Мишенями вируса спид являются

Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген CD4, а также неспецифические, не зависящие от наличия CD4 компоненты. Фиксация вируса с мембранным рецептором CD4 клетки хозяина блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток -- восприятие сигналов от антигенпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели клеток, выпадению выполняемой ими функции и развитию иммунодефицита.

В организме человека имеется целый ряд иммунокомпетентных, соматических и ряд других клеток, имеющих рецепторы для ВИЧ (CD4+ лимфоциты, CD8+ лимфоциты, дендритные клетки, моноциты, эозинофилы, мегакариоциты, нейроны, микроглия, сперматозоиды).

Помимо основного рецептора для ВИЧ-1 -- CD4, имеется еще ряд корецепторов, в частности, хемокиновые рецепторы, необходимые для проникновения ВИЧ в клетку.

Проникнув в CD4+ клетки, ВИЧ сразу же начинает репликацию. Все регуляторы, активирующие СD4+клетки, обеспечивают увеличение репликации вируса. К подобным регуляторам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов, интерлейкин-6 (ИЛ-6). К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относятся интерферон (ИФ) и трансформирующий фактор роста.

Выделено два типа СР4+клеток: Т-хелперы-1 (Th1) и Т-хелперы-2 (Th2). У больных ВИЧ-инфекцией идет угнетение Th1, чем обеспечиваются и вирусная патология, и онкогенез.

Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм имеет последовательный характер: связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембран вириона иклетки, проникновение вируса внутрь клетки, высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса, интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки, латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождением из клетки, влекущим за собой гибель клетки-мишени.

В патологический процесс вовлекаются в первую очередь и в большей степени CD4+ лимфоциты, моноциты крови, макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие CD4-рецепторы. Так же поражаются В- и О-лимфоциты, ретикулярные клетки, эпителиальные клетки кишечника, клетки Лангерганса, причем последние инфицируются даже легче, чем CD4+ лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, ибо в них вирус сохраняется длительное время, иногда годы.

Наличие CD4 рецептора на многих и не только иммунокомпетентных клетках, возможность поражать и клетки, не имеющие этого рецептора, определяют политропность ВИЧ и полиморфизм клинической картины.

Если на CD4+ лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью и не оказывают цитонекротического действия. Изучение динамики сывороточных монокинов подтверждает активное участие в патогенезе ВИЧ-инфекции моноцитов/макрофагов, основных продуцентов фактора некроза опухолей и интерлейкина-1B. С гиперпродукцией ФНО-а, ИЛ-1b и ИЛ-6 связывают развитие при ВИЧ-инфекции лихорадки, анемии, диареи, кахексии, патологических изменений на коже и слизистых при саркоме Капоши, церебральных симптомов. В то же время было установлено, что ВИЧ ингибирует продукцию ИЛ-2 и g -ИФ, синтезируемым Т-хелперами первого типа, и не ингибирует функцию Т-хелперов второго типа. Следовательно, играя важную роль в регуляции синтеза цитокинов, ВИЧ за счет переключения иммунного ответа с Т-хелперов первого типа на Т-хелперы второго типа, стимулирует гуморальное звено иммунитета.

После инфицирования клетки вирусом происходит соединение вирусной оболочки с мембраной клетки. Помимо того, вирусный белок обеспечивает слияние мембран соседних клеток между собой с образованием одной многоядерной клетки -- синцития. При этом слияние может быть как зараженных клеток между собой, так и зараженных с незараженными.

С момента интеграции генома вируса в геном клетки начинается стадия латентной инфекции. В этот период вирус находится в клетке в виде интегрированного в геном ДНК -- провируса.

В расшифровке патогенеза ВИЧ-инфекции многие вопросы решены, установлены основные этапы развития процесса в клетке после инфицирования ее вирусом. Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ. К ним относятся факторы, активирующие Т-лимфоциты: специфические антигены (например, вирусы группы Herpes), неспецифические антигены (например, митогены типа фитогемаглютинина), цитокины (например, фактор некроза опухолей, некоторые интерлейкины, гамма-интерферон), бактериальные иммуномодуляторы. К активаторам экспрессии ВИЧ относятся глюкокортикостероидные гормоны, ультрафиолетовое облучение, перекись водорода, свободные кислородные радикалы. Активирует инфекционный процесс беременность.

