Может ли вирус герпеса снизить лейкоциты

Вирусы герпеса широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы и системы организма-хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции [1, 2, 9]. Вирусами герпеса инфицировано 65–90 % населения планеты. По данным ВОЗ, смертность, обусловленная герпесвирусами, занимает второе место после гриппа. Считается, что на территории России различными формами герпетической инфекции страдают около 20 млн человек. Особую актуальность герпетическая инфекция приобрела в связи с одновременной циркуляцией в организме человека нескольких серотипов вирусов одновременно. При герпесе, как и при других заболеваниях с персистенцией вируса, часто развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и её неспособностью полностью элиминировать вирус из организма [1, 9, 10]. По данным ряда исследователей, у больных с хронической герпесвирусной инфекцией в сравнении с контролем обнаружено достоверное повышение цито-токсических клеток (CD8), лейкоцитарного индекса интоксикации, снижение содержание Т-хелперов (CD4), T-клеток (CD3), иммуно-регуляторного индекса в периоде обострения заболевания. Изменения клеточного иммунитета зависело от периода заболевания и степени тяжести патологического процесса, то есть, чем тяжелее протекало заболевание, тем выраженнее были иммунологические изменения [3, 4, 11, 12]. При наличии микст-инфекции (герпес 1, 2 типов в комплексе с цитомегаловирусом) авторы отмечали увеличение количества активированных T-лимфоцитов и клеток T-хелпера, тогда как смешанная инфекция (цитомегаловирусная инфекция и ВЭБ-инфекция) сопровождалась острым уменьшением в лимфоцитах CD3+/CD95+ [5,10].

Спектр клинических проявлений герпесвирусных инфекций отличается значительным разнообразием, однако все более характерным для данных инфекций становится атипичное течение с преобладанием первично-хронических и рецидивирующих форм [1, 9]. Все чаще хронические герпесвирусные инфекции ассоциируются с формированием у больных синдрома хронической усталости [6, 13].

В последние годы при изучении патогенеза герпесвирусных инфекций были получены доказательства ключевой роли иммунной системы и неспецифической резистентности организма в развитии особенностей течения заболевания. Это связано с тем, что нарушения иммунного реагирования являются немаловажным фактором, определяющим течение болезни и ее исход. Знание особенностей иммунопатогенеза хронической формы герпесвирусных инфекций позволит предупредить развитие активного непрерывно-рецидивирующего варианта заболевания и позволит наиболее эффективно определить тактику терапии, особенно у пациентов с часто рецедивирующими формами.

Целью настоящей работы явилось изучение особенностей иммунного ответа при хронической герпетической инфекции и оценка эффективности сочетанной противовирусной и иммуномодулирующей терапии (Панавир и Глутоксим).

Материалы и методы исследования

Основную группу составили 30 пациентов обоего пола с хронической рецидивирующей инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ), вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирусом (ЦМВ) или их сочетанием (микст-инфекция) возрастом от 20 до 50 лет. Отбор больных в группы осуществлялся методом сплошного наблюдения при обращении в консультативную поликлинику Красноярской краевой клинической больницы. Анализ результатов проводился при обострении заболевания.

Контрольную группу составили 36 практически здоровых на момент обследования человек, идентичных по полу и возрасту, без острых патологических процессов в течение 2-х месяцев, предшествующих обследованию, а также хронических заболеваний в анамнезе.

Для иммунологического исследования в утренние часы натощак согласно стандартной методике у всех пациентов проводилось взятие периферической крови из локтевой вены в вакуумные пробирки Green Vac-Tube (Южная Корея) с консервантом, содержащим раствор Li-гепарин и этилендитетрамин (ЭДТА).

Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов проводилось после инкубации сыворотки крови с раствором ПЭГ-6000 и последующим учетом результатов на фотоэлектроколориметре фильтр № 1 (длина волны 315 нм). Концентрация сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG измерялась методом Mancini [12]. Определение количественных показателей фагоцитарного звена производилась методом латексной агглютинации [7].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни (T) [8].

Результаты исследования и их обсуждение

Все пациенты с хронической формой герпесвирусной инфекции при осмотре предъявляли жалобы на наличие у них без видимых причин выраженной утомляемости, усталости и снижения работоспособности, которые отмечались в течение последних 1–3 лет. У 7 больных (23,33 %) на протяжении этого срока отмечалась постоянная температура до 37,2–37,5 °С с периодическими повышениями до 38 °С и ознобами. Значительная часть обследованных (21 человек; 70,00 %) предъявляли жалобы на эпизоды повышения температуры до 38°С, повторяющиеся 2–4 раза в год и продолжающиеся до 2–3 недель. Практически все пациенты (93,33 %) отмечали частые периодические боли в горле или повторные ОРВИ (5 и более раз в год). У большинства имели место разной степени выраженности головные боли, нарушения сна и ухудшение памяти (17 человек; 56,67 %), миалгия (66,67 %), артралгия (26,67 %) и мышечная слабость с быстрой утомляемостью (83,33 %). При осмотре у 22 больных (73,33 %) определялись увеличение и легкая болезненность лимфатических узлов, чаще – шейных, затылочных и нижнечелюстных, а у 7 человек (23,33 %) установлено наличие гепатоспленомегалии. Учитывая данную симптоматику, больным был выставлен диагноз СХУ (по МКБ 10 – G93.3).

