. до 32 долл. США в год в 2016 г.

Вместе с тем в большинстве случаев терапия не позволяет добиться полного излечения гепатита В, а только подавляет репликацию вируса. Поэтому большинство пациентов, которые начинают лечение от гепатита В, должны продолжать его на протяжении всей жизни.

Во многих регионах с ограниченными ресурсами доступ к диагностике и лечению гепатита В по-прежнему затруднен. В 2016 г. из 257 млн ВГВ-инфицированных, о своем диагнозе знали 10,5% (27 млн). У диагностированных лиц глобальный охват лечением составил 16,7% (4,5 млн). Многим пациентам диагноз ставится уже при наличии прогрессирующего заболевания печени.

Среди долгосрочных осложнений серьезное бремя болезни обусловлено циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой. Рак печени прогрессирует быстро, и при ограниченных возможностях лечения исход болезни, как правило, неблагоприятный. В странах с низким уровнем дохода большинство пациентов с раком печени умирают в течение нескольких месяцев после постановки диагноза. В странах с высоким уровнем дохода хирургия и химиотерапия могут продлить жизнь на несколько лет. Иногда в странах с высоким уровнем дохода больным циррозом проводят трансплантацию печени (с переменным успехом).

Профилактика

Основным методом профилактики гепатита В является вакцинация. ВОЗ рекомендует прививать от гепатита В всех детей грудного возраста как можно скорее после рождения, желательно в течение 24 часов. Охват плановой иммунизацией детей грудного возраста против гепатита В вырос во всем мире (3) и по оценкам в 2017 г. составил 84% (охват третьей дозой вакцины). Низкая распространенность хронической ВГВ-инфекции у детей в возрасте до пяти лет (по оценкам, в 2015 г. этот показатель составил 1,3%) может быть объяснена широким применением вакцины против гепатита В. В большинстве случаев рекомендуется придерживаться одной из следующих двух схем вакцинации:

трехдозовая схема вакцинации от гепатита В, при которой первая доза (моновалентной) вакцины вводится при рождении, а вторая и третья дозы (моновалентной или комбинированной вакцины) вводятся одновременно с первой и третьей дозами вакцины от дифтерии, коклюша и столбняка (АКДС);
четырехдозовая схема, при которой первая доза моновалентной вакцины вводится при рождении, после чего вводятся три дозы моновалентной или комбинированной вакцины, обычно вместе с другими плановыми прививками грудного возраста.

Полный курс вакцинации вызывает повышение уровня защитных антител у более чем 95% младенцев, детей и молодых людей. Защита сохраняется на протяжении как минимум 20 лет и, вероятно, в течение всей жизни. В связи с этим ВОЗ не рекомендует проводить повторные прививки лицам, прошедшим трехдозовую вакцинацию.

В странах с низкой или средней эндемичностью вакцинация показана всем непривитым детям и подросткам в возрасте до 18 лет. В этих странах вероятность заражения среди представителей групп повышенного риска является более высокой, и им также следует пройти вакцинацию. К этим группам риска относятся:

лица, которым часто требуются кровь или продукты крови, пациенты, находящиеся на диализе, и реципиенты трансплантации солидных органов;
заключенные в местах лишения свободы;
потребители инъекционных наркотиков;
лица, имеющие бытовые и половые контакты с людьми с хронической ВГВ-инфекцией;
лица, имеющие несколько половых партнеров;
медицинские работники и другие лица, которые могут иметь контакты с кровью и продуктами крови при исполнении служебных обязанностей;
не прошедшие полный курс прививок от гепатита В лица, совершающие поездки в районы, эндемичные по гепатиту В (этой категории лиц рекомендуется перед поездкой пройти вакцинацию).

Вакцина имеет чрезвычайно высокие показатели безопасности и эффективности. Начиная с 1982 г. во всем мире было использовано более 1 млрд доз вакцины против гепатита B. Во многих странах, в которых доля детей с хронической инфекцией гепатита В составляла 8 15%, вакцинация позволила снизить уровень хронической инфекции у привитых детей до менее 1%.