Исключительно важный этап патогенеза болезни -- сборка вирусных частиц и выход нового потомства вируса из инфицированной клетки. Отличительной чертой ВИЧ является взрывной характер процессов активации транскрипции, синтеза белков-предшественников, сборки вирионов и их почкования: за 5 минут одна лимфоцитарная клетка может образовать до 5000 вирусных частиц.

Вирусная экспрессия определяет клинику ранней фазы болезни. Пик экспрессии вируса в клетках лимфоидной ткани предшествует накоплению его в плазме. Появление вирусспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов совпадает со временем окончания экспрессии вируса в лимфатических узлах. Образование нейтрализующих антител обеспечивает переход острой фазы болезни в хроническую.

Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы, дефицитом комплемента, фагоцитов, снижением функции неспецифических факторов защиты. В результате идет формирование анергии с проявлениями аллергического, аутоаллергического и иммунокомплексного патологического процесса. Уже во II стадии ВИЧ-инфекция характеризуется снижением абсолютного числа лейкоцитов, повышением уровня естественных киллеров (NK-клетки), нарастанием реакции торможения миграции лимфоцитов. Изменения гуморального звена иммунитета проявляются нарастанием IgG+ В- лимфоцитов и 4-5-кратным ростом уровня сывороточных IgE. Выявляется диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов: IgG1 и IgG3 у больных увеличивается, а концентрация IgG2 и IgG4 существенно уменьшается. Несмотря на гипергаммаглобулинемию, увеличение количества циркулирующих в крови В-лимфоцитов, их функциональная активность на митогены остаются относительно сниженными, что позволяет В-систему иммунитета у ВИЧ-больных расценивать как супрессированную. Количество В-клеток в периферической крови больных в стадии СПИДа может быть снижено в три и более раз.

Взаимодействие ВИЧ-1 с мембраной CD4+ лимфоцитов определяет не только отрицательные реакции инфицированных клеток, но и приводит к программированной клеточной гибели -- апоптозу зрелых CD4+ лимфоцитов или CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников даже при отсутствии их инфицирования вирусом.

Л.Монтанье (1996) считает, что в патогенезе СПИДа основное место принадлежит аутоиммунному процессу. В пользу этого говорят исследования характера иммунных реакций у больных: наличие аутоантител и аллоантител к лимфоцитам, формирование аллергических реакций цитотоксического типа, накопление циркулирующих иммунных комплексов, наличие комплементопосредованной цитотоксичности, активация антителозависимой клеточной цитотоксичности. В пользу наличия аутоиммунных процессов в патогенезе ВИЧ-инфекции говорят и клинические проявления болезни, в частности, часто сопутствующие болезни такие типичные аутоаллергические варианты патологии, как спондилоартропатии, системные ревматоидные синдромы.

Формирование иммунодефицита при ВИЧ-инфекции не ограничивается только поражением лимфоцитов с CD4-фенотипом. Так, нарушение синтеза белков НLA I ведет к ингибированию функции лимфоцитов с CD8-фенотипа, т.е. Т-супрессоров. Белок вируса оказывает супрессивное действие на продукцию Т-клетками ИЛ-2 и g - интерферона. А с продукцией ИЛ-2 и других цитокинов тесно связана функция цитотоксических Т-лимфоцитов, ответственных за противовирусную и противоопухолевую защиту организма. Все это патогенетически определяет характерную для ВИЧ-инфекции ассоциированную вирусную, бактериальную, грибковую и онкопатологию.

Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается и кроветворная ткань. Для заболевания характерны лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Наряду с дефицитом CD4+ лимфоцитов в динамике болезни нарастает функциональная недостаточность CD8+ лимфоцитов, NK-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами иммунологической недостаточности, синдромами, свойственными болезни иммунных комплексов. Все это определяет в целом клинику ВИЧ-инфекции.

Известно, что клетками-мишенями для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) являются Т-лимфоциты, дендритные клетки и клетки Лангерганса (их незрелые предшественники), моноциты/макрофаги, эозинофилы, мегакариоциты, тимоциты, некоторые клоны В-лимфоцитов, клетки нервной системы (нейроны, микроглиальные клетки/макрофаги). Эти клетки имеют на мембране молекулы CD4, к которым вирусный эпимембранный гликопротеин gp120(ВИЧ-1) или gp105(ВИЧ-2) проявляет большое сродство. Вместе с тем следует заметить, что существует ряд клеток, которые, не имея CD4, селективно сорбируют, транспортируют на мембране или проводят через себя ВИЧ. Такими клетками являются М-клетки слизистой прямой кишки, граничащие с лимфоидной тканью стенки кишки, и сперматозоиды. По клеточному тропизму изоляты ВИЧ делят на моноцитотропные и лимфоцитотропные. Первые преобладают на начальных стадиях, вторые - в период разгара болезни.

Цель исследования - изучить особенности взаимодействия ВИЧ с Т-клетками иммунной системы. Изучение иммунопатогенеза проведено на основе данных литературы.

Весь процесс взаимодействия ВИЧ с клеткой-мишенью можно разделить на ряд последовательных стадий:

1) связывание вириона с поверхностью клетки и рецепция вируса;

2) слияние мембран вируса и клетки, проникновение вируса внутрь клетки;

3) высвобождение нуклеоида и геномной РНК вируса;

4) синтез провирусной ДНК по матрице геномной РНК вируса;

5) интеграция генома провируса в геном клетки;

6) активация процесса транскрипции с ДНК провируса, трансляция белков вируса;

7) активная репликация вируса, т.е. продукция всех компонентов вируса и формирование из них зрелых дочерних вирионов;

8) высвобождение вирионов и отдельных белков ВИЧ из клетки-хозяина во внешнюю среду и беспрепятственное заражение других клеток, проявление цитопатогенных эффектов ВИЧ.

Ведущим звеном в патогенезе ВИЧ-инфекции является поражение Т-хелперов, которое обусловлено: преждевременным старением и гибелью инфицированных клеток; уничтожением заражённых клеток лимфоцитами-эффекторами антителозависимой клеточной цитотоксичности; блокадой рецепторов CD4 вирусным гликопротеином gp120; аутоиммунными процессами. На Т-хелперы ВИЧ оказывает прямой цитопатогенный эффект. Истощение пула Т-хелперов приводит к тому, что они не могут полноценно обеспечивать свои функции и взаимодействие других иммунокомпетентных клеток. Однако и на ранних этапах течения ВИЧ-инфекции, когда еще нет выраженного снижения содержания CD4+-клеток, а доля инфицированных CD4 + -лимфоцитов не превышает 0,01 % их количества, основное значение в развитии дисбаланса иммунного ответа и формировании иммунодефицита принадлежит нарушениям регуляторных функций Т-хелперов/индукторов. Причиной указанных нарушений является блокада рецептора CD4. G. Furlini с соавт. (1989) установили, что спустя три часа после воздействия ВИЧ-1 (или очищенного рекомбинантного белка gp120) на CD4 + -клетки in vitro наблюдается пик увеличения синтеза и ядерной транслокации белков теплового шока семейства БТШ-70. Эти данные свидетельствуют о способности gp120 запускать каскад процессов, используя сигнальную активность мембран. Одним из таких внутриклеточных процессов является активация системы белков теплового шока, что в свою очередь указывает на нахождение клетки в неблагоприятных условиях и формирование клеточной стресс-реакции. С развитием выраженной виремии количество инфицированных клеток в крови и интенсивность их гибели возрастает. От момента инфицирования до терминальной стадии СПИД содержание CD4 + -клеток уменьшается более чем в 20 раз.

Таким образом, клинические проявления заболевания обусловлены непосредственным патогенным эффектом вируса и его белков на клетки-мишени, истощением пула CD4 + -клеток крови, а также нарушением кооперативных связей и функций иммунокомпетентных клеток, что приводит к формированию иммунодефицита.

Основные направления создания препаратов для химиотерапии СПИДа: ЛИТЕРАТУРА

Государственный научный центр по антибиотикам, НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН, Москва

Впервые синдром приобретенного иммунодефицита ( СПИД , AIDS) описан у гомосексуалистов в США в 1981 году [1]. Два года спустя L.Montagnier и соавторы идентифицировали возбудитель СПИДа - ретровирус человека, первоначально названный LAV (Lymphoadenopathy-associated virus). Сейчас он известен как вирус иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-1) [2, 3]. С тех пор миллионы людей стали жертвами этого заболевания, которое быстро приобрело характер пандемии и поставило перед человечеством вопрос о дальнейшем выживании.

По данным медицинских экспертов ООН, вирусом иммунодефицита ежедневно на нашей планете заражается более 16000 человек. На сегодняшний день носителями вируса являются более 30,6 млн человек. Приблизительно 1600 детей до 15 лет ежедневно заражаются СПИДом и 1200 из них умирает. Основную группу взрослых носителей ВИЧ составляют люди в возрасте 28-30 лет, деятельные, активные, материально обеспеченные, склонные к употреблению наркотиков.

В ряде стран создаются механизмы управления эпидемией ВИЧ-инфекции на государственном уровне, ибо это не только медицинская проблема, но общегосударственная и социально-общественная. В России есть программа борьбы со СПИДом, обозначенная отдельным пунктом в бюджете и имеющая силу закона, однако за последние два года денег на эту программу практически не выделяют. В то время как в России применяются только 2-3 препарата, в США используются 12 препаратов, на базе которых можно составить 365 комбинаций, некоторые из которых весьма эффективны и значительно продлевают жизнь больных.

Для СПИДа характерен комплекс эколого-социальных проблем, обусловленных нижеследующими особенностями: количество мутагенных отходов жизнедеятельности человека достигло угрожающих размеров, что приводит как к микробным мутациям, так и нарушению иммунного статуса организма. В последние годы описано несколько новых вирулентных штаммов - возбудителей инфекций, особенно вирусной этиологии (примером служат вирусные гепатиты ), Существует гипотеза об общем предшественнике ВИЧ человека и приматов. В результате мутирования этого предшественника и возникли высоковирулентный возбудитель и несколько менее вирулентный - ВИЧ-2.

ВИЧ - это абсолютный паразит. Его репродукция происходит только с использованием биосистем макроорганизма. Поэтому химиопрепараты, способные ингибировать те или иные стадии репродукции ВИЧ, являются токсичными для соответствующих биосистем макроорганизма.

ВИЧ характеризуется высокой генетической, а, следовательно, и антигенной изменчивостью. Штаммы ВИЧ, полученные даже от одного и того же больного, но на разных стадиях заболевания, могут отличаться по антигенным свойствам и нуклеотидным последовательностям. Такая же картина происходит и при смене климато-географических зон. Сказанное осложняет создание вакцин против СПИДа и иммунотерапию.

СПИД не имеет инкубационного периода в традиционном понимании: сразу после заражения вирус начинает интенсивно размножаться, постепенно уничтожая иммунокомпетентные клетки. И только после того, как уровень содержания этих клеток станет настолько низким, что иммунная система организма перестанет функционировать, незащищенный организм поражается оппортунистическими инфекциями или некоторыми видами опухолей, которые и становятся непосредственной причиной смерти. В бессимптомный период вирусоносители являются чрезвычайно заразными.

Определены три основных передачи ВИЧ-инфекции: парентеральный, при сексуальном контакте - влагалищном или анальном и перинатальная передача ребенку во время беременности или родов.

ВИЧ более агрессивен при рН 7-8. Имеет тенденцию накапливаться в гнойно-воспалительных очагах половых органов, что является обычным осложнением СПИДа [4, 5]. У детей СПИД протекает более злокачественно, что связано с незрелостью их иммунной системы, а также, возможно, с наличием в эпидермисе детей повышенного числа дендритных макрофагов - клеток Лангерганса (КЛ). КЛ, возможно, обеспечивают перемещение ВИЧ непосредственно от одной КЛ к другой по отросткам и межклеточным контактам. У пожилых людей количество КЛ резко снижено и СПИД у них протекает более доброкачественно. Злокачественное течение СПИДа у больных сифилисом также связано с повышенным содержанием у них КЛ 7.

Темнокожие люди значительно чаще заболевают СПИДом, чем представители белой расы. Например, инфицирование негритянок и мулаток в 13,3 и 11,1 раза выше, чем белых женщин; у мужчин - соответственно в 3,1 и 3,4 раза [9]. Соотношение инфицированных мужчин и женщин в Европе 5,5:1; в США 7,3:1; в России 2,3:1 [10, 11].

Для лентивирусов характерен длительный латентный период, высокая антигенная изменчивость и поражение иммунной системы вплоть до полной ее недееспособности за счет невосполнения погибших Т-лимфоцитов. Первичными клетками - мишенями для ВИЧ являются CD4 + T-лимфоциты, моноциты, макрофаги и КЛ. Молекула CD4 + служит первичным рецептором для ВИЧ [15]. Репликация ВИЧ в CD4 + -клетках происходит только при их активации и делении. Обратная транскрипция вирусной РНК в двуспиральную провирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы и дальнейшая интеграция ДНК-копий в геном хозяина при помощи фермента интегразы являются важными этапами в репликативном цикле ретровирусов. Зрелые вирионы ВИЧ почкуются с клеточной мембраны и становятся источником инфицирования незараженных клеток [16].

ВИЧ отличается значительной вариабельностью и в настоящее время уже обнаружено 7 субтипов (клейдов), обозначенных буквами алфавита от А до J 18. Источником настоящей пандемии СПИДа является группа М (main - основной) ВИЧ-1.

Клинически СПИД проявляется оппортунистическими инфекциями, вызванными условно-патогенными для человека возбудителями, такими как Pneumocystis carinii , Mycobacterium avium , Candida albicans и др., вирусом простого герпеса , цитомегаловирусом , саркомой Капоши и поражением ЦНС [16, 20], которые у людей со здоровой иммунной системой заболеваний не вызывают, даже в случае их присутствия в организме человека.

ВИЧ является оболочечным вирусом. Вирион ВИЧ покрыт бислойной липопротеидной оболочкой, близкой по составу и строению к клеточной мембране. В оболочку погружено 72 гликопротеидных шипа, из которых гликопротеид gp120 у ВИЧ-1 (или gp105 - у ВИЧ-2) является рецептором и способен специфически взаимодействовать с клеточным гликопротеидным рецептором-мишенью CD4, а gp 41 вируса обеспечивает проникновение содержимого вириона в клетку-мишень. CD4-клетками являются Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные макрофаги (клетки Лангерганса - КЛ). Каскадно размножаясь в CD4-клетках макроорганизма, ВИЧ приводит к иммунодефициту, развитию оппортунистических инфекций и гибели человека.

Однако не только прямое уничтожение иммунокомпетентных клеток приводит к потере иммунной защиты, но и аутоиммунные процессы, приводящие к дезинтеграции систем иммунитета и также дающие "зеленый свет" оппортунистическим инфекциям [6]. Это объясняется тем, что специфический белок-антиген gp120, легко слущиваясь с поверхности вириона и присоединяясь к рецептору CD4, превращает CD4-клетки в гетероантигенные объекты, которые и подвергаются иммунологической атаке со стороны лимфоцитов-киллеров, уничтожающих CD4 + Т-лимфоциты и макрофаги. Кроме того, аутоиммунный процесс при СПИДе усугубляется еще и тем, что фиксация на поверхности клеток-мишеней гликопротеидов ВИЧ (gp120 или gp105) является сигналом для присоединения близлежащих лимфоцитов, что приводит к образованию многоклеточных конгломератов (синцитий), которые и становятся "братской могилой" для иммунокомпетентных клеток.

В липидную оболочку ВИЧ заключена конусовидная сердцевина вириона, содержащая две молекулы РНК, которые необходимы для осуществления процесса обратной транскрипции. В сердцевине вириона также находятся ферменты вируса: ревертаза (p66), РНКаза Н (р51), интеграза (p11) и протеаза (р15). После проникновения вируса в цитоплазму с участием обратной транскрипции (ОТ) на РНК ВИЧ происходит сборка ее ДНК-копии. Последняя проникает в ядро и встраивается в ДНК клетки-мишени. Дальнейшее созревание и размножение ВИЧ в клетке в организме человека происходит в условиях абсолютного паразитизма этого вируса с использованием биосистемы макроорганизма.

- стадия инкубации - от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений "острой инфекции" и/или появления вирусспецифических антител (1);

- стадия первичных проявлений, в которой выделяют период острой инфекции (2А), фазу бессимптомной инфекции (2Б) и фазу персистирующей генерализованной лимфоаденопатии (2В);

- стадия вторичных заболеваний, где выделяют период 3А, для которого характерны бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых оболочек и кожных покровов, заболевания верхних дыхательных путей, период 3Б с более глубокими поражениями кожи, заболеваниями внутренних органов, возможным появлением саркомы Капоши, поражением периферической нервной системы; период 3В, когда развиваются тяжелые угрожающие жизни вторичные заболевания, в том числе поражения ЦНС;

- терминальная стадия, когда возникшие поражения органов носят необратимый характер.

Вопрос о лечении СПИДа стоит весьма остро. На данный момент не найдено радикально эффективное средство лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа. Однако развитие заболевания может быть замедлено рядом препаратов, подавляющих репродукцию ВИЧ, а также активным лечением оппортунистических бактериальных, вирусных, грибковых и протозойных инфекций и саркомы Капоши. Имеются также ограниченные терапевтические возможности лечения и других новообразований. Такой комплексный подход позволяет повысить продолжительность жизни и улучшить самочувствие пациентов.

Исследованы десятки тысяч соединений различной природы, у которых в ряде случаев обнаружена выраженная анти-ВИЧ активность in vitro. К сожалению, наличие анти-ВИЧ активности не всегда подтверждается в организме. Следует заметить также, что в настоящее время пока отсутствует экспериментальная модель исследования анти-ВИЧ препаратов in vivo. Использование ВИЧ-инфицированных обезьян является слишком дорогим и экзотическим и в массовых экспериментах in vivo пока практически не применяется.

- адсорбция вируса на клетке-мишени, взаимодействие рецептора gp120 ВИЧ-1 (или gp105 ВИЧ-2) с рецептором CD4 клетки-мишени, проникновение вируса в клетку с помощью гликопротеина gp41;

- синтез вирусной ДНК с участием ревертазы ВИЧ; - процессинг (созревание) структурных вирусных белков с участием протеазы ВИЧ.

В отношении первого пункта механизма следует отметить, что именно взаимодействие рецепторов ВИЧ gp120 и gp41 с рецептором CD4 клетки-мишени является самым начальным этапом развития ВИЧ-инфекции. При этом взаимодействие рецепторов ВИЧ и клетки-мишени сопровождается их активизацией и является пусковым механизмом для всех остальных этапов репродукции вируса в организме. Таким образом, поиск и создание соединений, нарушающих указанные механизмы первоначального взаимодействия, следует рассматривать не только в качестве средств химиотерапии, но и в качестве средств предупреждения развития ВИЧ-инфекции на самой ранней стадии инфицирования, что безусловно представляет собой новый подход к профилактике СПИДа.

Успехи в химиотерапии ВИЧ-инфекции связаны в настоящее время в основном с созданием и применением в клинике ингибиторов обратной транскриптазы (ревертазы, РНК-зависимой-ДНК-полимеразы). Есть достижения, связанные с применением ингибиторов протеазы ВИЧ.

Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ часто имеют нуклеозидную природу, то есть являются соединениями, молекула которых состоит из остатков пуриновых и пиримидиновых оснований, связанных N-гликозидной связью с остатками D-рибозы. Нуклеозиды близкородственны нуклеотидам (каковыми являются РНК и ДНК) и поэтому, как правило, токсичны.

Ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ нуклеозидной природы являются используемые в клинике азидотимидин (АЗТ), диданозин , зальцитабин , ставудин , ламивудин . Ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы являются невирапин, делавердин.

Обратная транскриптаза ВИЧ обеспечивает синтез ДНК на матрице вирионной РНК, то есть осуществляет обратную транскрипцию с образованием провируса, интегрирующего затем в вирусный геном. Она же полимеризует ДНК на матрице геномной РНК, используя в качестве затравки гибрид т-РНК с РНК, затем разрушает последнюю (РНК) с помощью рибонуклеазы, оставляя при этом олигорибонуклеиновую затравку для синтеза ДНК ВИЧ.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) отнесен к семейству ретровирусов (Retroviridae), подсемейству медленных вирусов (Lentivirus).

В настоящее время описаны 2 серотипа вируса: ВИЧ-1 и ВИЧ-2, различающиеся по структурным и антигенным характеристикам. Наибольшее эпидемиологическое значение имеет ВИЧ-1, который доминирует в современной пандемии и имеет наибольшее распространение на территории Российской Федерации. По данным электронной микроскопии, вирионы ВИЧ имеют округлую форму диаметром 100-120 нм. Наружная мембрана вируса построена из белков клетки хозяина и пронизана собственными белками вируса, которые обозначены как оболочечные белки.

Вирусная частица представляет собой ядро (cor), окруженное оболочкой. Ядро содержит двойную вирусную РНК, обратную транскриптазу (ревертазу), интегразу, протеазу. Различают два основных белка оболочки - трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 41 кД (gр41) и внешний гликопротеин - 120 кД (gр120) (табл. 1).

Таблица 1. Группы белков ВИЧ-1 и ВИЧ-2

Группа белков	ВИЧ -1	ВИЧ -2
Белки оболочки вируса	gр160, 120, 41 кД	gp140, 105, 36 кД
Белки сердцевины	p55, 24, 17 кД	p56, 26, 18 кД
Ферменты вируса	p66, 51, 31 кД	p68 кД

Примечание. Молекулярная масса белков выражена в килодальтонах - кД; gp - гликопротеины; р - протеины.

Нуклеоид вируса имеет округлую форму, но принимает продолговатую после отпочковывания вирусной частицы от клетки. Оболочка нуклеотида содержит протеин с молекулярной массой 24кд (р24). Между наружной оболочкой вириона и нуклеоидом существует каркас, состоящий из матриксного белка 17кд (р17).

В естественных условиях ВИЧ может сохраняться в высушенном биосубстрате в течение нескольких часов в жидкостях, содержащих большое количество вирусных частиц, таких как кровь и эякулят - в течение нескольких дней, а в замороженной сыворотке крови активность вируса сохраняется до нескольких лет.

Нагревание до температуры 56°С в течение 30 мин приводит к снижению инфекционного титра вируса в 100 раз, при 70°- 80°С вирус гибнет через 10 мин; через 1 мин инактивируется 70% этиловым спиртом, 0,5% раствором гипохлорита натрия, 1% глутаральдегидом, 6% перекисью водорода. ВИЧ относительно мало чувствителен к УФ-облучению, ионизирующей радиации.

env	gp120	Самый наружный белок обеспечивает связывание с клетками-мишенями. Лиганды - молекула CD4 + ; галактозилцерамиды; рецепторы для цитокинов
	gp41	Обеспечивает интернализацию вириона в клетку
gag	р24	Составляет оболочку ядра вируса (нуклеокапсида)
	р17	Составляет матриксное вещество вируса
	р9	Связан с геномной РНК
	р7	То же
pol	р66	Обратная транскриптаза (синтез ДНК на матрице РНК)
	р31	Интеграза (встраивает ДНК вируса в клеточный геном)
	р10	Протеаза (расщепляет большие белковые трансляты на дифинитивные белки вируса)
tat	p14	Существенен для экспрессии белков оболочки (Env)
nef	p27	Может усиливать и ингибировать репликацию ВИЧ
vif	p23	Необходим для выхода новорожденных вирусов из клетки-мишени (вероятно, участвует в фолдинге белков Env)
vpu	p16	Необязателен для жизненного цикла вируса; усиливает отпочковывание вируса из клетки-мишени

Гликопротеин gр120 обусловливает присоединение ВИЧ к рецепторам СD4 клеток человека. При попадании ВИЧ в клетку под действием обратной транскриптазы синтезируется ДНК ВИЧ, встраиваемая в ДНК клетки-хозяина, которая в дальнейшем начинает продуцировать вирусные частицы.

Основа естественного иммунитета - это действие неспецифических механизмов, в большинстве своем реагирующих на повреждение тканей воспалительными реакциями. Некоторые клетки (макрофаги - МФ) и гуморальные факторы (комплемент, лизоцим) направлены на уничтожение бактерий. Другие клетки могут секретировать интерферон, действие которого в основном направлено против вирусов.

Адаптивный иммунитет основан на свойствах Т- и В-лимфоцитов избирательно отвечать на чужеродные вещества (антигены) с образованием специфической памяти и продукцией антител.

Попадая в организм человека, ВИЧ поражает различные органы и ткани, но, в первую очередь, клетки, несущие маркер СD4 + . В таблице 3 приведены основные типы клеток, поражаемых ВИЧ. В цитоплазме пораженных клеток освобождается вирусная РНК, и с помощью фермента обратной транскриптазы на основе вирусной РНК синтезируется ДНК - копия, которая встраивается в ДНК клетки хозяина (провирус). При каждом новом делении клетки все ее потомство содержит ретровирусную ДНК. В пораженной клетке начинают создаваться структурные элементы ВИЧ, из которых при помощи другого фермента - протеазы, собираются новые полноценные вирусы, в свою очередь поражающие новые клетки-мишени. С течением времени большинство зараженных клеток погибает.

Таблица 3. Типы клеток, поражаемых ВИЧ

Тип клеток	Ткани и органы
Т-лимфоциты, макрофаги	Кровь
Клетки Лангерганса	Кожа
Фолликулярные дендритные клетки	Лимфоузлы
Альвеолярные макрофаги	Легкие
пителиальные клетки	Толстая кишка, почки
Клетки шейки матки	Шейка матки
Клетки олигодендроглии, астроциты	Мозг

Уменьшение клеток, несущих рецептор СD4 + , приводит к ослаблению цитотоксической активности CD8+ Т-лимфоцитов, уничтожающих инфицированные вирусом клетки. В результате теряется контроль за проникающими в организм возбудителями бактериальных, вирусных, грибковых, протозойных и других инфекций (оппортунистических), а также за клетками злокачественных опухолей. Одновременно происходит нарушение функции В-лимфоцитов, поликлональная активация которых приводит, с одной стороны, к гипергаммаглобулинемии, а с другой - к ослаблению их способности продуцировать вируснейтрализующие антитела. Повышается количество циркулирующих иммунных комплексов, появляются антитела к лимфоцитам, что еще больше снижает число CD4 + Т-лимфоцитов. Возникают аутоиммунные процессы.

Оппортунистические инфекции, как правило, имеют эндогенное происхождение и возникают за счет активации собственной микрофлоры человека вследствие снижения напряженности иммунитета (например, эндогенная активация микобактерий туберкулеза из очагов Гона).

Цитопатическое действие ВИЧ приводит к поражению клеток крови, нервной, сердечно-сосудистой, костно-мышечной, эндокринной и других систем, что определяет развитие полиорганной недостаточности, характеризующейся разнообразием клинических проявлений и неуклонным прогрессированием ВИЧ-инфекции.