В качестве стандартной терапии назначался Панавир – высокомолекулярный полисахарид, относящийся к классу гексозных гликозидов, обладающий противовирусным действием за счёт индукции интерферонов всех субклассов, а также Глутоксим, являющийся иммуномодулятором и системным цитопротектором за счёт влияния на внутриклеточные процессы тиолового обмена.

После лечения субфебрильная температура тела и боли в горле сохранялись лишь у 5 пациентов (16,7 %). Лимфаденопатия отмечалась всего у 8 пациентов (26,7 %), миалгии – у 7 (23,3 %), слабость, утомляемость – у 10 (33,3 %), а нарушения памяти и расстройства сна – у 9 (30 %).

Таким образом, после комбинированной противовирусной и иммуномодулирующей терапии отмечается значительная регрессия основных симптомов заболевания.

В иммунограмме больных хронической герпесвирусной инфекцией до лечения по сравнению с показателями контрольной группы (табл. 1) отмечалось увеличение процентного содержания лимфоцитов, но не выявлялось абсолютного лимфоцитоза, Т-лимфоцитоза. Отмечался дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов за счет снижения содержания CD4-клеток и увеличения количества CD8-цитотоксических лимфоцитов, что, вероятно, объясняется стимуляцией дифференцировки CD8-клеток при длительной персистенции вирусов в организме.

По сравнению с контрольной группой отмечалось уменьшение содержания IgА в сыворотке крови и увеличение уровня ЦИК, уровни же других классов иммуноглобулинов достоверно не различались. Также было отмечено уменьшение количества активно-фагоцитирующих клеток и подавление их поглотительной способности.

После лечения в группе больных с хронической герпесвирусной инфекцией наблюдалось стремление к нормализации иммунорегуляторного индекса за счёт роста процентного содержания CD4 и снижения уровня CD8, что связано с уменьшающейся вирусной нагрузкой. Отмечалась тенденция к увеличению уровня IgА в сыворотке крови и достоверное увеличение уровня IgG по сравнению с группой контроля, несколько уменьшался уровень ЦИК. По фагоцитарному звену отмечена нормализация показателей поглотительной активности (фагоцитарный индекс достоверно с контролем не различался).

По маркёрограмме герпесвирусных инфекций при сравнении групп между собой (табл. 2) значительно снижалось содержание Ig G EBNA к ВЭБ, практически не встречались маркёры активации ВЭБИ (Ig G EA к ВЭБ – у 3,33 %, Ig M VCA к ВЭБ – у 3,33 %), увеличивалась авидность Ig G VCA к ВЭБ. Отмечено снижение титра IgG к ВПГ и ЦМВ и увеличение авидности этих антител.

Показатели иммунного статуса больных хроническими герпесвирусными инфекциями до и после лечения (M ± m)

Герпес-вирусные инфекции (от греч. herpes — ползучий) — группа инфекционных заболеваний, вызываемых представителями семейства герпес-вирусов (Herpesviridae). Антигенных серотипов, выделенных от человека, восемь: вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов, вирус ветряной оспы — опоясывающего герпеса или вирус герпеса человека 3-го типа, вирус герпеса человека 4-го типа — вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) — вызывает инфекционный мононуклеоз; вирус герпеса человека 5-го типа — цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6-го, 7-го типов — вызывают внезапную экзантему и синдром хронической усталости, вирус герпеса человека 8-го типа ассоциирован с саркомой Капоши [1]. Все герпес-вирусы являются ДНК-содержащими и сходны по морфологии, типу нуклеиновой кислоты, способу репродукции в ядрах инфицированных клеток.

В РФ сохраняется высокий уровень детской инфекционной заболеваемости [2]. Отмечается возрастание роли инфекций, вызванных вирусами цитомегалии, ВЭБ, герпеса 1-го, 2-го, герпеса 6-го и 8-го типов. Среди детской популяции герпетическая инфекция широко распространена. Так, 70–90% детей 3-летнего возраста имеют достаточно высокий титр вируснейтрализующих антител к вирусу простого герпеса 1-го типа [3]. Эти инфекции у детей часто принимают хроническое течение вследствие персистенции возбудителя и формирования необратимых изменений в органах и системах.

За последние пять лет увеличилось число детей в возрасте до одного года, умерших от генерализованных вирусных инфекций [4]. Велика роль герпес-вирусных инфекций, особенно цитомегаловирусной, в формировании перинатальной патологии и младенческой смертности. Риск развития внутриутробной инфекции зависит от характера взаимоотношений между организмом беременной женщины и микроорганизмом (первичное заражение во время беременности или реактивация ранее приобретенной инфекции).

Проблема врожденной инфекционной патологии является приоритетной для России [5].

Иммуногенез герпес-вирусной инфекции. Длительное нахождение герпес-вируса в организме человека становится возможным благодаря сложной стратегии противоборства и ускользания от иммунной системы хозяина. В достижении этого состояния можно выделить три пути стратегии возбудителя:

Вирус простого герпеса. В инфицированных клетках вирус простого герпеса образует внутриядерные включения и гигантские клетки, оказывает выраженное цитопатическое действие, проявляющееся округлением и образованием многоядерных клеток. Вирус является слабым индуктором интерферона, в связи с чем инактивация вирусной ДНК внутри клеток не наступает и он сохраняется внутри клеток длительное время, периодически вызывая рецидивы заболевания.

ЦМВ. Сущность проблемы ЦМВ-инфекции в том, что последняя относится к так называемым оппортунистическим инфекциям, клинические проявления которых возможно в условиях первичного или вторичного иммунодефицита.

ЦМВ поражает разнообразные клетки, чаще всего лейкоциты (лимфоциты, моноциты), эпителиальные клетки (дыхательных путей, слюнных желез, почек). С клеток крови ЦМВ с большим постоянством переходит на эндотелий, тропизм к которому у него весьма выражен. Поврежденные эндотелиальные клетки постоянно обнаруживаются в токе крови при активной/реактивированной ЦМВ-инфекции. Повреждение эндотелия сосудов имеет собственное патогенетическое значение в формировании органных поражений, так как вызывает ишемию или кровоизлияния в различные ткани [6].

В раннем неонатальном периоде (0–7 дней) у детей с ЦМВ-инфекцией наблюдались симптомы интоксикации, серый колорит кожи, выраженная мышечная гипотония, большая первоначальная потеря массы тела, синдром рвоты или срыгиваний, признаки угнетения ЦНС. В позднем неонатальном периоде (от 7 дней до одного мессяца) анализ клинических проявлений острой ЦМВ-инфекции выявляет поражение многих органов и систем. Так, у всех детей обнаруживаются гипоксически-ишемическая энцефалопатия с трансформацией синдрома угнетения в синдром гипервозбудимости, проявления анемии, патологическая гипербилирубинемия, увеличение печени и селезенки.

ВЭБ относится к подсемейству бета-герпес-вирусов. Вирусный геном заключен в нуклеокапсид, который покрыт гликопротеидным тегументом gp350, являющимся фактором рецепторного взаимодействия [7]. Проникновение вируса в В-лифоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21-рецептор к C3d-компоненту комплемента. ВЭБ-инфекция широко распространена среди людей, причем первичное инфицирование, как правило, происходит в антенатальном или детском возрасте, но манифестация ВЭБ-инфекции в виде отчетливых клинических проявлений инфекционного мононуклеоза в большинстве случаев происходит в школьном возрасте при различного рода иммунопатологических реакциях. Манифестация инфекции в виде инфекционного мононуклеоза может осложняться поражением печени, слизистой оболочки желудка, ткани почек, лимфоидного аппарата.

Особый характер взаимодействия микро- и макроорганизма при хронических персистирующих инфекциях обусловливают трудности лабораторной диагностики. Обнаружение возбудителя не может быть единственным критерием подтверждения диагноза. Необходима комплексная оценка клинических и лабораторных данных для постановки диагноза.

Цель исследования. Определить клинические особенности течения персистирующих герпес-вирусных инфекций у детей и оценить значимость комплекса лабораторных исследований, в том числе показателей общей иммунологической реактивности у больных при персистирующем у них инфекционном процессе.

Материал и методы исследований. Под наблюдением находилось 63 пациента в возрасте от одного месяца до 7 лет, из них детей до одного года было 25, от одного года до трех лет — 22 и старше трех лет — 15 больных. Среди обследованных детей преобладали пациенты первых двух лет жизни — 47 детей (74,6%) и старше двух лет было 15 больных (25,4%).

Результаты. В клинической диагностике персистирующих инфекций у детей следует отводить первостепенное значение неблагополучию акушерского анамнеза матерей больных детей.

Беременность и роды были осложненными у большинства матерей наблюдаемых детей, чаще всего у них отмечались гестозы и угроза выкидыша, рождение недоношенных, в родах гипоксия плода, преждевременная отслойка плаценты, кесарево сечение и др. У 32 женщин из 63 (50,7%) были различные соматические заболевания (хронический пиелонефрит, кольпит, анемия, аутоиммунный тиреоидит и др.). При обследовании беременных женщин было выявлено как моноинфицирование (у 30 из 63–47,6%), так и сочетания инфекций (у 16 из 63–25,4%). Наиболее часто обнаруживались герпес-вирусы и цитомегаловирусы (суммарно у 27 женщин из 63–43%) и реже другие возбудители — хламидии, микоплазмы (у 11 беременных — 17,4%). Высокая частота вышеуказанных осложнений свидетельствует о несомненной роли инфекции как отягощающего фактора в течение гестационного периода и родов.

Заподозрить внутриутробную или персистирующую инфекцию у детей можно было по высокой степени поражения у детей различных органов и систем: ЦНС (71,4%), органов дыхания (88,8%), желудочно-кишечного тракта (95,2%), поражению глаз (31,7%), лимфатического аппарата (15,9%).

В процессе наблюдения за детьми в недалеком прошлом все дети обследовались на состояние микробиоценоза кишечника.

У всех детей обнаруживались нарушения как в основных компонентах биоценоза, так и в составе условно-патогенной флоры. Следует отметить, что у всех пациентов проводилась коррекция микробиоценоза повторными курсами пре- и пробиотиков, однако восстановления микрофлоры до нормобиоценоза не наблюдалось ни у одного пациента. Следовательно, без выявления и адекватного лечения основного заболевания не удается курировать дисбиотические нарушения в организме ребенка.

Закономерен вопрос о правильности выбора комплекса диагностики внутриутробной и персистирующей инфекции у детей. В зависимости от возраста пользуются разными методами диагностики. Важное значение отводится сбору семейного анамнеза. Диагностика внутриутробных инфекций у детей должна опираться на клинические проявления как общего характера, так и на типоспецифические ее признаки, а также основываться на анализе комплекса лабораторных методов обследования [8].

При оценке клинических анализов крови у наблюдаемых детей обращали на себя внимание значительные отклонения в различных показателях гемограммы: выраженная анемизация (у 31,7% пациентов), нейтропения (у 19%), лимфоцитоз (у 27%), лейкопения с лимфоцитопенией (36,5%), ускорение СОЭ (у 27%), что в совокупности свидетельствовало о наличии воспалительного процесса в организме с выраженным снижением иммунореактивности у детей.

При скрининговом серологическом обследовании методом ИФА на внутриутробные инфекции у детей наиболее часто выявлялись положительные титры типоспецифических антител класса IgM и/или IgG к герпес-вирусам. Диагностические титры антител класса IgM и IgG определялись к ЦМВ (у 9 детей), к HV 1-го, 2-го типа (у 9 детей). Антитела к антигенам ВЭБ обнаруживались у 20 детей, из них у 10 детей были антитела класса IgG к раннему антигену ВЭБ и антитела класса IgM к капсидному антигену ВЭБ, что свидетельствовало об активной фазе ВЭБ-инфекции. Остальные 10 пациентов имели антитела класса IgG к нуклеарному (ядерному) антигену ВЭБ, что расценивалось как поздняя стадия инфекции.

У детей при персистирующем течении с реактивацией инфекции, которое чаще возникало после провоцирующих воздействий (ротавирусные диареи, ОРВИ, профилактические прививки) ПЦР-тесты при исследовании биосубстратов: кровь, осадок мочи, секрет из зева давали положительные результаты с последующим нарастанием титра типоспецифических антител по данным ИФА.

Совокупность проведенных исследований позволила выделить у обследованных больных следующие формы инфекций: моноинфекции были у 21 пациента — 31,8% (ЦМВ — у 5 детей, HV 1-го, 2-го типа — у 6 детей и ВЭБ — у 10), у 42 детей из 63 (68,2%) обнаруживались микст-инфекции. У 23 детей была ассоциация ЦМВ с герпес-вирусами (у 9 детей с HV 1-го, 2-го типа, у 3 детей — с HV 6-го типа и у 11 детей — с C. albicans и хламидиями). Микст-формы герпеса 1-го, 2-го типа были выявлены у 9 больных, у них были ассоциации с микоплазмами и хламидиями. Ассоциации ВЭБ были обнаружены у 10 детей (5 больных имели ассоциацию с ЦМВ, пациента — с HV 6-го типа и 2 больных — с Yersinia pseudotuberculosis).

Из 63 больных у 21 (33,3%) с моноинфекцией течение заболевания расценивалось как латентное (с ЦМВ-инфекцией у 5 и HV 1-го, 2-го типа у 6) и как персистирующее (у 10 детей с ВЭБ-инфекцией). У 14 детей из 42 с микст-инфицированием (у 1/3) было персистирующее течение инфекционного процесса (у 3 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с HV 6-го типа и у 11 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с C. albicans и хламидиями). У 28 детей из 43 (у 2/3) наблюдалось персистирующее течение с реактивацией инфекции (у 9 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с HV 1-го, 2-го типа; у 9 детей с HV 1-го, 2-го типа в ассоциации с хламидиями или микоплазмами и у 10 детей с ВЭБ инфекцией в ассоциации с ЦМВ, HV 6-го типа и ВЭБ в ассоциации с Y. pseudotuberculosis).

Коэффициент фагоцитарной защиты у детей с моноинфицированием и микст-формами герпесвирусной инфекции оказался достоверно сниженным по сравнению со средневозрастной нормой для здоровых детей (0,634 ± 0,05 усл. ед. и 0,540 ± 0,03 усл. ед. соответственно при норме 0,946 ± 0,03, Р_1–2 и Р_2–3 0,05). Недостаточность защиты клеточно-фагоцитарного звена иммунитета играет важную роль в патогенезе герпес-вирусных инфекций, что должно учитываться в лечении этих заболеваний.

Отклонение величины показателя ИЛМП имело противоположную направленность, она оказывалась достоверно повышенной как при моноинфекции, так и при микст-формах герпес-вирусных инфекций по сравнению с контролем (Р_1–3 и Р_2–3 0,05. Увеличение показателя ИЛМП у детей с герпес-вирусной инфекцией еще раз подтверждает лимфотропность вирусных антигенов.

ЛИИ оказался достоверно повышенным у больных с микст-формами герпес-вирусной инфекции по сравнению со средневозрастной нормой в контроле (Р_2–3 0,05), они имели лишь тенденцию к повышению. Однако при оценке индивидуальных показателей ЛИИ у детей с моноинфицированием герпес-вирусами выявились существенные особенности. У 13 детей из 21 (61,9%) ЛИИ был ниже возрастной нормы, что отражало фазу положительной анергии к совершенно определенному антигену. Это свидетельствует, что организм защищен сейчас только от специфических антигенов, однако он остается уязвимым в отношении других патогенов, то есть низкий индекс интоксикации отнюдь не указывает на полное благополучие организма.

Полученные результаты исследований подтверждают выраженность иммунного дисбаланса как в клеточно-фагоцитарном звене иммунитета, так и в гуморальном, а также свидетельствуют о значимости эндогенной интоксикации у больных с микст-формами герпес-вирусной инфекции и уязвимости иммунной защиты у детей и при моноинфицировании.

Клинический пример. Андрей С., 2 года 5 мес., поступил в стационар с жалобами на высокую температуру — 39 °С, однократную рвоту, сниженный аппетит и жидкий стул 5 раз в сутки. Болен в течение двух недель ОРВИ, получил амбулаторно симптоматическое лечение. К концу второй недели ухудшилось состояние, рецидив лихорадки — 39 °C и дисфункция кишечника. Направлен на госпитализацию.

Анамнез жизни. От первой беременности, протекала с угрозой выкидыша, нефропатией, преэклампсией в родах. Во время беременности перенесла ОPВИ с лимфаденитом. Обследование на пренатальные инфекции, обнаруживались антитела класса IgG к антигенам ЦМВ и вирусу герпеса 1-го, 2-го типа. Лечение не проводилось. Роды в срок, масса при рождении 3500 г, длина 51 см. К груди приложен сразу, сосал активно, грудное вскармливание до года, прикормы вводились в 5 и 6 месяцев. Адаптация к пище нормальная. В массе прибавки достаточные, в 2 г. 5 мес — масса 14 кг 810 г, рост 93 см.

Состояние здоровья в течение первого года жизни неблагополучное. Длительно держалась желтуха, в возрасте 3 недель: общий билирубин — 315,1 мкмоль/л, непрямой — 297,3 мкмоль/л, прямой — 17,8 мкмоль/л. Одновременно с желтухой был неустойчивый стул. В 1-месячном возрасте неврологом установлен диагноз перинатального поражения ЦНС, гипоксическо-ишемического генеза, гипертензионный синдром.

К возрасту 6 мес были обнаружены изменения в гемограмме: гемоглобин — 112 г/л, эритроциты — 4,2 × 10 12 /л, лейкоциты — 7,8 × 10 9 /л, сегментоядерные нейтрофилы — 12%, лимфоциты — 67%, моноциты — 12%, эозинофилы — 8%, базофилы — 1%, СОЭ — 3 мм/час. В повторных анализах крови во 2-м полугодии продолжала выявляться нейтропения. Консультирован гематологом, установлен диагноз доброкачественной нейтропении детского возраста. В 10 мес в анализе крови выявлена анемия (гемоглобин — 107 г/л, эритроциты — 3,81 × 10 12 /л, цветовой показатель — 0,84, тромбоциты — 280 × 10 9 /л, сегментоядерные нейтрофилы — 11%, лимфоциты — 76%, моноциты — 90%, эозинофилы — 3%, базофилы — 1%). Гематологом назначено лечение Сорбифером дурулесом, курс 1 месяц.

Осмотрен ортопедом: отмечено ограниченное отведение бедер. В один год на УЗИ органов брюшной полости определялся перегиб в области шейки желчного пузыря, холестаз. Осмотр генетика: диагностирована недифференцированная дисплазия соединительной ткани с поражением костно-мышечной системы. В 1 г. 5 мес перенес острый энтероколит неуточненной этиологии, госпитализировался в стационар на 10 дней, получал лечение метронидазолом и Энтеролом. В течение 1,5 лет переносит частые ОРВИ с повышением температуры до 38,8 °С в течение 3–4 дней и катаральными явлениями.

Объективные данные. При последней госпитализации отмечались явления назофарингита в течение 5 дней, лихорадка до 39 °С 2 дня, кожные покровы без сыпи. При осмотре — гиперемия зева и увеличение подчелюстных, передних и заднешейных лимфоузлов, стул учащенный до 3 раз в сутки, с 5 дня лечения — оформленный. ЛОР-врачом диагностирован хронический тонзиллит и аденоидит, в фазе обострения.

Обследование. В мазке из зева — высев гемолитического стрептококка. Посевы на патогенную кишечную флору отрицательные. ИФА на ротавирус — отрицательный. Реакция непрямой гемагглютинации (РНГА) с кишечными диагностикумами — отрицательные.

Гемограмма при поступлении: гемоглобин 104 г/л, эритроциты — 3,7 × 10 12 /л, цветовой показатель — 0,85, лейкоциты — 6,4 × 10 9 /л, палочкоядерные нейтрофилы — 4%, сегментоядерные — 72%, лимфоциты — 18%, моноциты — 4%, эозинофилы — 2%, СОЭ — 4 мм/час.

Гемограмма в динамике: гемоглобин — 109 г/л, эритроциты — 3,4 × 10 12 /л, лейкоциты — 7,8 × 10 9 /л, палочкоядерные нейтрофилы — 19%, сегментоядерные — 42%, лимфоциты — 28% (широкоплазменные лимфоциты), моноциты — 8%, плазматические клетки — 1%, эозинофилы — 2%, СОЭ — 13 мм/час. В дальнейшем — красная кровь оставалась без динамики, число лейкоцитов не изменялось, нарастал лимфоцитоз до 43% (широкоплазменные формы), моноцитов до 12%, СОЭ повысилась до 20 мм/час.

Анализ мочи без отклонений от нормы (пятикратно). В биохимическом анализе крови — умеренная гипоальбуминемия, печеночные пробы — в норме. ИФА на специфические антитела к антигенам ЦМВ класса IgM — отрицательный, класса IgG — положительный. Маркеры ДНК-ЦМВ в осадке мочи и в секрете из зева методом ПЦР не найдены. ИФА на специфические антитела к хламидийному антигену (Chlamydia pneumoniae) — положительный в титре 1:80. Маркеры ДНК Ch. pneumoniae в мазке из носоглотки методом ПЦР — положительный. ИФА с микоплазменным антигеном — IgM и IgG — отрицательные, с герпес-вирусами 1-го, 2-го типа — IgM и IgG отрицательные. ИФА на специфические антитела к антигенам ВЭБ: IgM к капсидному антигену — отрицательный, IgG к раннему антигену — положительный и IgG к ядерному антигену (IgGNA) — положительный (> 0,5 ед.). Совокупность данного анализа была индикатором активной фазы мононуклеозной инфекции.

После проведенного обследования ребенку была назначена адекватная комплексная терапия (Cумамед, Ликопид с последующим переходом на Виферон, витамины А, Е, Пиридоксин, пробиотики — курс Примадофилуса). Наблюдение за ним продолжается.

Выводы

В пользу диагностики персистирующих инфекций у детей свидетельствует отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнез, а также инфекционный фактор беременных женщин.
Заподозрить внутриутробное инфицирование у детей раннего возраста можно по высокой степени поражения различных органов и систем: ЦНС, органов дыхания, пищеварения, лимфатического аппарата.
Диагностика внутриутробных инфекций должна базироваться на клинических проявлениях болезни и основываться на комплексе лабораторных и иммунологических методов исследования с их оценкой в динамике (в 1 мес, 3 мес, 6 мес и в 1 год жизни).
Правильность выбора комплекса клинических и лабораторных тестов (ИФА в динамике, ПЦР-тесты с различными биосубстратами) приводит к своевременной диагностике внутриутробных инфекций и позволяет выявить моноинфицирование или микст-формы при их длительной персистенции.
Для суждения о состоянии общей иммунологической реактивности детей с персистирующими герпесвирусными инфекциями может использоваться оценка интегральных показателей (КФЗ и ИЛМП): чем меньше величина КФЗ, тем больше выражен риск прорыва защитного барьера на пути инфекции.
Наиболее неблагоприятное персистирующее течение имеют микст-формы герпесвирусной инфекции (ЦМВ, герпес, ВЭБ) или их сочетания с внутриклеточными возбудителями.

Литература

Ф. Н. Рябчук, кандидат медицинских наук, доцент
З. И. Пирогова, кандидат медицинских наук, доцент

СПбМАПО, Санкт-Петербург

Несколько представителей семейства герпесвирусов заразили до 95% населения Земли. Почему одни больные находятся из-за них на грани жизни и смерти, а другие не замечают, что инфицированы, какие методы лечения одобрены ВОЗ, как вирусы могут дремать годами и даже вызывать рак, рассказывает Indicator.Ru.

Чем больше геномов читают и сопоставляют биологи, тем сложнее и ветвистее становятся родословные древа живых организмов. Даже у вирусов, которые и живыми язык мало у кого из биологов повернется назвать, есть целый Международный комитет по таксономии вирусов (International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV).

Вирус сложный, герпес простой

Thomas Splettstoesser/Wikimedia Commons

Вообще у вирусов бывает два типа размножения. Они могут либо встраиваться в хозяйский геном и мирно дремать, позволяя размножающейся клетке-хозяину многократно копировать себя и передавать по наследству вместе с родными генами, либо сразу разрывать оболочку клетки, убивая ее, и отправляться на поиск новых жертв. Первый вариант называют лизогеническим циклом, второй — литическим.

Литический и лизогенический циклы

Семейство Herpesviridae подразделяется на три подсемейства, которые для простоты назвали альфа–, бета– и гаммагерпесвирусами. Мы выбрали четыре из них — по сочетанию распространенности и коварства. Зараженные этими вирусами часто не знают о своей болезни и о способах борьбы с ней. Поэтому, даже если у них самих симптомы не проявляются, носители могут быть опасны для окружающих, не должны становиться донорами и рискуют заразить людей с подавленным иммунитетом.