В дополнение к вакцинации детей грудного возраста передачу ВГВ можно предотвратить в результате реализации мер по обеспечению безопасности крови, включая скрининг, который гарантирует безопасность всей донорской крови и ее продуктов, используемых для переливания. Во всем мире в 2013 г. контроль качества прошли 97% доз донорской крови, однако остаются некоторые пробелы. Эффективной стратегией защиты от передачи ВГВ может быть принятие мер по обеспечению безопасности инъекций, в частности отказ от неоправданных и выполняемых в небезопасных условиях инъекций. Во всем мире доля небезопасных инъекций снизилась с 39% в 2000 г. до 3% в 2010 г. Кроме того, защита от передачи инфекции также достигается посредством повышения безопасности половых отношений, в том числе сведения к минимуму числа половых партнеров и использования барьерной контрацепции (презервативов).

Деятельность ВОЗ

оказывать содействие применению простых неинвазивных диагностических тестов для оценки стадии заболевания печени и соответствия критериям назначения лечения;
назначать лечение в первую очередь лицам с наиболее тяжелыми стадиями болезни печени и лицам, входящим в группу наибольшего риска смертности;
рекомендовать в качестве терапии первой и второй линии использование аналогов нуклеозидов/нуклеотидов с высоким барьером формирования лекарственной устойчивости (тенофовир и энтекавир, и энтекавир для детей в возрасте 2 11 лет) .

Руководство также рекомендует назначать пожизненное лечение лицам с циррозом и лицам с высоким уровнем ДНК ВГВ и признаками воспалительного процесса в печени и проводить регулярный мониторинг лиц, проходящих лечение, а также лиц, еще не проходящих лечение, для оценки прогрессирования заболевания, определения показаний для лечения и раннего выявления рака печени.

В стратегии представлена концепция элиминации вирусного гепатита как проблемы общественного здравоохранения. Это нашло отражение в глобальных задачах по снижению к 2030 г. числа новых случаев инфицирования на 90% и смертности от вирусного гепатита на 65%. В стратегии изложены меры, которые должны быть приняты странами и Секретариатом ВОЗ для реализации этих задач.

Для оказания странам поддержки в реализации глобальных задач по ликвидации гепатита в рамках Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. ВОЗ ведет работу в следующих областях:

повышение осведомленности, содействие созданию партнерств и мобилизация ресурсов;
формулирование политики, основанной на фактических данных, и получение данных для практических действий;
профилактика передачи инфекции; и
расширение охвата услугами по скринингу, оказанию помощи и лечению.

Начиная с 2011 г. ВОЗ совместно с национальными правительствами, гражданским обществом и партнерами проводит ежегодные мероприятия, приуроченные к проведению Всемирного дня борьбы с гепатитом (одной из девяти основных ежегодных кампаний в области здравоохранения) в целях повышения осведомленности и лучшего понимания проблемы вирусного гепатита. Дата 28 июля была выбрана в честь дня рождения ученого, лауреата Нобелевской премии доктора Баруха Блумберга, который открыл вирус гепатита В и разработал диагностический тест и вакцину против этого вируса.

Т.Н. Лопаткина, Д.Т. Абдурахманов, Е.В. Волчкова
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

Заражение вирусом гепатита В (HBV) может быть причиной серьезной реактивации и даже смерти у пациентов с онко-гематологическими заболеваниями, а также у больных после трансплантации костного мозга. Представлены 3 клинических наблюдения реактивации HBV-инфекции у больных В-клеточной лимфомой с развитием печеночно-клеточной недостаточности, которые удалось купировать с помощью нуклеозидных аналогов. Обсуждаются способы профилактики и лечения реактивации HBV-инфекции у больных с лимфомами, получающих химиотерапию.

Ключевые слова: HBV-инфекция, реактивация, В-клеточная лимфома, химиотерапия, иммуносупрессивная терапия, нуклеозидные аналоги, ламивудин, энтекавир.

Для корреспонденции:

Лопаткина Татьяна Николаевна, канд. мед. наук, доц. каф. терапии и профзаболеваний ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Адрес: 119992, Москва, ул. Россолимо, д. 11

Заражение вирусом гепатита В (HBV) нередко является причиной серьезных осложнений и даже смерти у больных с опухолевыми заболеваниями, особенно с гематологическими опухолями, получающих химиотерапию или перенесших трансплантацию костного мозга. Известно, что частота реактивации HBV-инфекции у больных, получающих химиотерапию, достигает 36,8 %, у 13 % больных может развиться острая печеночная недостаточность, а 5,5 % погибают от заболеваний печени. Особенно высока вероятность реактивации HBV-инфекции при длительной иммуносупрессии и использовании при иммуносупрессии или химиотерапии глюкокортикостероидов и ритуксимаба [1–3].

