Можно ли принимать статины при гепатите с

1 Department of Traditional Chinese Medicine, Chang Gung Memorial Hospital, Chia-Yi, Taiwan;
2 Center of Excellence for Chang Gung Research Datalink, Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi, Taiwan;
3 Institute of Occupational Medicine and Industrial Hygiene, National Taiwan University College of Public Health, Taipei, Taiwan;
4 School of Traditional Chinese Medicine, College of Medicine, Chang Gung University, Taoyuan, Taiwan;
5 Department of Radiation Oncology, Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi, Taiwan;
6 Institute of Occupational Medicine, Department of Emergency Medicine, Taichung Veterans General Hospital, Taichung, Taiwan;
7 School of Medicine, Chung Shan Medical University, Taichung, Taiwan;
8 Departments of Internal Medicine, Integrated Diagnostics and Therapeutics, National Taiwan University Hospital and National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan;
9 Division of Pulmonary and Critical Care Medicine and Department of Respiratory Care, Chang Gung Memorial Hospital, Chiayi, Taiwan;
10 Department of Respiratory Therapy, Chang Gung University, Taoyuan, Taiwan;
11 Department of Environmental and Occupational Medicine, National Taiwan University Hospital and National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan

Реферат

В опытах на животных показано, что статины могут подавлять прогрессирование цирроза печени, но клинических исследований проведено немного. Предыдущие работы продемонстрировали, что статины могут предотвращать прогрессирование фиброза печени у пациентов с гепатитом C и тяжелым фиброзом, но данные о пациентах, у которых цирроз еще не развился, отсутствуют. В настоящем исследовании изучается связь между применением статинов и риском развития цирроза печени у больных гепатитом C.

Мы провели популяционное когортное исследование с использованием Тайваньской национальной исследовательской базы данных медицинского страхования. Участниками исследования стали 226 856 пациентов с гепатитом C. Всех участников наблюдали с 1997 по 2010 г. для выявления новых случаев цирроза. Для оценки связи между применением статинов и риском цирроза использовалась регрессия пропорциональных рисков Кокса.

Всего за период наблюдения 2 874 031,7 человеко-лет среди пациентов с гепатитом C было выявлено 34 273 случая цирроза. Заболеваемость составила 445,5 случая цирроза на 100 000 человеко-лет (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 423,3–465,7) для пациентов, принимавших статины (т. е. тех, кто принимал более 28 кумулятивных установленных суточных доз [cDDD]), и 1311,2 случая на 100 000 человеко-лет (95% ДИ 1297,1–1325,6) — для не принимавших. Между приемом статинов и риском цирроза отмечалось дозозависимое взаимоотношение. Скорректированное отношение рисков составило 0,33 (95% ДИ 0,31–0,36), 0,24 (95% ДИ 0,22–0,25) и 0,13 (95% ДИ 0,12–0,15) для применения статинов в количестве 28–83, 84–365 и более 365 cDDD соответственно относительно неиспользования статинов ( 365 cDDD). Пациенты, принимавшие статины в количестве менее 28 cDDD, были отнесены в группу не принимавших статины; принимавшими считали только тех пациентов, которые принимали статины в количестве более 28 cDDD.

Мы выделили факторы риска цирроза, которые могли повлиять на оценку эффекта статинов. Это были следующие диагнозы, выявленные за период исследования: алкогольное поражение печени (коды по МКБ-9: 291, 303.0, 303.9, 305.0, 571.0, 571.1, 571.2, 571.3), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) (коды по МКБ-9: 571.8, 571.9) и сахарный диабет (код по МКБ-9 250). Собиралась информация об индексе коморбидности Charlson; его также считали одним из возможных факторов риска [16].

Кроме того, мы учитывали информацию о других препаратах, которые могли повлиять на риск цирроза, в частности противовирусных средствах для лечения гепатита C (интерферон и рибавирин) [3], аспирине [17], ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (АПФ; каптоприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, хинаприл, беназеприл, цилазаприл и фозиноприл) [18] и метформине [19]. При создании модели были учтены и социодемографические характеристики (возраст, пол, доход, место проживания).

Сравнивали распределение демографических факторов и долей сопутствующих заболеваний между пациентами, принимающими и не принимающими статины в исследуемой и контрольной когортах. Заболеваемость циррозом и 95%-е доверительные интервалы (95% ДИ) вычисляли для всего периода наблюдения. Для оценки кумулятивной частоты цирроза мы пользовались методом Каплана—Мейера. Для оценки различий риска цирроза внутри когорт применялся лог-ранговый критерий. Наконец, для вычисления отношения рисков и соответствующих 95% ДИ после коррекции по возрасту, полу, месту проживания, доходу и сахарного диабету использовалась модель пропорциональных рисков Кокса. Двусторонний уровень p = 0,05 считался статистически значимым. Данные пациентов с указанием даты смерти в период госпитализации, а также лиц, выбывших из-под наблюдения, были цензурированы. Все анализы проводились с использованием статистического программного обеспечения SAS (версия 9.4; SAS Institute, США).

Многие препараты продемонстрировали положительные результаты в качестве химиопрофилактики. Для изучения потенциальных модификаторов эффекта мы провели анализы, стратифицированные по группам с приемом и без приема противовирусных препаратов, метформина, ингибиторов АПФ и аспирина. Мы также рассмотрели исходы, стратифицированные по группам по таким признакам, как пол и возраст, а также наличие или отсутствие алкогольного поражения печени, НАСГ, сахарного диабета и биопсии печени. Эти анализы чувствительности применялись для оценки различий и однородности между приемом статинов и риском цирроза печени.

Для дополнительного изучения эффекта статинов мы также проанализировали данные другим методом. Пациенты, принимавшие и не принимавшие статины, подбирались рандомизированным методом с учетом возраста, пола, дохода, место проживания, сахарного диабета и года постановки диагноза гепатита C в соотношении 2:1 (не принимавшие vs принимавшие). Всего в контрольную когорту было включено 84 213 застрахованных взрослых (28 071 подобранная мини-группа) (рис. 1). Результаты анализа для исследуемой и контрольной когорт представлены в таблицах и на рис. 2.

Результаты

Всего мы включили 226 856 пациентов (116 491 женщину и 110 465 мужчин) с гепатитом C, диагностированным в период исследования (см. рис. 1).

Основные демографические характеристики участников представлены в табл. 1. Из всех участников 12,9 % (29 204 человека) принимали статины в количестве более 28 cDDD; значительную часть составили пожилые женщины с высоким индексом коморбидности Charlson. Также среди принимавших статины была большая доля пациентов с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, НАСГ, хроническими заболеваниями почек и желчнокаменной болезнью. Пациенты, принимавшие статины, получали больше гиполипидемических препаратов нестатинового ряда, фибратов, ингибиторов АПФ и аспирина, но меньше препаратов против гепатита C.

Всего за период наблюдения 2 874 031,7 человеко-лет в когорте пациентов с гепатитом C выявлено 34 303 случая цирроза печени. Общая частота цирроза составила 1193,5 (95% ДИ 1181,0–1206,2) случая на 100 000 человеко-лет. Частота цирроза у принимавших и не принимавших статины пациентов с гепатитом C составила 445,5 (95% ДИ 425,1–466,8) и 1311,2 (95% ДИ 1297,1–1325,6) случая на 100 000 человеко-лет соответственно.

На рис. 2 показаны результаты анализа по методу Каплана—Мейера для исследуемой и контрольной когорт. В обеих когортах снижение риска имело дозозависимый характер. Лог-ранговый критерий выявил значительные различия по всей кривой Каплана—Мейера.

В табл. 2 показано дозозависимое взаимоотношение между приемом статинов и риском развития цирроза. В исследуемой когорте скорректированные отношения рисков (ОР) составили 0,33 (95% ДИ 0,31–0,36), 0,24 (95% ДИ 0,22–0,25) и 0,13 (95% ДИ 0,12–0,15) для пациентов, принимавших статины в количестве 28–83, 84–365 и более 365 cDDD соответственно.

По данным различных моделей, анализ чувствительности незначительно влиял на связь между приемом статинов и риском цирроза. Хотя ОР в подгруппе по НАСГ не снижались пропорционально повышению приема статинов, эффект последних оставался заметным, а значение p для тренда составило менее 0,0001. Влияние статинов на риск цирроза сохраняло дозозависимый характер у пациентов разных подгрупп: с сахарным диабетом, алкогольным поражением печени, биопсией печени, а также пациентов различного пола и возраста.

У участников, получавших лечение гепатита C, эффект статинов снижался до 0,56 (95% ДИ 0,35–0,89), 0,51 (95% ДИ 0,34–0,77) и 0,37 (95% ДИ 0,20–0,71) для пациентов, принимавших статины в количестве 28–83, 84–365 и более 365 cDDD соответственно. Из данных табл. 2 также видно, что эффект статинов сохранял дозозависимый характер в каждой из подгрупп, стратифицированных по различным cDDD метформина, аспирина и ингибиторов АПФ.

После подбора по полу, возрасту, уровню дохода и месту проживания, наличию сахарного диабета и году постановки диагноза гепатита C в исследуемой когорте образовалось 28 071 мини-группа пациентов, принимавших и не принимавших статины. Тенденция к дозозависимому взаимоотношению между приемом статинов и снижением риска цирроза не изменилась и в контрольной когорте.

Обсуждение

Насколько нам известно, это исследование впервые документально зафиксировало дозозависимую связь между приемом статинов и риском развития цирроза печени с учетом вмешивающихся факторов, включая возраст, пол, доход, место проживания, сахарный диабет и прием других препаратов. Исследование имеет несколько сильных сторон. Участники были подобраны главным образом из компьютерной базы данных, которая учитывает все население Тайваня, в т. ч. всех пациентов с гепатитом C; таким образом мы устранили возможную ошибку отбора. Кроме того, поскольку данные по статинам и другим препаратам получены из базы данных за прошлые годы, в которую попадала информация обо всех рецептах за время исследования, мы можем не опасаться ошибки памяти.

Пациентам с заболеваниями печени врачи нечасто выписывают статины из-за их гепатотоксичности. Мы предприняли ряд шагов, чтобы избежать возможных вмешивающихся эффектов, вызванных противопоказаниями. Прежде всего, мы исключили пациентов с ГЦР. Мы также не учитывали прием статинов, имевший место в течение года до постановки диагноза цирроза или конца периода наблюдения, полагая, что в это время поражение печени было, скорее всего, тяжелым и явным. Мы провели анализ чувствительности контакта со статинами как минимум за 2 и 3 года до диагноза цирроза или конца периода наблюдения и, тем не менее, обнаружили статистическую значимость и дозозависимый характер в разные периоды приема статинов. Также мы провели анализ чувствительности путем стратификации, чтобы выявить неточности классификации и потенциальные вмешивающиеся факторы, при этом значимых изменений ОР в разных подгруппах не обнаружили.

Мы применили и другой дизайн исследования, чтобы проверить, согласуются ли результаты. После подбора групп пациентов, не принимавших и принимавших статины, в соотношении 2:1 с учетом таких переменных, как возраст, пол, доход, место проживания, сахарный диабет и год постановки диагноза гепатита C, мы не нашли значимых изменений в результатах по сравнению с исходным дизайном.

Simon et al. проанализировали связь между приемом статинов и прогрессированием фиброза печени в когорте пациентов с хроническим гепатитом C, участвовавших в исследовании HALT-C [13]. Однако в их исследовании были ограничения. Во-первых, участниками могли стать только пациенты с тяжелым фиброзом печени (оценка по шкале Ishak ? 3) на момент включения и отсутствием вирусологического ответа на стандартную терапию интерфероном в анамнезе; пациенты, у которых поражение не прогрессировало до цирроза, а также пациенты, отвечавшие на стандартную терапию интерфероном, исключались. Во-вторых, только 29 пациентов получали постоянную терапию статинами в течение всего исследования, что ограничивало мощность для выявления связи в более крупной многофакторной модели. В-третьих, в исследовании не учитывался эффект других препаратов, которые могли снижать риск цирроза [20].

Сам механизм того, как статины снижают риск цирроза печени, до конца неясен. В предыдущих исследованиях высказан ряд предположений. Статины могут снижать экспрессию профибротических цитокинов, включая трансформирующий фактор роста ?, фактор роста соединительной ткани и тромбоцитарный фактор роста, которые могут способствовать активации звездчатых клеток печени, что усиливает фиброгенез [21–24]. Другой возможный механизм заключается в активации экспрессии Круппель-подобного фактора 2, которая приводит к расширению сосудов и улучшению микроциркуляции в печени [25–27]. Статины также могут подавлять фиброгенез миофибробластами печени и репродукцию HCV [11, 28, 29].

У нашего исследования есть ряд ограничений. В частности, мы не получали гистологических данных путем биопсии печени, результатов УЗИ печени, а также лабораторных данных, связанных с гепатитом C. Случаи цирроза в этом исследовании идентифицировались только по коду МКБ-9. Однако мы отметили, что пациентам, принимавшим статины, чаще выполняли УЗИ и биопсию печени, чем пациентам, не принимавшим статины. Таким образом, среди не принимавших статины не было систематической ошибки, связанной с выявлением исхода, а вероятность недооценить случаи цирроза у принимавших статины была ниже. Диагноз цирроза без биопсии может быть менее точным, поэтому в исследовании выявлялись только пациенты с явными признаками цирроза. Однако ошибки в диагностике цирроза имеют тенденцию происходить случайно вследствие того, что определение его одинаково как для принимавших статины, так и для не принимавших, но это незначительно меняет результат. Среди участников нашего исследования было 23 660 пациентов с записью о госпитализации по поводу цирроза печени. Несмотря на то что мы определяли случаи цирроза по записям о госпитализации (а это более строгий критерий, чем исходное определение), результаты от изменения определения не менялись. Далее, в нашу базу данных не было включено несколько факторов риска, таких как индекс массы тела, курение, употребление алкоголя и прием других, безрецептурных препаратов, связанных с циррозом. Кроме того, невозможно точно установить дозу статинов, принимаемую участниками. Мы исходили из предположения, что все выписанные препараты принимались пациентами так, как указано в рецептах; это может приводить к переоценке реально принятых доз, т. к. всегда существует риск несоблюдения предписаний. Наконец, поскольку данные о выписке препаратов были неполными на 1996 г., мы учитывали только прием статинов после 1997 г. Прием этих препаратов до 1997 г. не мог входить в анализ, и это могло привести к недооценке cDDD и эффекта дозозависимости.

В заключение отметим, что прием статинов может снижать риск развития цирроза печени у пациентов с гепатитом C и эта связь носит дозозависимый характер. Необходимы дальнейшие исследования механизма действия статинов.

Спонсоры

Настоящее исследование получило поддержку в виде гранта от отделения Цзяи Мемориального госпиталя Чжан Гун в Тайване (CORPG6D0161).

Конфликты интересов

Авторы, принимавшие участие в настоящем исследовании, заявляют об отсутствии конфликтов интересов в отношении финансирования и написания статьи.

Вклад авторов

Yao-Hsu Yang — концепция дизайна исследования, статистический анализ, интерпретация данных, обзор литературы и написание рукописи. Wen-Cheng Chen — концепция дизайна исследования, интерпретация данных, критический пересмотр. Yu-Tse Tsan — концепция дизайна исследования, интерпретация данных, обзор литературы и критический пересмотр. Mei-Jyh Chen — концепция дизайна исследования, интерпретация данных, критический пересмотр. Wei-Tai Shih — концепция дизайна исследования, статистический анализ, интерпретация данных. Ying-Huang Tsai — концепция дизайна исследования, интерпретация данных, критический пересмотр и руководство исследованием. Pau-Chung Chen — концепция дизайна исследования, статистический анализ, интерпретация данных, критический пересмотр и руководство исследованием.

Благодарности

Авторы благодарят Инновационный центр исследовательских данных Чжан Гун за комментарии и помощь в анализе данных. Настоящее исследование получило поддержку в виде гранта от отделения Цзяи Мемориального госпиталя Чжан Гун в Тайване (CORPG6D0161). Спонсоры никак не влияли на дизайн исследования, анализ и интерпретацию данных. Настоящее исследование основано на базы данных Тайваньской национальной системы медицинского страхования, предоставленной Управлением по страхованию здоровья и Департаментом здравоохранения, и контролировалось Национальными институтами здоровья (Тайвань). Статистические результаты и выводы, приведенные в настоящей статье, не отражают таковые Управления по страхованию здоровья, Департамента здравоохранения или Национальных институтов здоровья.

Дата публикации: 27 ноября 2018 .

Врач-кардиолог
кардиологического отделения №2
Ковель И.С.

Статины - группа препаратов, действие которых направлено на снижение уровня холестерина в крови. Применяются для лечения и профилактики атеросклероза.

Избыток холестерина в крови приводит к тому, что лишние его молекулы могут откладываться на стенках кровеносных сосудов (в основном артерий). Образуются атеросклеротические бляшки, которые препятствуют току крови по артерии и иногда вместе с прикрепившимися к ним тромбами полностью перекрывают просвет сосуда, способствуя развитию инфаркта и инсульта.

Механизм действия статинов заключается в угнетении фермента (мевалоната), способствующего образованию холестерина. Кроме этого, вследствие опосредованных механизмов, способствуют улучшению поврежденного внутреннего слоя сосудов на ранней стадии атеросклероза, также благотворно влияют на реологические свойства крови, снижая вязкость, препятствуют образованию тромбов и прикреплению их к бляшкам.

Статинами нового поколения, которые отличаются высокой эффективностью при борьбе с вредным холестерином, являются: аторвастатин, розувастатин, церивастатин и др. Существует природный статин, добываемый из красного риса, монаколин.

Показанием для назначения статинов являются: ИБС, стенокардия, после сердечно-сосудистых катастроф: перенесенного инфаркта миокарда, инсульта, после операции аорто-коронарного шунтирования, после стентирования коронарных артерий, при ожирении, сахарном диабете, лицам старше 40 лет с высоким риском сердечно – сосудистой патологии и тд

Прием статинов сопровождается стабилизацией атеросклеротической бляшки, уменьшением ее размеров, улучшением кровоснабжения. Препараты способствуют обратному развитию гипертрофии миокарда и тормозят развитие кровеносных сосудов в атеросклеротических отложениях.

Преимущества приема статинов

• Снижение смертности от сердечных причин на 40% в течение первых пяти лет;
• Снижение риска возникновения инсульта и инфаркта на 30%;
• Эффективность – снижение уровня холестерина при постоянном применении на 45 – 55 % от исходно высокого уровня. Для оценки эффективности пациенту следует каждый месяц сдавать анализ крови на содержание холестерина;
• Безопасность – прием статинов последнего поколения в терапевтических дозах не оказывает значимого токсического влияния на организм пациента, а риск развития побочных эффектов крайне низкий.

К противопоказаниям относятся нарушения функции печени (гепатит, цирроз) в активной стадии, аллергические реакции при предыдущем приеме препаратов. Статины нельзя принимать беременным и кормящим женщинам, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

Статины не влияют на другие виды обмена (белковый, углеводный, обмен пуринов), поэтому их можно применять у пациентов с сахарным диабетом, подагрой и другими сопутствующими заболеваниями.

Менее, чем у 1% пациентов, принимающих длительно и непрерывно статины, развиваются недомогание, нарушения сна, мышечная слабость, снижение слуха, потеря вкусовых ощущений, изжога, боли в животе, тошнота, неустойчивый стул, боли в мышцах и суставах, рабдомиолиз (разрушение мышечной ткани), повышенное потоотделение, аллергические реакции.

Нельзя сочетать прием статинов с соком грейпфрута, так как в нем содержатся вещества, замедляющие метаболизм статинов в организме и повышающие их концентрацию в крови, что чревато развитием неблагоприятных токсических реакций.

Также не следует принимать такие лекарства с алкоголем, антибиотиками, в частности кларитромицином и эритромицином, так как это может оказать токсическое действие на печень. Для оценки функции печени необходимо раз в три месяца сдавать биохимический анализ крови и определять уровень печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ).

Основные дозы статинов: 10, 20, 40, 60, 80 мг в сутки, при этом, дозировка 80 мг – максимальная. Только врач может определить необходимую дозировку, исходя из состояния пациента.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

В 1964 г. Конрад Блох получил Нобелевскую премию за изучение пути биосинтеза холестерина. Именно его работа сделала возможным изобретение препарата, блокирующего этот путь.

Для осуществления эндогенного синтеза холестерина необходимо около 100 реакций. Синтез холестерина можно разделить на 3 этапа, в ходе которых из продуктов гликолиза в печени последовательно образуются мевалонат, сквален и собственно холестерин. Одна из реакций первого этапа (восстановление ГМГ-КоА до мевалоната), катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой, является регуляторной в метаболическом пути синтеза холестерина. Фермент активируется под действием инсулина в абсорбтивный период, а инактивируется под действием глюкагона или при увеличении концентрации холестерина.

В 1971 г. доктор из Японии Акира Эндо со своим коллегой в лаборатории Sankyo в Токио начинает исследовать способность продуктов жизнедеятельности культуры грибов Penicillium citrinium подавлять синтез меченного ацетатом холестерина в клеточной культуре. Спустя несколько лет была открыта молекула ML-236B, позже названная компактином, которая ингибировала регуляторный фермент биосинтеза холестерина – ГМГ-КоА-редуктазу. Можно считать, что именно этот препарат стал родоначальником статинов. В 1987 г. появился первый препарат-статин [1, 2].

Статины являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат – промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов, участвующих в катаболизме холестерина ЛПНП (основных атерогенных липопротеидов крови).

Таким образом, гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего ХС за счет ХС ЛПНП.

Помимо гиполипидемического действия статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными эффектами [3].

С момента открытия статинов прошло не одно десятилетие, и механизм их действия хорошо изучен.

Доказательства, полученные в результате клинических исследований, создали статинам общепризнанную репутацию эффективных и безопасных гиполипидемических препаратов, однако имеются некоторые данные об их побочных эффектах [4].

Гепатотоксическое действие статинов проявляется в первую очередь повышением аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Точный механизм этого повышения не известен. Ряд авторов считают, что такое бессимптомное повышение трансаминаз, скорее, может быть компенсаторной реакцией на снижение уровня липидов, нежели результатом прямого гепатотоксического действия статинов.

Как видно из таблицы 1, самыми востребованными (причем многие годы) являются гиполипидемические препараты. А различные препараты из класса статинов попеременно занимают первое место не только среди продаж гиполипидемических препаратов, но и всех лекарственных средств, представленных на фармакологическом рынке.

В связи с такой востребованностью статинов ответ на возникший вопрос об их безопасности действительно актуален.

Для ответа на этот вопрос рассмотрим применение статинов при наиболее частых заболеваниях печени, в структуре которых наибольшую распространенность приобрели:

1. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) (71,6%).

2. Вирусный гепатит (ВГ) (13,9%).

3. Алкогольная болезнь печени (АБП) (13,93%) [5].

Среди людей с избыточной массой тела частота выявления различных форм НАЖБП составляет 58–74%, а при патологическом ожирении она равна 95–100%. Тесная связь НАЖБП с избыточной массой тела дает основание рассматривать это заболевание как печеночный компонент метаболического синдрома.

В качестве главных звеньев в патогенезе НАЖБП рассматривают инсулинорезистентность и изменение профиля гормонов-регуляторов жирового обмена (лептин, адипонектин и др.), оксидативный стресс и воспалительный процесс.

Периферическая инсулинорезистентность сопровождается гипергликемией и/или гиперинсулинемией. В условиях гиперинсулинемии в жировой ткани усиливается липолиз с высвобождением свободных жирных кислот (СЖК). В гепатоцитах блокируется бета-окисление ЖК, таким образом, ферментная система печени не в состоянии метаболизировать их избыток. Формируются липидные вакуоли – стеатоз печени.

В условиях повышенного поступления СЖК в печень возрастает роль β-пероксисомного и ω-микросомального окисления с участием субъединиц цитохрома Р450, значение митохондриального окисления уменьшается. Вследствие нарушения митохондриального окисления возникает дефицит аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в клетке, а увеличение интенсивности микросомального окисления сопровождается накоплением активных форм кислорода. При стеатозе это создает предпосылки к перекисному окислению липидов, накоплению высокотоксичного малонового диальдегида и развитию окислительного стресса. На фоне этого за счет сложных взаимодействий между клетками иммунной системы, макрофагами, гепатоцитами происходит гибель гепатоцитов по механизму апоптоза или некроза, возникает воспалительная реакция, идет разрастание фиброзной ткани; стеатоз трансформируется в стеатогепатит, в части случаев прогрессирующий до стадии цирроза [6–8].

Тот факт, что проявления НАЖБП прогрессируют от простого стеатоза до стеатогепатита и цирроза, а в редких случаях даже до гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), подтверждает, что НАЖБП – вовсе не безобидная находка, как считалось ранее.

Исходя из патогенеза, НАЖБП стоит рассматривать не просто как заболевание печени, а как сложный многофакторный процесс, связанный с общими нарушениями обмена веществ. Подход к лечению такого заболевания должен быть комплексным и, вероятно, включать прием статинов [9]. Главный аргумент в пользу статинов – повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП, о чем свидетельствует ряд исследований. У пациентов с НАЖБП сердечно-сосудистые заболевания являются гораздо более частой причиной смерти, чем само заболевание печени [10]. В связи с этим назначение статинов (даже несмотря на их возможные побочные эффекты со стороны печени) кажется оправданным.

Так, трехлетнее проспективное исследование The Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) показало, что из 880 больных НАЖБП, которые принимали статины, лишь менее 1% полностью прекратили прием статина из-за развития побочного эффекта, связанного с поражением печени (отмечалось повышение концентрации АлАТ или АсАТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)).

Более того, в подгруппе больных с исходно повышенной концентрацией АлАТ, АсАТ или гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), которые принимали статины, на фоне начатой терапии отмечено улучшение биохимических показателей функции печени. В течение 3 лет показатели функции печени нормализовались у 89% больных. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема статинов снизился на 68%.

Таким образом, у больных со слабовыраженным и умеренным повышением биохимических показателей функции печени, предположительно обусловленным НАЖБП, применение статинов безопасно и может улучшить биохимические показатели функции печени и уменьшить частоту развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, у больных с НАЖБП статины не только безопасны, но и нужны им [11].

Так, при сравнении динамики показателей работы печени у 3-х групп пациентов с НАЖБП: 1-я – пациенты с нормальными показателями функциональных печеночных проб, принимавшие статины; 2-я – пациенты с повышенными ферментами, в т. ч. значительно, принимавшие статины; 3-я – с повышением ферментов без назначения статинов, через 6 мес. максимальное повышение уровня трансаминаз по сравнению с исходным отмечалось в 3-й группе. В группе с исходно повышенным уровнем трансаминаз отмечалось преимущественно легкое или умеренное его увеличение [12].

Многочисленные исследования выявили возможные эффекты статинов, объясняющие улучшение биохимических показателей и гистологической картины при НАЖБП. Среди них:

• снижение уровня окисленных ЛПНП;
• увеличение на фоне статинов активности фактора транскрипции Nrf2, контролирующего экспрессию множества протективных генов в ответ на оксидативный стресс (антиоксидантное действие);
• снижение уровня фактора некроза опухоли (ФНО–α), ИЛ-6 и, возможно, С-реактивного белка;
• уменьшение доставки СЖК в печень;
• воздействие на сигнальную систему инсулина через изменение обмена адипонектина [13].

Поиск наиболее безопасного статина у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с сопутствующей НАЖБП продолжается. Исходя из особенностей фармакодинамики статинов следует признать, что гидрофильность молекулы имеет существенное значение для безопасного применения статина. Предпочтителен прием розувастатина. Такие данные подтверждены и собственным клиническим опытом. Результаты исследования СТРЕЛА, оценивающего эффективность и безопасность розувастатина (Мертенила) у пациентов с НАЖБП, продемонстрировали выраженную гиполипидемическую эффективность и высокую безопасность Мертенила у пациентов с метаболическим синдромом. Были доказаны плейотропные свойства Мертенила в виде снижения индекса аугментации и жесткости сосудов у пациентов с артериальной гипертензией, дислипидемией и жировой дистрофией печени.

В первую очередь актуальны вопросы возможности использования статинов у пациентов с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ), в частности при хронических вирусных гепатитах В и С.

В мире насчитывается примерно 400 млн людей, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), и около миллиона ежегодно умирают от заболеваний, связанных с ВГВ-инфекцией. А число людей, инфицированных вирусом гепатита (ВГС), во всем мире может достигать 500 млн.

Безусловно, часть больных ХВГ относится к группе высокого сердечно-сосудистого риска, и, следовательно, таким пациентам необходимы статины.

Ученые из Калифорнии (США) сравнивали изменения биохимических показателей функции печени за 12 мес. лечения, произошедшие в 3-х когортах больных сходного возраста, пола и со схожим индексом массы тела: (I) больные с гиперлипопротеидемией и антителами к ВГС, получавшие статины; (II) пациенты с антителами к ВГС, не получавшие статины; (III) пациенты без антител к ВГС, получавшие статины. В результате, у больных гепатитом С, получавших статины, частота легких и умеренных изменений биохимических показателей функции печени была почти в 2 раза выше, чем у не получавших статины, однако частота тяжелых изменений у них была ниже в 5,5 раз. Среди больных, получавших статины, частота легких и умеренных нарушений, тяжелых нарушений и отмены статинов из-за гепатотоксичности была сходной с больными с выявленными антителами к ВГС и без них. Следовательно, назначение статинов больным хроническим гепатитом С представляется безопасным [14].

Важно, что у 50% пациентов, инфицированных ВГС, наблюдается жировая дистрофия гепатоцитов, причем необходимо дифференцировать две формы стеатоза: помимо ВГС-индуцированного стеатоза выявлен и метаболический. Поэтому статины могут оказывать положительное действие у пациентов с хроническим ВГС [15].

В феврале 2012 г. в Journal of Clinical Oncology были опубликованы результаты, определяющие значимость статинов при ВГВ.

Ю. Цан и соавт. представили данные, что применение статинов может уменьшить риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов, страдающих гепатитом В.

В исследовании приняли участие 33 413 больных ВГВ. В течение 10 лет анализировалось количество вновь возникших случаев ГЦК.

У пациентов, принимавших на фоне ВГВ статины, гепатоцеллюлярный рак встречался на 53% реже. Уровень заболеваемости (на 100 тыс. человек) ГЦК у пациентов, принимавших статины, был 210,9, по сравнению с заболеваемостью пациентов, не получавших статины, – 319,5 (р Литература

Только для зарегистрированных пользователей