Всемогущество с точки зрения вируса

Вирус простого герпеса второго типа (Herpes simplex virus type 2, HSV-2) отстает от собрата, но все же и здесь масштабы впечатляют: им заражено 11% мировой популяции. Эти вирусы избрали своим объектом людей, которых, конечно, немало, но и не бесконечно много. А теперь представьте, как многочисленны могут быть вирусы, заразившие насекомых. А бактериофаги? Но мы отвлеклись.

Устройство белкового капсида вируса простого герпеса первого типа

Простой человеческий герпес второго типа чаще всего передается половым путем, но может распространяться и через контакты участков кожи. Он гораздо чаще вызывает язвочки на половых органах. Инфекция может сопровождаться набуханием лимфоузлов, лихорадкой и болями в теле, но часто вирус долгое время существует в организме бессимптомно.

Схема репликации (размножения) простого герпесвируса человека. Видно, что этот вирус не только заставляет клетку тиражировать себя, но и, уходя, прихватывает с собой кусок ее оболочки

Двое из ларца

Хотя по своим проявлениям герпесвирусы человека первого и второго типа различны, общего у них гораздо больше. Оба они сперва поражают клетки слизистых оболочек и лишь затем распространяются по организму. Оба хранят все знания о себе в менее чем сотне генов. Оба только и ждут, пока наш иммунитет утомится от борьбы с другими болезнями, а потом проявляются во всей красе. И оба могут, спрятавшись в телах нейронов от иммунитета, дремать годами, оставляя своего носителя заразным (правда, HSV-1 предпочитает гассеров узел тройничного нерва, а HSV-2 — крестцовые ганглии, но бывают и другие варианты), а потом резко переходить к литическому циклу и проникать по аксонам в клетки эпителия, чтобы продолжить свою работу.

Больше всего неприятностей HSV доставят новорожденным и людям с ослабленной иммунной системой: живущим с ВИЧ или тем, чей иммунитет временно подавлен, например, для трансплантации какого-либо органа. У них вирусы простого герпеса чаще переходят в литический цикл, уже не боясь иммунной обороны, что вызывает множество воспалительных осложнений. Если это произошло в нервных клетках, может начаться менингит (воспаление мозговых оболочек) или энцефалит (воспаление головного мозга).

Коварство обоих типов HSV в том, что заболевание протекает скрытно. Люди могут долгое время даже не догадываться, что они больны, и распространять инфекцию. Причем, что печально, лечения от обоих типов вируса простого герпеса в данный момент не существует. Вы можете прислушаться к рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и использовать ацикловир, фамцикловир или валацикловир, которые останавливают цикл репликации (воспроизводства) вируса и не дают ему бесконтрольно плодиться. Их, согласно руководству той же ВОЗ, нужно принимать внутрь курсами по десять дней.

Авторы кохрейновского обзора 2016 года про первое проявление генитального герпеса и противовирусные препараты приходят к выводу, что прием ацикловира и валацикловира ослабляет симптомы заболевания. Этот вывод, однако, основывается на небольшом числе данных. А вот польза местных препаратов (различных мазей и антисептической обработки) пока не доказана.

В обзоре научных статей, выпущенном клиникой Мэйо в Рочестере, говорится, что в особенно тяжелых случаях и при частых рецидивах, возможно, понадобится вводить ацикловир внутривенно. Правда, тут нужно соблюдать осторожность во избежание нарушения работы почек.

Вирус Эпштейна — Барр: от поцелуя к спящему вулкану

Первой мишенью этого вируса обычно становятся эпителиальные клетки, чаще всего на тех же слизистых оболочках. Там вирус Эпштейна — Барр активно размножается по литическому циклу. Хотя в слизистых оболочках, на границе с жестоким внешним миром, не дремлет и иммунитет. B-лимфоциты только и ждут, чтобы отправить антитела на борьбу с врагом, но человеческий герпесвирус 4-го типа не боится встреч с ними. Он берет их на абордаж, присоединяясь к специфическим белкам на их поверхности. Связывается он и с белками MHC-II, которые в норме показывают другим иммунным клеткам, Т-лимфоцитам, кусочки внутриклеточных белков для проверки, нет ли в В-лимфоците чего-то чужеродного.

Схема репликационного цикла вируса Эпштейна — Барр у здоровых людей

Graham Beards/Wikimedia Commons

Белки играют в прятки

В ответ на такие наглые посягательства на уже порабощенную территорию вирус Эпштейна — Барр переходит в литический цикл. При этом он задействует много вирусных белков. Часть из них отвечают за конспирацию, мешая зараженным клеткам показывать куски вирусных белков Т-лимфоцитам, постоянно ищущим признаки поломок и инфекции. И вот, словно пробудившийся вулкан, B-лимфоциты извергают вирусные частицы, которые поражают лейкоциты и вызывают инфекционный мононуклеоз.