Признаки реактивации HBV-инфекции

Реактивация HBV-инфекции оценивается по ряду признаков. Это, во-первых, развитие гепатита с повышением уровня HBV ДНК в сыворотке крови более чем на 1 log₁₀ копий/мл от исходного уровня, во-вторых, абсолютное увеличение вирусной нагрузки свыше 6 log₁₀ копий/мл или конверсия HBV ДНК в сыворотке крови из отрицательной в положительную.

На 2-й стадии реактивации происходит восстановление иммунной системы после отмены химиотерапии и наступает разрушение гепатоцитов, инфицированных HBV. Нарастает уровень АЛТ в сыворотке крови, в ткани печени у большинства больных развиваются массивные некрозы, которые сопровождаются выраженной желтухой и признаками декомпенсации заболевания печени. Реактивация HBV-инфекции протекает в виде острого вирусного или даже фульминантного гепатита с классическими признаками, включающими слабость, анорексию, желтуху, асцит и коагулопатию. Могут появиться признаки печеночной энцефалопатии, печеночно-клеточной недостаточности, не исключен летальный исход. У некоторых больных на короткий период времени может снизиться уровень HBV ДНК в сыворотке крови. У отдельных больных клиническая картина реактивации HBV-инфекции проявляется рецидивом активности хронического гепатита В с повышением активности АЛТ не менее чем в 3 раза от исходного уровня, что фиксируется при повторном исследовании с интервалом в 5 дней. У части больных реактивация HBV-инфекции может протекать бессимптомно с повышением уровня HBV ДНК в сыворотке крови, но при отсутствии клиники острого гепатита.

На 3-й стадии реактивации наступает реконвалесценция, отмечается клиническое разрешение гепатита и возврат к исходным маркерам HBV. У больных с тяжелым течением 2-й стадии реактивации HBV-инфекции реконвалесценция может не наступить, у них проявляются клиника хронического гепатита В и нарушение печеночно-клеточной функции [4].

Для верификации реактивации HBV-инфекции необходимо исключить другие причины гепатита, в том числе суперинфекцию другими вирусами (например, острого гепатита А, гепатита дельта, цитомегаловируса, вирусов простого герпеса, опоясывающего герпеса, Эпштейна-Барр или аденовируса), лекарственное поражение печени, синдром обструкции синусоидов, обусловленный применением ряда химиотерапевтических препаратов, реакцию отторжения трансплантата и наличие прямого опухолевого поражения печени. Прерывание противоопухолевой химиотерапии вследствие реактивации HBV-инфекции снижает общую выживаемость больных [4, 5].

Следует отметить, что реактивация HBV-инфекции отмечается у больных хроническим HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным гепатитом В, а также на стадии неактивного носительства HBsAg – самой частой формы хронической HBV-инфекции (обнаруживается у 60–70 % лиц с HBsAg в крови). Для нее характерны:

– стойко нормальный уровень трансаминаз в сыворотке крови;
– отсутствие HBeAg и наличие HBeAb в сыворотке крови;
– низкая репликативная активность вируса с уровнем HBV ДНК в сыворотке крови менее 2000 МЕ/мл (менее 10 000 копий/мл);
– минимальные признаки активности печеночного процесса по данным морфологического исследования (индекс гистологической активности менее 6 баллов по шкале Knodell или Ishak).

Данная категория больных имеет относительно благоприятный прогноз (очень низкий риск прогрессирования заболевания, развития цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и печеночной летальности) и не нуждается в противовирусной терапии. Стойко нормальный уровень АЛТ в течение длительного периода и низкая вирусная нагрузка снижают настороженность врача в отношении данных больных, однако под влиянием экзогенной иммуносупрессии, химиотерапии, лечения стероидами и биологическими препаратами, злоупотребления алкоголем возможна реактивация вируса и развитие острого гепатита тяжелого течения с осложнениями.

Вирусологическая и клиническая реактивация латентной HBV-инфекции отмечена при ряде клинических состояний (злокачественные гематологические заболевания, ВИЧ-инфекция, трансплантация костного мозга и органов и др.). Появление новых лекарственных препаратов иммуносупрессивного действия, таких как моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб), CD52 (алемтузумаб), ФНО-альфа (инфликсимаб), широко применяемых при различных заболеваниях, также несет повышенный риск реактивации скрытой HBV-инфекции с развитием острого гепатита [11–13].

Факторы риска реактивации HBV-инфекции

Факторы риска реактивации HBV-инфекции определяются вариантом злокачественного заболевания и, особенно, проводимой иммуносупрессивной терапией. Наиболее высокому риску подвержены больные с лимфомой, однако имеются данные о возрастающем риске реактивации среди больных с солидными опухолями. Так, реактивация HBV-инфекции в период химиотерапии отмечена у 41–56 % больных раком легкого с маркерами HBV [14, 15], а также у 36 % больных с гепатоцеллюлярной карциномой, получающих системную химиотерапию. Противоречивы данные о реактивации инфекции после химиоэмболизации гепатоцеллюлярной карциномы [16, 17]. Ряд факторов, в первую очередь уровень вирусной нагрузки, также определяет серьезный риск реактивации. Среди 137 больных реактивация HBV-инфекции чаще отмечалась среди HBsAg-положительных пациентов с определяемой HBV ДНК в сыворотке крови до трансплантации костного мозга по сравнению с больными с неопределяемой HBV ДНК. Показано также, что вирусная нагрузка с уровнем HBV ДНК более 10 5 копий/мл является важным фактором риска реактивации [18]. Среди других факторов риска выделяют мужской пол, возраст (от 20 до 64 лет), наличие HBeAg в сыворотке крови, использование кортикостероидов и ряда химиотерапевтических препаратов (антрациклины, циклофосфан), моноклональных антител (ритуксимаб, алемтузумаб) в монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессантами. По данным литературы, 39 % наблюдений реактивации HBV-инфекции были отмечены у больных, леченных ритуксимабом, летальность вследствие печеночной недостаточности составила 52 % [19]. Более того, отмечена реактивация латентной HBV-инфекции (HBsAg-отрицательные, HBcAb-положительные больные) при лечении ритуксимабом [20].

Таким образом, отсутствие превентивного противовирусного лечения у больного с неактивным носительством HBsAg при достижении значительной вирусной нагрузки (более 10 9 копий/мл) в результате химиотерапии с использованием кортикостероидов и циклофосфана обусловили развитие тяжелого поражения печени с признаками острого вирусного гепатита и печеночно-клеточной недостаточности. Медленная динамика уровня трансаминаз и виремии при противовирусной терапии явилась показанием к длительной (2 года) терапии нуклеозидными аналогами, которые обеспечили подавление репликации вируса и восстановление синтетической функции печени.

Частота реактивации HBV-инфекции у неактивных носителей HBsAg при проведении химиотерапии составляет, по данным разных исследователей, от 14 до 72 %. Смертность в этой группе больных может достигать 5–52 %. Возможным объяснением широкой вариабельности показателей могут служить различия в популяции больных, вариантах опухолевых заболеваний, режимах химиотерапии и определении статуса реактивации [4].

Более тяжелое течение реактивации HBV-инфекции при иммуносупрессии В-клеточной лимфомы отмечается у больных хроническим гепатитом В с определяемой HBV ДНК в сыворотке крови до химиотерапии.

Таким образом, реактивация HBV-инфекции с нарастанием уровня виремии свыше 10 7 МЕ/мл у молодой больной, получавшей ламивудин только в период химио- и лучевой терапии, развилась через 2,5 мес после лечения. Клиническая картина холестатического варианта хронического гепатита В фульминантного течения с тяжелой печеночно-клеточной недостаточностью и печеночной энцефалопатии появилась позже, через месяц. Противовирусная терапия ламивудином и интенсивная симптоматическая терапия позволили изменить прогноз заболевания и восстановить синтетическую функцию печени, однако, при наличии лечения ламивудином в прошлом и в период реактивации HBV - инфекции, быстро развилась резистентность к проводимой терапии. Препаратом выбора для дальнейшей терапии в данном случае является энтекавир.

Профилактика и лечение реактивации HBV-инфекции

Первым шагом в профилактике реактивации HBV-инфекции является скрининг на маркеры HBV всех больных перед химиотерапией, особенно больных групп повышенного риска: жителей эндемичных по гепатиту В регионов (где HBsAg встречается более чем в 2 % популяции); родившихся в регионах с распространенностью HBsAg ? 8 %; употреблявших в прошлом наркотики; находившихся на гемодиализе; ВИЧ-инфицированных; гомосексуалистов [22]. Так как не всегда удается уточнить группу риска по гепатиту В, необходимо исходить из правила, что все больные, получающие иммуносупрессивное лечение, должны быть обследованы на маркеры HBV. Данное рутинное обследование рекомендовано в США с 2008 г. и касается больных с любыми опухолевыми заболеваниями, которым планируется проведение иммуносупрессивной и химиотерапии, и тех, кто уже получает такое лечение, особенно если оно включает ритуксимаб. Скрининг включает исследование HBsAg и HBcAb. Больные, у которых выявлен HBsAg, должны быть дополнительно обследованы на наличие HBeAg, HBeAb и уровень HBV ДНК. HBsAg-отрицательных больных, у которых в сыворотке крови обнаружат HBcAb, необходимо обязательно обследовать на наличие HBsAb. При отсутствии HBsAb в сыворотке крови следующим шагом является выявление HBV ДНК, так как у этих больных отсутствует иммунитет против HBV и возможно наличие латентной инфекции HBV.

Противовирусные препараты в лечении реактивации HBV

Профилактика реактивации у HBsAg-положительных больных должна начинаться как можно раньше до начала иммуносупрессии опухоли. При высокой (HBV – ДНК сыворотки более 2000 МЕ/мл) вирусной нагрузке и повышении уровня АЛТ терапию необходимо начинать незамедлительно! Среди применяемых в лечении ХГВ нуклеоз(т)идных аналогов (ламивудин, телбивудин, адефовир, энтекавир, тенофовир) ламивудин имеет наибольшую длительность (с 2000 года) и опыт применения. Ламивудин – нуклеозидный аналог (2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина), блокирует полимеразу HBV, характеризуется хорошим профилем эффективности, отсутствием нежелательных явлений и имеет хорошие результаты лечения как при гематологических, так и при солидных опухолях. В исследовании G.K. Lau и соавт. [23] 30 больных с лимфомой и HBsAg в сыворотке крови были рандомизированы в 2 группы: в 1-й пациенты получали ламивудин в дозе 100 мг/сутки за 1 нед до начала химиотерапии, во 2-й прием нуклеозидного аналога назначали при наличии серологических признаков развившейся реактивации HBV. В 1-й группе виремия не появилась ни у одного больного, в то время как во 2-й группе реактивация HBV-инфекции наступила у 53 % пациентов (р=0,002). В другом рандомизированном исследовании [24], включавшем 43 больных с неходжкинской лимфомой, положительных по HBsAg, выявлен значительно более низкий риск реактивации HBV у пациентов, принимавших ламивудин профилактически перед или в 1-й день химиотерапии по сравнению с теми, кому препарат назначали при нарастании уровня АЛТ в сыворотке крови (11,5 и 56 % соответственно; р=0,001)). Результаты мета-анализа 14 клинических исследований, который включал 214 больных, принимавших ламивудин, и 399 пациентов группы контроля, показали, что предварительное лечение ламивудином HBsAg-положительных больных, получающих химиотерапию, способно в значительной степени снизить риск реактивации HBV-инфекции и фатального прогноза у ряда больных (см. таблицу). Сделано заключение, что профилактическое назначение ламивудина позволяет предотвратить 1 летальный исход на каждые 15 больных, получающих иммуносупрессивную терапию [25, 26].

Таблица. Частота реактивации HBV-инфекции (в %) на фоне иммуносупрессивной терапии HBsAg-положительных больных, получавших и не получавших ламивудин

Осложнения химиотерапии

Больные, получающие ламивудин (n=214)

Контрольная группа ((n=399)

Читайте также: