ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ
РАСШИРЕННОГО СПЕКТРА

Рибавирин

Синтетический препарат, близкий по структуре к нуклеотиду гуанозину. Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов и высокой токсичностью.

Механизм действия

Механизм противовирусного действия до конца не выяснен. Предполагается, что рибавирин вызывает уменьшение внутриклеточного пула гуанозина трифосфата и, таким образом, опосредовано понижает синтез нуклеиновых кислот вирусов.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность против РСВ, а также вирусов, вызывающих лихорадку Ласса, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом и гепатит С (в комбинации с альфа-ИФН).

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь - 45%, максимальная концентрация в крови развивается через 1–1,5 ч. При ингаляционном применении высокие концентрации отмечаются в секретах ДП и значительно более низкие - в плазме. Не связывается с белками плазмы крови. Может накапливаться в эритроцитах. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется путем фосфорилирования в печени, экскретируется преимущественно с мочой. Период полувыведения при приеме внутрь однократной дозы - 27–36 ч, при достижении стабильной концентрации - 6 сут. После ингаляционного введения 30–55% выводится с мочой в виде метаболита в течение 72–80 ч.

Нежелательные реакции

Гематологические реакции: анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Методы контроля: клинический анализ крови каждые 2 нед.

ЦНС: астенический синдром, головная боль, бессонница, ощущение усталости, раздражительность.

Местные реакции: сыпь, раздражение кожи, конъюнктивит (при ингаляционном применении вследствие длительного контакта с препаратом, как у пациентов, так и у медперсонала).

Легкие: пневмоторакс, диспноэ, бронхо­спазм, отек легких, синдром гиповентиляции, апноэ (при ингаляционном введении), ателектаз легкого.

Сердце: понижение АД, брадикардия, асистолия. Требуется соответствующий клинический и инструментальный контроль.

ЖКТ: анорексия, тошнота, металлический привкус во рту, боль в животе, метеоризм.

Показания

Инфекции, вызванные РСВ (только серологически подтвержденные): тяжелый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группе риска по летальному исходу (врожденный порок сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), на фоне тяжелого муковисцидоза или легочной гипертензии.

Гепатит С (в сочетании с альфа-ИФН).

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к рибавирину.

Тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность.

Тяжелая сердечная недостаточность.

Декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза).

Тромбоэмболия легочной артерии.

Заболевания щитовидной железы.

Депрессия, склонность к суициду.

Предупреждения

Рибавирин для ингаляционного применения используется только в специализированных ОРИТ. Медицинскому персоналу, работающему с препаратом, следует учитывать его тератогенность.

Применять препарат в виде раствора для ингаляций у грудных детей, находящихся на ИВЛ, должны медицинские работники, хорошо владеющие техникой ингаляционного введения.

В целях защиты медперсонала ингаляционное введение рибавирина допускается только с использованием специального ингалятора (небулайзера).

Беременность. Рибавирин оказывает тератогенное действие, поэтому противопоказан при беременности и представляет опасность в случае беременности у медперсонала.

Кормление грудью. Рибавирин строго противопоказан при кормлении грудью.

Педиатрия. Ингаляционное введение допускается только у детей с серологически подтвержденной РСВ инфекцией.

Нарушения функции почек и печени. Рибавирин противопоказан пациентам с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью.

Лекарственные взаимодействия

Препараты, содержащие соединения магния и алюминия, а также симетикон, уменьшают биодоступность рибавирина при приеме внутрь.

Не следует сочетать рибавирин с зидовудином вследствие антагонизма: рибавирин подавляет фосфорилирование зидовудина до его активной формы - трифосфата.

Информация для пациентов

Строго соблюдать предписанный режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее. Не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы, не удваивать дозы.

Проконсультироваться с врачом, если появляются следующие симптомы: бледность кожных покровов, боль в горле, спине, повышение температуры тела, озноб, необычные кровотечения или кровоизлияния, болезненное или затрудненное мочеиспускание, необычная усталость или слабость и др.

Соблюдать осторожность при чистке зубов, консультироваться с лечащим врачом перед стоматологическими процедурами.

Избегать контакта с пациентами, страдающими бактериальными инфекциями.

Регулярно контролировать картину крови.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения рибавирином и в течение 7 мес после его окончания должны использовать эффективные контрацептивные средства. Женщины должны каждые 4 мес проводить тест на беременность.

Ламивудин

Ламивудин является синтетическим аналогом нуклеозида дезоксицитидина. Был создан как антиретровирусный препарат. Впоследствии оказалось, что он обладает активностью и в отношении некоторых других вирусов.

Механизм действия

В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность против ретровирусов (ВИЧ) и вируса гепатита В. При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивудину как вируса гепатита В, так и ВИЧ.

Фармакокинетика

Хорошо и быстро всасывается в ЖКТ. Пища существенно не влияет на биодоступность, но увеличивает время достижения пиковой концентрации в крови и несколько понижает ее уровень (это не имеет клинического значения). Время достижения пиковой концентрации - 0,5–2 ч. Распределяется во многие ткани и секреты, проходит через ГЭБ, плаценту. Связывание с белками плазмы низкое - 36%. Частично метаболизируется, выводится преимущественно почками (около 70%) в неизмененном виде. Период полувыведения у взрослых - 2–11 ч, у детей - около 2 ч, при почечной недостаточности возрастает.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Печень: повышение активности АЛТ, гепатомегалия со стеатозом (возможно, связана с нарушением функции митохондрий - так называемая митохондриальная цитотоксичность).

Нервная система: утомляемость, головная боль, головокружение, слабость, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии (чаще у детей).

Кровь: нейтропения, анемия.

Легкие: кашель, инфекции ДП.

Аллергические реакции: сыпь и др.

Другие: панкреатит, алопеция.

Показания

Хронический гепатит В.

Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ламивудину.

Предостережения

Беременность. Ламивудин проходит через плаценту. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных не рекомендуется.

Кормление грудью. Данных о проникновении ламивудина в грудное молоко нет. Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсут-ствует. Рекомендуется прекратить кормление грудью во время приема ламивудина.

Педиатрия. В одном из исследований показана высокая частота развития панкреатита (13%) и парестезий (14%) у ВИЧ-инфицированных детей, получавших монотерапию ламивудином. В другом исследовании выявлено повышение уровня АЛТ у 3% детей, получавших терапию ламивудином. Комбинация ламивудин + зидовудин должна применяться с осторожностью у детей с ВИЧ-инфекцией или панкреатитом в анамнезе. При ХГВ ламивудин разрешен для применения у детей старше 2 лет.

Гериатрия. В связи с возможным возрастным понижением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ламивудина.

Нарушение функции почек. В связи с тем, что ламивудин выводится почками преимущественно в неизмененном виде, у пациентов с почечной недосточностью возможна кумуляция препарата и повышенный риск развития токсических эффектов. Требуется коррекция режима дозирования.

Панкреатит. Учитывая, что ламивудин может вызывать панкреатит, пациентам, имеющим данные о панкреатите в анамнезе, его следует назначать с большой осторожностью. Требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.

Периферические нейропатии. Использование ламивудина у пациентов с периферическими нейропатиями требует осуществления строгого клинического контроля.

Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина и повышает его концентрацию в крови.

Ко-тримоксазол повышает концентрацию ламивудина в плазме крови на 44% за счет ингибирования его почечной экскреции.

Применение ламивудина в сочетании с зидовудином замедляет появление зидовудиноустойчивых штаммов ВИЧ у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

При одновременном применении ламивудина с диданозином, зальцитабином, пентамидином, сульфаниламидами, этанолом повышается риск развития панкреатита.

Дапсон, диданозин, изониазид, ставудин и зальцитабин повышают риск развития периферической нейропатии при сочетании с ламивудином.

Информация для пациентов

Ламивудин применяется независимо от приема пищи (до, во время или после еды).

Строго соблюдать предписанный режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозы.

Терапия ламивудином не предотвращает передачу другим людям ВИЧ и вируса гепатита В при половом контакте и через инфицированную кровь, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Регулярно посещать врача для клинического и лабораторного контроля.

Не принимать никаких других лекарственных препаратов без консультации с врачом.

Не употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Проконсультироваться с врачом, если появляются любые новые жалобы или симптомы.

Интерфероны

Интерфероны - биологически активные белки, которые синтезируются клеткой в процессе защитной реакции. Они секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь - вирусам. По структуре и биологическим свойствам ИФН подразделяются на три вида: альфа-ИФН, бета-ИФН и гамма-ИФН. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные ИФН.

В качестве противовирусных препаратов наиболее широко используются рекомбинантные альфа-ИФН. Все они представляют собой рекомбинантную форму человеческого aльфа2-ИФН, поэтому их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют aльфа2а-ИФН и aльфа2b-ИФН, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности. В последние годы разработаны пегилированные ИФН, получаемые путем присоединения к молекуле ИФН полиэтиленгликоля. Пегилированные ИНФ обладают более длительным периодом полувыведения и лучшей клинической эффективностью.

Лейкоцитарные ИФН в настоящее время практически не применяются в связи с недостаточной стабильностью состава, наличием в препарате других пептидов и медиаторов иммунной системы. Кроме того, невозможно полностью исключить риск контаминирования лейкоцитарных ИФН вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных ИФН неоправданно в связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ и гриппе.

Классификация интерферонов

1. Лимфобластоидные: ИФН-альфа-n1.
2. Рекомбинантные: ИФН-альфа2а, ИФН-альфа2b.
3. Пегилированные: пег-ИФН-альфа2а, пег-ИФН-альфа2b.

Механизм действия

Основной механизм противовирусного действия ИФН заключается в подавлении синтеза вирусных белков. Рекомбинантные альфа-ИФН обладают основными свойствами природных интерферонов человека. Они оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток.

Спектр активности

Альфа-ИФН не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основное клиническое значение имеет активность в отношении вирусов гепатита В, С и D.

Фармакокинетика

Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ, поэтому применяются только парентерально. При в/м и п/к введении биодоступность составляет 80%, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены низкие концентрации ИФН в секретах ДП, тканях глаза, ЦНС. Подвергаются быстрой инактивации в почках, в меньшей степени - в печени. Период полувыведения - 2–4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Фармакокинетика пег-ИФН изучена несколько меньше. Максимальная концентрация в крови достигается в течение 15–44 ч, причем она в 10 раз выше, а площадь под фармакокинетической кривой в 50 раз больше, чем у обычного альфа-ИФН. Период полувыведения - 40 ч.

Недостаточно изучена фармакокинетика оригинальной отечественной формы альфа-ИФН в виде свечей для ректального введения. Отсутствие данных по биодоступности этой лекарственной формы, а также результатов рандомизированных клинических испытаний, не позволяют рекомендовать этот препарат как противовирусное средство.

Нежелательные реакции

НР на альфа-ИФН являются дозозависимыми. Условно подразделяются на ранние, возникающие чаще на первой неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2–6-й неделе терапии.

Гриппоподобный синдром: лихорадка, миалгия, болезненность глазных яблок. Встречается практически у всех пациентов и обычно не требует отмены препарата. Меры профилактики: прием парацетамола перед введением альфа-ИФН.

Гематологические реакции: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Меры профилактики: систематический контроль гемограммы.

ЦНС: сонливость, заторможенность, депрессия, реже судороги. Иногда - головокружение, нарушения зрения, ухудшение психического состояния, спутанность сознания, нарушения памяти и поведения (тревога, нервозность), бессонница. Редко - выраженная сонливость, судороги, кома, нарушения мозгового кровообращения, временная импотенция и ишемическая ретинопатия, суицидальное поведение.

Периферическая нервная система: парестезии, онемение кожи конечностей, зуд, тремор.

Сердечно-сосудистая система: аритмия, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда. Меры профилактики: контроль ЭКГ.

Легкие (редко): кашель, одышка, отек легких, пневмония, остановка дыхания.

Эндокринная система: аутоиммунный тиреоидит.

Кожа: сыпь различного характера.

ЖКТ: потеря аппетита, тошнота, рвота, изменение вкуса, сухость во рту, похудение, диарея, боль в животе. Редко - запор, метеоризм, усиление перистальтики, изжога, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение.

Печень: повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ, гипербилирубемия. Необходим систематический лабораторный контроль.

Другие: гиперлипидемия, алопеция.

Показания

Лимфобластоидный и рекомбинантный альфа-ИФН

Хронический гепатит В.

Острый гепатит С.

Хронический гепатит С (иногда в сочетании с рибавирином).

Хронический гепатит D.

Пег-ИФН

Хронический гепатит С.

Противопоказания

Гиперчувствительность к препаратам ИФН.

Психоз (на момент лечения или в анамнезе).

Нейтропения или тромбоцитопения.

Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы.

Декомпенсированный цирроз печени.

Трансплантация органов (кроме печени).

Цирроз печени (кроме пег-ИФН).

Предупреждения

Беременность. При беременности альфа-ИФН следует применять только в том случае, когда польза от лечения превышает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не дают указаний на тератогенность препарата, нельзя исключить возможность того, что его применение во время беременности может нанести вред плоду. Выявлена способность ИФН вызывать аборты у животных (обезьяны). При лечении препаратами альфа-ИФН рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Кормление грудью. Адекватные исследования о безопасности отсутствуют. Нет данных о проникновении альфа-ИФН в грудное молоко. Вопрос о прекращении кормления грудью или об отмене препарата должен решаться в зависимости от важности лечения для матери.

Педиатрия. Эффективность и безопасность интерферонов у детей окончательно не установлены. Альфа-ИФН не рекомендуется назначать детям до 1 года. Пег-ИФН у детей не применяются. При назначении альфа-ИФН непосредственно перед родами или кесаревым сечением следует помнить о возможном токсическом действии на недоношенных детей.

Нарушение функции почек. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо уменьшение дозы альфа-ИФН в 2 раза.

Лекарственные взаимодействия

Альфа-ИФН ингибирует микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), поэтому может нарушать метаболизм многих препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови. В связи с риском возникновения НР со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять одновременно с альфа-ИФН алкоголь, наркотические, снотворные и седативные препараты. Альфа-ИФН может усилить нейротоксическое, гематотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, применявшихся предварительно или одновременно с ним.

Информация для пациентов

В зависимости от режима дозирования и индивидуальной чувствительности пациента альфа-ИФН может оказывать действие на скорость реакции, влияя на выполнение определенных операций, например, вождение транспортных средств, работу с машинами и механизмами и т.д.

Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Мужчины и женщины, получающие альфа-ИФН, должны пользоваться надежными методами контрацепции.

Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.

Русское название

Латинское название вещества Рибавирин

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Рибавирин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Рибавирин

Белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в воде, мало — в спирте. Молекулярная масса 244,21.

Фармакология

В клетках превращается в моно- и трифосфат. Рибамидил−5'-монофосфат конкурентно ингибирует дегидрогеназу инозинмонофосфата и тормозит синтез вирусных ДНК и РНК .

Применение вещества Рибавирин

Перорально (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b): хронический гепатит С (у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b).

Парентерально: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелые заболевания сердца (включая нестабильные и неконтролируемые формы), предшествующие лечению как минимум, в течение 6 мес; заболевания щитовидной железы, если они не поддаются лечению обычными методами; гемоглобинопатии ( в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида, в т.ч. в анамнезе; аутоиммунные заболевания, в т.ч. аутоиммунный гепатит; почечная недостаточность ( Cl креатинина в т.ч. при тромбофлебите, эмболии легочной артерии), значительное угнетение кроветворной функции костного мозга, добавление к высокоактивной антиретровирусной терапии при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — X.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Рибавирин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, инсомния, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанность сознания; редко — суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезия, гиперестезия, гипестезия, обморок, поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): снижение или повышение АД , бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; очень редко — апластическая анемия.

Со стороны респираторной системы: одышка, кашель, фарингит, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны органов ЖКТ : сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны обмена веществ: изменение уровня ТТГ , нарушение функции щитовидной железы (у 3% больных требуется соответствующая терапия).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: фотосенсибилизация, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция ( в т.ч. герпес), гриппоподобный синдром, потливость, гипертермия, лимфаденопатия; при в/в введении — озноб, боль в месте инъекции.

Взаимодействие

Антациды, содержащие магний и алюминий, а также симетикон снижают биодоступность рибавирина (AUC уменьшается на 14%, клиническое значение неизвестно).

В исследованиях in vitro показано, что рибавирин ингибирует фосфорилирование ламивудина, зидовудина и ставудина, что может привести к повышенной концентрации ВИЧ в плазме крови (рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК-ВИЧ в плазме у больных, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с одним из этих трех средств. При повышении уровня РНК-ВИЧ в плазме схему лечения следует пересмотреть).

При совместном применении диданозина с рибавирином экспозиция диданозина увеличивается, что может привести к усилению токсичности, поэтому одновременное применение противопоказано. Имеются сообщения, отмеченные при проведении клинических испытаний, о фатальной печеночной недостаточности, а также о развитии периферической нейропатии, панкреатита и симптоматического молочно-кислого ацидоза.

Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина увеличивалась при приеме пищи с высоким содержанием жиров (показатели AUC_tf и C_max увеличивались на 70%). Возможно, что повышение биодоступности было обусловлено замедлением транспорта рибавирина или изменением рН. Значение данного исследования для клиники не определено. Тем не менее рекомендуется принимать рибавирин вместе с пищей.

Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с рибавирином может сохраняться до 2 мес после прекращения применения в связи с его замедленным выведением.

Передозировка

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: отмена рибавирина, симптоматическая терапия. Гемодиализ малоэффективен.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Рибавирин

Пациенты (женщины и мужчины) детородного возраста во время лечения и минимум 7 мес после него должны использовать эффективные методы контрацепции. У пожилых пациентов необходима предварительная оценка функции почек. При заболеваниях сердечно-сосудистой системы применяют после тщательного обследования. Лабораторные исследования (клинический анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и число тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина сыворотки, функциональные пробы печени) обязательны перед началом лечения, затем на 2 и 4 неделе, и далее регулярно, по мере необходимости.

В/в применяют только в условиях стационара. Медицинскому персоналу, работающему с препаратом, следует учитывать его потенциальную тератогенность.

Людям, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию во время терапии, следует отказаться от вождения автомобиля или управления механизмами.

Торговое название: Рибавирин

Химическое название: 1-(3-0-рибофуранозил-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамид

Описание: Таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета. По внешнему виду соответстуют требованиям ГФ XI.

Код ATX: [J05AB04]

Фармакологические свойства
Рибавирин - синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. Обладает широким спектром активности против различных ДНК и РНК вирусов.
Фармакодинамика
Рибавирин легко проникает в поражённые вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью.
Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Однако известно, что рибавирин ингибирует инозин монофосфат дегидрогеназу (ИМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин трифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.
Рибавирин эффективен в отношении многих ДНК и РНК вирусов. Наиболее чувствительными к рнбавирину ДНК вирусами являются: Simplex herpes virus, poks-virus, virus of Marek's illness. Нечувствительными к рнбавирину ДНК вирусами являются: Varicella Zoster, pseudorabies, cow smallpox. Наиболее чувствительными к рибавирину РНК вирусами являются: influenza А, В, paramyxovirus (parainfluenza, epidemic parotite, Nucasl's illness), reoviruses, RNA tumoral viruses. Нечувствительными к рибавирину РНК вирусами являются: enteroviruses, rhinovirus, Semlicy Forest.
Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и альфа интерферона против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.
Фармакокинетика
Абсорбция: при пероральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При этом его биодоступность составляет более 45%.
Распределение: рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3,7 ч. Объём распределения (Vd) - 647 -802 л. При курсовом приёме рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC - площадь под кривой "концентрация/время") при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67 %) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы.
Время достижения максимальной концентрации в плазме - от 1 до 1,5 часов.
Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объёма крови.
Средняя величина максимальной концентрации (С_max) в плазме: около 5 мкмоль на литр в конце 1 недели приёма в дозе 200 мг каждые 8 часов и около 11 мкмоль на литр в конце 1 недели приёма в дозе 400 мг каждые 8 часов.
Биотрансформация: рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные метаболиты в виде моно-, ди- и трифосфата, которые затем метаболизируются в 1,2,4 - триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).
Выведение: рибавирин выводится из организма медленно. Время полувыведения (T_½) после однократного приёма дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения курсового приёма Т_½ составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма с мочой. Только около 10 % выводится с калом. В неизменном виде около 7% рибавирина выводится за 24 часа и около 10 % - за 48 часов.
Фармакокинетика при особых клинических состояниях: При приёме препарата больными с почечной недостаточностью AUC и С_max рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса. У больных с печёночной недостаточностью (А, В и С степени) фармакокинетика рибавирина не меняется. После приёма однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Показания к применению
Хронический гепатит С (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b): у первичных больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, период лактации, хроническая сердечная недостаточность II6-III ст, инфаркт миокарда, почечная недостаточность (клиренс креатинина - менее 50 мл/мин), тяжелая анемия, печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит), не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы, тяжелая депрессия с суицидальными намерениями, детский и юношеский возраст (до 18 лет).

С осторожностью
Женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза); хроническая обструктивная болезнь легких, тромбоэмболия легочной артерии, хроническая сердечная недостаточность, заболевания щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикоз), нарушения свертываемости крови, тромбофлебит, миелодепрессия, гемоглобинопатия (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), депрессия, склонность к суициду (в т.ч. в анамнезе), пожилой возраст.

Способ применения и дозы
Внутрь, не разжевывая и запивая водой, вместе с приемом пищи по 0.8-1.2 г в сутки в 2 приема (утром и вечером). Одновременно назначают интерферон альфа-2b - подкожно, по 3 млн.ME 3 раза в неделю или пегинтерферон альфа 2Ь - подкожно, 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела до 75 кг доза рибавирина - 1 г в сутки (0.4 г утром и 0.6 г вечером); выше 75 кг - 1.2 г в сутки (0.6 г утром и 0.6 г вечером). При комбинации с пегинтерфероном альфа-2b при массе тела меньше 65 кг доза рибавирина - 0.8 г в сутки (0.4 г утром и 0.4 г вечером); 65-85 кг - 1 г в сутки (0.4 г утром и 0.6 г вечером); более 85 кг (0.6 г утром и 0.6 г вечером).
Длительность лечения - 24 - 48 недель; при этом для ранее не лечившихся больных - не менее 24 недель, у больных с вирусом генотипа 1 - 48 недель. У больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве - не менее 6 мес до 1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).

Побочное действие
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко - суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение артериального давления, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.
Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко - апластическая анемия.
Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.
Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: выпадение волос, конъюнктивит, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция, гриппоподобный сидром, потливость, лимфаденопатия.

Передозировка
Возможно усиление выраженности побочного действия.
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, симетикон снижают биодоступность препарата (AUC уменьшается на 14%, не имеет клинического значения).
При совместном применении с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b - синергизм действия.
Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения.
Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. диданозина, абакавира) и связанный с ними риск развития молочного ацидоза.
Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450.
Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Особые указания
Следует учитывать тератогенность препарата, мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства.
Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед, и далее регулярно.
В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу до 50 % от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл приём препарата следует прекратить.
При остром проявлении гиперчувсвительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.
В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
В связи с возможным ухудшением функции почек у пожилых пациентов перед применением препарата необходимо определение функции почек, в частности клиренса креатинина.

Форма выпуска
Таблетки по 0,2 г.
По 10 или 20 таблеток в контурную ячейковую упаковку. По 1 или 2 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помешают в пачку из картона.
В случае упаковки для стационаров: 5, 10, 14, 20, 28, 50, 100 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 50, 100, 200, 500, 1000 таблеток в пластиковый контейнер или банку полимерную. 1, 2, 4, 10, 20, 30, 50 банок или контейнеров вместе с равным количеством инструкций по медицинскому применению помещают в коробку картонную.

Условия хранения
Список Б. В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. В недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года. Не использовать после истечения срока годности.