Симптомы инфекционного мононуклеоза

Чтобы улучшить состояние пациента, ему нужно больше отдыхать (хотя лежать в постели вовсе необязательно), снизить физическую активность, при болях и лихорадке принимать обезболивающие: ибупрофен, парацетамол или напроксен. Аспирина же советуют избегать, поскольку он повышает у зараженных герпесвирусом 4-го типа риск заполучить синдром Рейе — острую печеночную недостаточность вместе с поражением головного мозга. Антибиотики (как и против любых вирусов) будут бесполезны, если нет осложнения в виде бактериальной инфекции. Такие рекомендации по лечению дает сайт JAMA (Журнал Американской медицинской ассоциации, The Journal of the American Medical Association).

А как насчет противовирусных препаратов? Их в руководства по лечению инфекционного мононуклеоза не включают. Согласно уже упомянутому выше обзору клиники Мэйо в Рочестере, ни одно противовирусное лекарство не было одобрено для лечения инфекционного мононуклеоза, а к ацикловиру вирус Эпштейна — Барр чувствителен намного меньше, чем большинство герпесвирусов человека (кроме герпесвирусов 6-го, 7-го и 8-го типов, на которые он не влияет вовсе).

Эффективность ацикловира (а также валомацикловира и валацикловира), по данным кохрейновского обзора 2016 года, не доказана. То же самое о стероидных обезболивающих и жаропонижающих препаратах сообщают авторы еще одного обзора.

После первой вспышки, которая длится обычно пару недель или месяц, вирус остается в теле больного на всю жизнь, но перестает быть таким заразным для окружающих. Чувство слабости, тошноты и постоянной усталости может продлиться до трех месяцев. Однако потом, подавленный иммунитетом, вирус вынужден прятаться и дремать под его надзором, и во второй раз он уже может не активироваться никогда.

Как и в случае поражения герпесвирусами 1-го и 2-го типов, у больных изредка возможны серьезные осложнения. Их риск возрастает у людей с сильно ослабленным иммунитетом или зараженных ВИЧ. В таких случаях вирус может вызывать злокачественные перерождения клеток крови и эпителия. Оно и понятно: вирус Эпштейна — Барр любит воспроизводиться за счет хозяйской клетки, а не по литическому циклу, поэтому ему выгодно подарить клетке-носителю и ее потомкам бессмертие.

Но бессмертие отдельной клетки в сочетании с пренебрежением интересами организма на выходе чаще всего дает рак. Так происходит и с клеткой, зараженной вирусом Эпштейна — Барр, который даже открыт был при изучении лимфомы Беркитта. Назофарингеальная карцинома — еще одно онкологическое заболевание носоглотки, к которому приводят запущенные случаи, когда зараженный пациент долго не обращает внимание на боли и незаживающие язвы в носоглотке, а также затрудненное дыхание, вызванные усиленным распространением вируса.

Герпес номер пять с совиным глазом

Герпесвирус человека 5-го типа, который часто называют цитомегаловирусом, может вызвать заболевание, симптомы которого очень напоминают мононуклеоз. Но лимфоузлы и селезенка у таких пациентов обычно не увеличиваются, а следов вирусов гепатита или Эпштейна — Барр найти не удается.

Как и вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус передается через жидкости тела, больше всего его в слюне и моче. Поэтому заражение очень часто происходит в детском саду, особенно когда дети не очень тщательно соблюдают правила личной гигиены.

Противовирусные препараты могут подавлять синтез новых частиц цитомегаловируса на разных стадиях. В списке важнейших лекарств по версии Всемирной организации здравоохранения можно увидеть валганцикловир, который, как и ганцикловир, обычно назначается в первую очередь. Ганцикловир рекомендуют вводить внутривенно в более тяжелых случаях, валганцикловир применяется в таблетках и лучше подойдет для борьбы с заболеванием средней и легкой тяжести. Также обзор противовирусных препаратов клиники Мэйо называет эффективными препараты фоскарнет и цидофовир, но они очень токсичны для почек, поэтому назначаются только в том случае, если препараты первого выбора не помогли.

Однако наука продвинулась в борьбе с цитомегаловирусом дальше, чем с его родственником под номером 4. Сейчас появились профилактические вакцины, которые даже получили одобрение Всемирной организацией здравоохранения. Поэтому людям с серьезным иммунодефицитом можно защитить себя при помощи пассивного иммунитета — готовых антител. Кстати, иногда можно услышать советы поддержать ослабленный каким-нибудь герпесвирусом иммунитет с помощью этих самых антител, иммуноглобулинов, интерферонов. Давайте вкратце обсудим, что это такое и может ли оно помочь от болезней, упомянутых в этой статье.

Интерфероны, иммуноглобулины, антитела

Тем более что тот же цитомегаловирус может грозить вам аутоиммунным заболеванием и без дополнительной стимуляции. Публикация в одном из самых цитируемых медицинских журналов, The Lancet, указывает на то, что цитомегаловирус связан с диабетом 1-го типа. Есть и сообщения о том, что герпесвирусы могут способствовать развитию синдрома Гийена — Барре, при котором из-за аутоиммунных воспалительных процессов у пациентов наступает мышечная слабость. И это еще не полный список.

К тому же, согласно обзору в журнале Annual Review of Microbiology, многие герпесвирусы человека благополучно подавляют работу наших интерферонов против самих себя, поэтому вы вряд ли сможете как-то на них повлиять.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Читайте также: