Макролиды при вирусе эпштейна

Воспаление небных миндалин и задней стенки глотки — острый тонзиллофарингит (ОТФ) — очень частое заболевание у детей. Ключевой симптом ОТФ — боль в горле — является одним из самых частых поводов для обращения к педиатру. В подавляющем большинстве случаев ОТФ имеет инфекционную природу, при этом этиологическая структура заболевания крайне разнообразна — его могут вызывать различные вирусы, бактерии и грибы [1].

ОТФ является одним из наиболее частых поводов для назначения антибактериальной терапии (АБТ) как в России, так и в других странах [2–3]. Проведение АБТ у детей с ОТФ сопряжено с целым рядом проблем, рациональные подходы к решению которых требуют от врача актуальных знаний в вопросах эпидемиологии, микробиологии, клинической фармакологии.

В многочисленных исследованиях было показано, что в большинстве случаев возбудителями ОТФ являются различные вирусы: риновирусы, коронавирусы, аденовирусы, энтеровирусы, вирус парагриппа, респираторно-синтициальный вирус и др. [1, 4–6]. ОТФ является ключевым проявлением инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр (инфекционный мононуклеоз) [7].

Среди бактериальных возбудителей основную роль играет Streptococcus pyogenes — β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), по данным различных исследований он вызывает от 15% до 36% случаев ОТФ у детей. Значение других бактерий (β-гемолитические стрептококки групп C и G, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и др.) невелико — их доля в этиологической структуре ОТФ составляет не более 10% [1, 4–6].

Стрептококковый тонзиллофарингит (в научной литературе этим термином принято обозначать заболевание, вызванное БГСА) является абсолютным показанием для назначения антибиотиков и в настоящее время рассматривается как практически единственное показание для АБТ при ОТФ [1]. Исследования, проводившиеся еще около 65 лет назад, показали, что назначение пенициллина у пациентов с ОТФ в десятки раз снижает частоту развития острой ревматической лихорадки (ОРЛ) [8]. По данным кокрановского систематического обзора применение АБТ у пациентов с болью в горле не только уменьшает длительность симптомов (в среднем на 16 часов), но и значительно снижает частоту развития осложнений: поздних негнойных (ОРЛ, острый гломерулонефрит) и ранних гнойных (средний отит, синусит, перитонзиллярный абсцесс) [9].

В то же время назначение антибиотиков при ОТФ вирусной этиологии не обосновано и опасно: АБТ не предупреждает развитие бактериальных осложнений, способствует росту резистентности бактерий, повышает частоту нежелательных лекарственных реакций и безосновательно увеличивает стоимость лечения [10]. Однако фармакоэпидемиологические исследования показывают, что АБТ получают большинство пациентов с болью в горле в США [5] и около 95% пациентов в России [2].

Диагностика стрептококкового тонзиллофарингита включает:

клинические данные;
результаты микробиологических исследований;
эпидемиологические данные [1].

Для ОТФ стрептококковой этиологии характерны:

боль в горле с внезапным началом;
лихорадка;
головная боль;
тошнота, рвота и боль в животе;
изолированное воспаление в ротоглотке;
осторовчатый налет;
энантема на мягком небе;
воспалительная реакция со стороны тонзиллярных лимфоузлов;
возраст 5–15 лет;
зимне-весенний период;
контакт с больным стрептококковым тонзиллофарингитом;
скарлатиноподобная сыпь.

Кашель, ринит, осиплость, конъюнктивит, стоматит и диарея свидетельствуют в пользу вирусного тонзиллофарингита [4, 10].

Необходимо отметить, что клинический анализ крови, определение С-реактивного белка и прокальцитонина имеют низкую диагностическую ценность для верификации этиологии ОТФ [1].

Для клинической диагностики ОТФ стрептококковой этиологии был предложен ряд балльных шкал, из которых наибольшее распространение получила шкала Центора в модификации МакАйзека. Она включает следующие критерии, каждый оценивается в 1 балл:

температура тела > 38 °С;
отсутствие кашля;
увеличение и болезненность шейных лимфоузлов;
отечность миндалин и наличие в них экссудата;
возраст от 3 до 14 лет (возраст от 15 до 44 лет оценивается в 0 баллов, при возрасте пациента старше 45 лет от суммы отнимается 1 балл).

По мере увеличения суммы баллов повышается вероятность стрептококковой этиологии ОТФ инфекции. Однако даже при сумме 4–5 баллов частота выделения БГСА составляет всего около 52% [11]. В целом шкала Центора–МакАйзека хотя и весьма удобна для клинической практики, но обладает низкой диагностической ценностью. В российском исследовании было показано, что сумма баллов у детей со стрептококковым и нестрептококковым тонзиллофарингитом не имеет статистически значимых различий [12].

Таким образом, клинические данные не позволяют достоверно верифицировать этиологию ОТФ, в связи с чем для верификации стрептококковой инфекции необходимо применение этиологической диагностики.

Бактериологический культуральный анализ является стандартным методом диагностики бактериального тонзиллофарингита. Данный метод позволяет выявить различные возбудители и определить их чувствительность к антибактериальным препаратам. Однако метод связан с рядом сложностей: материал для анализа необходимо доставить в специализированную лабораторию в течение короткого времени (2 часа), при нарушении правил забора и транспортировки материала для анализа значительно снижается диагностическая ценность, результат исследования может быть получен не ранее чем через двое суток [11].

В исследованиях, проведенных в разных странах, было показано, что внедрение экспресс-диагностики БГСА позволяет существенно снизить частоту назначения АБТ при ОТФ: от 41% до 57% [12, 14–15]. Фармакоэкономическое исследование, проведенное методом моделирования, показало, что использование экспресс-диагностики БГСА — наиболее выгодная стратегия ведения пациентов с ОТФ, в том числе детей. Данная стратегия позволяет, с одной стороны, уменьшить затраты на лечение осложнений ОТФ за счет своевременного назначения АБТ при стрептококковой этиологии заболевания, а с другой стороны, сокращает потребление антибиотиков и сдерживает распространение лекарственной резистентности за счет отказа от назначения АБТ при нестрептококковой этиологии заболевания [16].

В опубликованном недавно кокрановском систематическом обзоре было проанализировано значение экспресс-диагностики БГСА при ОТФ у детей. Показано, что применяемые экспресс-тесты обладают примерно одинаковой высокой специфичностью, но существенно отличаются по чувствительности. По данным метаанализа в среднем 14% детей со стрептококковым тонзиллитом будут иметь ложноотрицательный результат экспресс-диагностики и могут не получить необходимую АБТ [17]. Эти данные определяют важность применения экспресс-тестов с высоким уровнем специфичности (в случае использования экспресс-тестов с невысокой чувствительностью — проводить культуральное исследование при отрицательном результате экспресс-диагностики).

Таким образом, основная проблема, связанная с определением показаний для АБТ при ОТФ у детей, — верификация заболевания стрептококковой этиологии. Решение данной проблемы заключается во внедрении экспресс-диагностики БГСА посредством тестов с высоким уровнем чувствительности и специфичности.

Выбор антибактериальных препаратов для терапии ОТФ определяется их эффективностью в отношении БГСА — основного бактериального возбудителя заболевания.

Необходимо отметить, что до настоящего времени в мире не выделено ни одного штамма БГСА, поскольку данный возбудитель не имеет механизмов резистентности к β-лактамным антибиотикам (в том числе не способен продуцировать β-лактамазы) [18]. Это позволяет по-прежнему рассматривать пенициллины как препараты выбора для лечения стрептококкового тонзиллофарингита [4–6, 10, 19].

В то же время у БГСА может наблюдаться резистентность к большинству других классов антибактериальных препаратов: макролидам, линкозамидам, тетрациклинам и другим [18].

Многоцентровое исследование, проводившееся в России в три этапа (1999–2003 гг., 2004–2005 гг., 2006–2009 гг.) и включавшее более 1646 штаммов БГСА (подавляющее большинство были получены из ротоглотки), показало отсутствие резистентности к β-лактамам, минимальный уровень резистентности к респираторным фторхинолонам, 16-членным макролидам и линкозамидам (до 3%), небольшой уровень резистентности к 14- и 15-членным макролидам, хлорамфениколу (до 13%), высокий уровень резистентности к тетрациклинам (более 43%). Необходимо отметить, что в регионах России отмечались различия в уровне резистентности. В частности, в Сибирском регионе резистентность к макролидам в 2006–2009 гг. доходила до 24,5% [20].

Имеет место целый ряд проблем, связанных с выбором препарата для АБТ при ОТФ у детей.

Наиболее серьезную проблему составляет расхождение эффективности пенициллинов in vitro и in vivo. Еще более 35 лет назад появились сообщения о неэффективности пенициллина при стрептококковом тонзиллофарингите, в отдельных исследованиях эрадикация БГСА была менее 75% [21].

В дальнейшем были установлены основные причины неэффективности пенициллинов при ОТФ:

В случае аллергии на пенициллины при стрептококковом тонзиллофарингите рекомендуется применение макролидов или линкозамидов [4–6, 10, 19]. Однако эти препараты могут оказаться неэффективны в связи с резистентностью БГСА. Использование линкозамидов лимитировано в связи с риском развития псевдомембранозного колита [26].

В связи с указанными выше проблемами важное место в терапии ОТФ у детей занимают цефалоспорины. Антибактериальные препараты данной группы устойчивы к действию многих β-лактамаз (в том числе продуцируемых S. aureus) [27]. В отличие от пенициллинов, цефалоспорины (особенно 3-го поколения) не оказывают выраженного воздействия на α-гемолитические стрептококки [28–29].

Накопленные клинические данные свидетельствуют о крайне низкой частоте перекрестной аллергии между пенициллинами и цефалоспоринами 3–4 поколения (менее 1%) [30–31].

На сегодняшний день в научной литературе представлено большое число исследований, сравнивавших эффективность цефалоспоринов с пенициллином при ОТФ у детей. Несмотря на одинаковую активность in vitro, клиническая и микробиологическая эффективность цефалоспоринов оказывалась достоверно выше [27].

В целом, учитывая имеющиеся в настоящее время данные исследований и разработанные клинические рекомендации, возможно предложить алгоритм выбора препарата для АБТ при стрептококковом тонзиллофарингите у детей (табл. 1).

Основной целью АБТ при стрептококковом тонзиллофарингите является эрадикация БГСА, которая не только приводит к излечению пациента, но и предотвращает развитие осложнений, а также сдерживает распространение стрептококковой инфекции [1]. Для достижения указанной цели рекомендуется 10-дневный курс АБТ (исключение — азитромицин, который в силу особенностей фармакокинетики должен быть назначен на 5 дней) [1, 4–6, 10].

Однако еще более 50 лет назад было показано: назначенный 10-дневный курс приема антибиотиков выполняется плохо [32]. В частности, в одном исследовании было установлено, что на 9-й день от начала терапии продолжают получать антибиотик всего 8% детей с ОТФ [33]. Необходимо отметить, что нарушение назначенного врачом 10-дневного курса лечения пенициллином снижает эффективность лечения на 20% [34].

Российские клинические рекомендации предлагают назначать все пероральные антибиотики (кроме азитромицина) на 10 дней. При низкой приверженности терапии рекомендуется однократное внутримышечное введение пролонгированных форм пенициллина (бензатина бензилпенициллин) [1]. В то же время имеющиеся клинические данные позволяют рассматривать возможность назначения (на 10 дней) пероральных цефалоспоринов 3-го поколения у пациентов с низкой приверженностью к терапии, поскольку данные препараты могут обеспечить достижение цели терапии даже в случае нарушения рекомендации по длительности лечения.

Цефиксим — пероральный цефалоспорин 3-го поколения. Данный препарат используется при различных респираторных инфекциях, инфекциях мочевыделительной системы и ряде других заболеваний [26, 36].

Свойства цефиксима дают ряд преимуществ для терапии стрептококкового тонзиллофарингита:

устойчивость ко многим β-лактамазам [36], что снижает влияние ко-патогенной микрофлоры и сохраняет высокую эффективность препарата у пациентов, недавно получавших антибиотики и в случае рецидивирования ОТФ;
низкая активность в отношении α-гемолитических стрептококков [28], что ведет к увеличению эффективности эрадикации БГСА и снижает вероятность рецидивов ОТФ;
возможность использовать при аллергии на пенициллины [31], что ведет к увеличению клинической и микробиологической эффективности у данной категории пациентов;
отсутствие специфической нежелательной реакции в случае применения у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна–Барр, что повышает безопасность применения препарата у пациентов с неустановленной этиологией ОТФ и в случае вирусно-бактериальной микст-инфекции [26]. Также необходимо учитывать, что у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна–Барр, нередко развивается гепатит. Цефалоспорины в этой связи имеют преимущества перед другими антибиотиками (в частности, макролидами), поскольку реже вызывают гепатотоксические реакции [42];
особенности фармкокинетики, позволяющие принимать препарат 1 раз в сутки [36], что повышает комплаентность и, соответственно, эффективность проводимой АБТ;
приемлемая эффективность при сокращенных курсах [35], что определяет более высокую вероятность успеха АБТ у пациентов с низкой приверженностью к лечению.

В научной литературе представлен ряд доказательных клинических исследований по применению цефиксима при стрептококковой инфекции ротоглотки у детей (табл. 2). В данных исследованиях было установлено:

10-дневный курс цефиксима при стрептококковом тонзиллофарингите превосходит 10-дневный курс пенициллина по клинической и микробиологической эффективности;
5-дневный курс цефиксима при стрептококковом тонзиллофарингите сопоставим с 10-дневным курсом пенициллина по клинической и микробиологической эффективности.

В настоящее время цефиксим включен в российские рекомендации по лечению ОТФ у детей [1, 10]. Рекомендуемая доза препарата для детей (начиная с 6 месяцев) составляет 8 мг/кг в сутки, разделенная на 1 или 2 приема. На отечественном фармацевтическом рынке представлен оригинальный препарат цефиксима — Супракс®. В педиатрии препарат применяется в форме суспензии (100 мг/5 мл) [43]. Наличие удобной лекарственной формы дает возможность применения препарата у детей различного возраста, что также способствует повышению приверженности терапии.

Литература

И. А. Дронов, кандидат медицинских наук
О. Ю. Лоскутова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая инфицированность населения одним из представителей оппортунистических возбудителей — вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ). Практикующие врачи в своей повседневной практике чаще сталкиваются с клинически манифестными формами первичной Эпштейна–Барр-вирусной инфекции (ЭБВИ) в виде острой, как правило, не верифицированной респираторной инфекцией (более 40% случаев) или инфекционным мононуклеозом (около 18% всех заболеваний) [1, 2]. В большинстве случаев эти заболевания протекают доброкачественно и заканчиваются выздоровлением, но с пожизненной персистенцией ВЭБ в организме переболевшего [1, 3–5].

Однако в 10–25% случаев первичное инфицирование ВЭБ, протекающее бессимптомно, и острая ЭБВИ могут иметь неблагоприятные последствия [6–9] с формированием лимфопролиферативных и онкологических заболеваний, синдрома хронической усталости, ВЭБ-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома и др. [7, 9, 11–14].

До настоящего времени нет четких критериев, позволяющих прогнозировать исход первичного инфицирования ВЭБ. Перед врачом, к которому обращается пациент с острой ЭБВИ, всегда встает вопрос: что предпринять в каждом конкретном случае, чтобы максимально снизить риск развития хронической ЭБВИ и ВЭБ-ассоциированных патологических состояний Этот вопрос не праздный, и ответить на него действительно очень трудно, т. к. до сих пор нет четкой патогенетически обоснованной схемы лечения больных, а имеющиеся рекомендации часто противоречат друг другу.

По мнению многих исследователей, лечение ЭБВИ-мононуклеоза (ЭБВИМ) не требует назначения специфической терапии [15–17]. Лечение больных, как правило, проводится в амбулаторных условиях, изоляция пациента не требуется. Показаниями к госпитализации следует считать длительную лихорадку, выраженный синдром тонзиллита и/или синдром ангины, полилимфаденопатию, желтуху, анемию, обструкцию дыхательных путей, боли в животе и развитие осложнений (хирургических, неврологических, гематологических, со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы, синдром Рейе).

При легком и среднетяжелом течении ЭБВ ИМ больным целесообразно рекомендовать палатный или общий режим с возвращением к обычной деятельности на адекватном для каждого конкретного больного физическом и энергетическом уровне. Проведенное многоцентровое исследование показало, что необоснованно рекомендуемый строгий постельный режим удлиняет период выздоровления и сопровождается длительным астеническим синдромом, требующим нередко медикаментозного лечения [18].

При легком течении ЭБВ ИМ лечение больных ограничивается поддерживающей терапией, включающей адекватную гидратацию, полоскание ротоглотки раствором антисептиков (с добавлением 2% раствора лидокаина (ксилокаина) при выраженном дискомфорте в глотке), нестероидные противовоспалительные препараты, такие как парацетамол (Ацетаминофен, Тайленол). По мнению ряда авторов назначение блокаторов Н2 рецепторов, витаминов, гепатопротекторов и местная обработка миндалин различными антисептиками являются малоэффективными и необоснованными способами лечения [19, 20]. Из экзотических методов лечения следует упомянуть рекомендуемое Ф. Г. Боковым и соавт. (2006) применение мегадоз бифидобактерий при лечении больных острым мононуклеозом [21].

Мнения о целесообразности назначения антибактериальных препаратов при лечении ЭБВИМ весьма противоречивы. По мнению Gershburg E. (2005) тонзиллит при ИМ часто асептический и назначение антибактериальной терапии не оправдано. Также нет смысла в применении антибактериальных средств при катаральной ангине [4]. Показанием для назначения антибактериальных препаратов является присоединение вторичной бактериальной инфекции (развитие у больного лакунарной или некротической ангины, таких осложнений, как пневмония, плеврит и др.), о чем свидетельствуют сохраняющиеся более трех суток выраженные воспалительные изменения показателей крови и фебрильная лихорадка. Выбор препарата зависит от чувствительности микрофлоры на миндалинах больного к антибиотикам и возможных побочных реакций со стороны органов и систем.

По данным H. Fota-Markowcka et al. (2002) у больных чаще выделяют гемофильную палочку, стафилококк и пиогенный стрептококк, реже — грибы рода Candida [22], поэтому следует признать обоснованным назначение этим больным препаратов из группы цефалоспоринов 2–3 поколения, линкосамидов, макролидов и противогрибковых средств (флуконазол) в терапевтических дозах на 5–7 дней (реже — 10 дней) [4]. Некоторые авторы при наличии некротической ангины и гнилостном запахе изо рта, вызванных, вероятно, ассоциированной анаэробной флорой, рекомендуют использовать метронидазол по 0,75 г/сут, разделенных на 3 приема, в течение 7–10 дней.

Противопоказаны препараты из группы аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин (Флемоксин Солютаб, Хиконцил), амоксициллин с клавуланатом (Амоксиклав, Моксиклав, Аугментин)) из-за возможности развития аллергической реакции в виде экзантемы. Появление сыпи на аминопенициллины не является IgE-зависимой реакцией, поэтому применение блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов не имеет ни профилактического, ни лечебного эффекта [19].

По мнению ряда авторов до настоящего времени сохраняется эмпирический подход к назначению глюкокортикостероидов больным с ЭБВИ [23]. Глюкокортикостероиды (преднизолон, преднизон (Делтазон, Метикортен, Оразон, Ликвид Пред), Солу Кортеф (гидрокортизон), дексаметазон) рекомендуются больным с тяжелым течением ЭБВИМ, с обструкцией дыхательных путей, неврологическими и гематологическими осложнениями (тяжелая тромбоцитопения, гемолитическая анемия) [4, 24]. Суточная доза преднизолона составляет 60–80 мг в течение 3–5 дней (реже 7 дней) с последующей быстрой отменой препарата. Одинаковой точки зрения на назначение этим больным глюкокортикостероидов при развитии миокардита, перикардита и поражениях ЦНС нет.

При тяжелом течении ЭБВИМ показана внутривенная дезинтоксикационная терапия, при разрыве селезенки — хирургическое лечение.

Наиболее дискуссионным остается вопрос о назначении противовирусной терапии больным с ЭБВИ. В настоящее время известен большой перечень препаратов, являющихся ингибиторами ВЭБ репликации в культуре клеток [4, 25–27].

I. Подавляющие активность ДНК-полимеразы ВЭБ:

ациклические аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, пенцикловир, валацикловир, валганцикловир, фамцикловир);
ациклические аналоги нуклеотидов (цидофовир, адефовир);
аналоги пирофосфатов (Фоскарнет (фоскавир), фосфоноацетиловая кислота);
4 оксо-дигидрохинолины (возможно).

II. Различные соединения, не ингибирующие вирусной ДНК-полимеразы (механизм изучается): марибавир, бета-L-5 урацил йододиоксолан, индолокарбазол.

Однако проведенный метаанализ пяти рандомизированных контролируемых испытаний с участием 339 больных ЭБВИМ, принимавших ацикловир (Зовиракс), показал неэффективность препарата [28, 29].

Одна из возможных причин кроется в цикле развития ВЭБ, в котором ДНК вируса имеет линейную либо циркулярную (эписома) структуру и размножается в ядре клетки хозяина. Активная репликация вируса происходит при продуктивной (литической) стадии инфекционного процесса (ДНК ВЭБ линейной формы). При острой ЭБВИ и активации хронической ЭБВИ происходит цитолитический цикл развития вируса, при котором он запускает экспрессию собственных ранних антигенов и активирует некоторые гены клеток макроорганизма, продукты которых участвуют в репликации ВЭБ. При латентной ЭБВИ ДНК вируса имеет вид эписомы (круговой суперспиральный геном), находящейся в ядре. Циркулярный геном ДНК ВЭБ характерен для CD21+ лимфоцитов, в которых даже при первичном инфицировании вирусом практически не наблюдается литической стадии инфекционного процесса, а ДНК воспроизводится в виде эписомы синхронно с клеточным делением инфицированных клеток. Гибель пораженных ВЭБ В лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием цитотоксических лимфоцитов [4].

При назначении противовирусных препаратов при ЭБВИ врач должен помнить, что их клиническая эффективность зависит от правильной трактовки клинических проявлений болезни, стадии инфекционного процесса и цикла развития вируса на этой стадии. Однако не менее важным является и тот факт, что большинство симптомов ЭБВИ связаны не с прямым цитопатическим действием вируса в инфицированных тканях, а с опосредованным иммунопатологическим ответом ВЭБ-инфицированных В лимфоцитов, циркулирующих в крови и находящихся в клетках пораженных органов. Именно поэтому аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир и др.) и ингибиторы полимеразы (Фоскарнет), подавляющие репликацию ВЭБ и уменьшающие содержание вируса в слюне (но не санирующие ее полностью [4], не оказывают клинического эффекта на тяжесть и продолжительность симптомов ЭБВИМ.

Показаниями для лечения ЭБВИМ противовирусными препаратами являются: тяжелое, осложненное течение болезни, необходимость профилактики ВЭБ-ассоциированной В-клеточной лимфопролиферации у иммунокомпрометированных пациентов, ВЭБ-ассоциированная лейкоплакия. Bannett N. J., Domachowske J. (2010) рекомендуют применять ацикловир (Зовиракс) внутрь в дозе 800 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 10 дней (или 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 7–10 дней). При поражениях нервной системы предпочтителен внутривенный способ введения препарата в дозе 30 мг/кг/сут 3 раза в сутки в течение 7–10 дней.

По мнению E. Gershburg, J. S. Pagano (2005), если под действием каких-либо факторов (например, иммуномодуляторов, при ВЭБ-ассоциированных злокачественных опухолях — применение лучевой терапии, гемцитабина, доксорубицина, аргинина бутирата и др.) удается перевести ДНК ВЭБ из эписомы в активную репликативную форму, т. е. активировать литический цикл вируса, то в этом случае можно ожидать клинический эффект от противовирусной терапии.

В комплексной терапии рекомендуется внутривенное введение иммуноглобулинов (Гаммар-П, Полигам, Сандоглобулин, Альфаглобин и др.) 400 мг/кг/сут, № 4–5.

В последние годы все чаще для лечения ЭБВИ стали применять рекомбинантные альфа-интерфероны (Интрон А, Роферон-А, Реаферон-ЕС) по 1 млн ME в/м в течение 5–7 дней или через день; при хронической активной ЭБВИ — 3 млн ME в/м 3 раза в неделю, курс 12–36 недель.

В качестве индуктора интерферона при тяжелом течении ЭБВИ рекомендуется использовать Циклоферон по 250 мг (12,5% 2,0 мл) в/м, 1 раз в сутки, № 10 (первые двое суток ежедневно, затем через день) или по схеме: 250 мг/сут, в/м на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 11-й, 14-й, 17-й, 20-й, 23-й, 26-й и 29-й день в сочетании с этиотропной терапией. Перорально Циклоферон назначается по 0,6 г/сут, курсовая доза (6–12 г, т. е. 20–40 таблеток).

Медикаментозная коррекция астенического синдрома при хронической ЭБВИ включает назначение адаптогенов, высоких доз витаминов группы В, ноотропных препаратов, антидепрессантов, психостимуляторов, препаратов с прохолинергическим механизмом действия и корректоров клеточного метаболизма [30–32].

Залогом успешного лечения больного с ЭБВИ являются комплексная терапия и строго индивидуальная тактика ведения как в стационаре, так и во время диспансерного наблюдения.

Литература

Т.М. ЧЕРНОВА 1 , С.Л. БАННОВА 1,2 , А.Н. РЯБОВА 3 , Е.Н. ДЯЧЕНКО 3 , С.К. РУБЦОВА 3

1 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
2 Консультативно-диагностический центр -- Клиника СПбГПМУ
3 Детское поликлиническое отделение №41, Санкт-Петербург

Выбор антибактериального препарата при гнойных осложнениях инфекционного мононуклеоза у детей в амбулаторных условиях ограничен необходимостью перорального способа введения. Проведенное клиническое наблюдение показало, что антибактериальная терапия препаратом Сумамед® сопоставима по эффективности с цефалексином, но имеет более высокий профиль безопасности. Широкий спектр антимикробного действия препарата Сумамед®, наименьшая кратность введения и длительность курса могут повышать приверженность пациентов к антибактериальной терапии.

Несмотря на то что в основе патогенеза инфекционного мононуклеоза лежит поражение лимфоидной ткани, немаловажную роль в течении заболевания играет вторичная инфекция. Повреждение и десквамация эпителиальных клеток нёбных и носоглоточной миндалин при проникновении вируса Эпштейна -- Барр создают благоприятные условия для реактивации эндогенной бактериальной и грибковой флоры и развития осложнений (тонзиллит, аденоидит, риносинусит).

Воспалительный процесс нёбных миндалин вначале имеет катаральный или фолликулярный характер. С 3--4-го дня заболевания в лакунах появляется воспалительный экссудат (лакунарный тонзиллит). Очень часто при инфекционном мононуклеозе у детей на нёбных миндалинах появляются различной величины и характера налеты, которые могут иметь частично фибринозный характер. Острый тонзиллит характеризуется длительным течением (до 7--14 дней) [1, 2].

В проведенном в Санкт-Петербурге (2010 г.) исследовании было показано, что гнойный процесс на миндалинах при инфекционном мононуклеозе у госпитализированных детей, как правило, обусловлен наслоением транзиторной (патогенной) микрофлоры: пиогенных стрептококков (23%), синегнойной палочки (15%), золотистого стафилококка (13%), реже высеваются клебсиелла (6%) и пневмококк (5%). В то же время достаточно часто в роли этиологического фактора выступают условно-патогенные микроорганизмы -- дрожжеподобные грибы (18%) и гемофильная палочка (17%), количество которых возрастает до патогенных значений в результате дисбиотических изменений на фоне Эпштейна -- Барр вирусной инфекции. В 10% случаев причиной острого тонзиллита при инфекционном мононуклеозе являются бактериальные и бактериально-грибковые ассоциации [2].

Уже в ранние сроки инфекционного мононуклеоза отечная и инфильтрированная носоглоточная миндалина создает препятствие в просвете хоан, что приводит к затруднению прохождения воздушной струи через носовые ходы. Снижение воздушного потока и нарушение мукоцилиарного транспорта при аденоидите способствует застою секрета в задних отделах полости носа. В этих условиях значительно возрастает вероятность развития острого гнойного риносинусита [3].

Антибактериальная терапия не влияет на течение Эпштейна -- Барр вирусной инфекции и показана только при наличии гнойных осложнений. В амбулаторных условиях выбор препарата в большинстве случаев проводится эмпирически с учетом сведений о ведущих патогенах, их чувствительности к антибиотикам, способности лекарственного средства создавать адекватные концентрации в очаге инфекции. Кроме того, в большинстве случаев для лечения на дому используются пероральные антибиотики.

В качестве стандарта лечения инфекций верхних дыхательных путей у амбулаторных детей рекомендуются аминопенициллины, высоко эффективные в отношении основных возбудителей -- Streptococcus pyogenes, Streptococcus рneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella сatarrhalis (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы) [4, 5]. В то же время при инфекционном мононуклеозе они могут инициировать развитие иммунокомплексного васкулита [6]. Так называемая ампициллиновая сыпь, описанная в литературе еще в 1960-х гг., возникает у 75--100% больных обычно через 5--10 дней от начала терапии ампициллином. При этом состояние ребенка может значительно ухудшаться, что требует госпитализации, а в ряде случаев назначения глюкокортикоидных гормонов [2, 7, 8].

Согласно данным Chovel-Sella А. et al. (2013), на фоне применения амоксициллина, полученного путем химической модификации 6-аминопенициллиновой кислоты на основе структуры ампициллина, у детей с инфекционным мононуклеозом экзантема наблюдается значительно реже (29,5% случаев) [9]. Однако в инструкции к препарату инфекционный мононуклеоз указан как противопоказание [10]. Поэтому в домашних условиях при осложненной Эпштейна -- Барр вирусной инфекции средством выбора являются антибиотики из группы макролидов или цефалоспоринов.

В последние годы вновь возросло внимание педиатров к макролидным антибиотикам. В литературе появились новые данные о роли атипичной патогенной микрофлоры (микоплазмы, хламидии) и золотистого стафилококка в инфекционной патологии лимфоглоточного кольца у детей, в отношении которых активны макролиды [11, 12]. Кроме того, появились сведения о наличии противовоспалительного и иммуномодулирующего эффекта макролидов, их способности разрушать структуру биопленок [13].

В отличие от других представителей группы, азитромицин при приеме внутрь характеризуется хорошей биодоступностью (38%) и способностью к созданию высоких длительно сохраняющихся концентраций в тканях (особенно нёбных и носоглоточной миндалин). Препарат в существенно большем количестве накапливается внутриклеточно, благодаря чему его концентрации во многих тканях организма намного превышают МПК для большинства бактериальных патогенов и обеспечивают бактерицидный эффект в отношении внутриклеточных возбудителей [14]. Кроме того, среди всех макролидов азитромицин проявляет максимальную активность в отношении Haemophilus influenzae, включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы [15]. С помощью фагоцитов препарат в большом количестве транспортируется в очаг воспаления, где происходит постепенное его высвобождение. Эффективная концентрация азитромицина в тканях сохраняется в течение 5--7 дней после последнего приема, что дает основание применять его при большинстве инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов у детей один раз в сутки в виде коротких курсов (3--5 дней) в суммарной дозе от 30 до 60 мг/кг [16].

В России оригинальный препарат азитромицина зарегистрирован под названием Сумамед®. При инфекциях верхних дыхательных путей препарат назначается 1 раз в сутки детям старше 6 мес. в виде суспензии для приема внутрь, детям старше 3 лет в виде суспензии и таблеток, детям старше 12 лет с массой тела свыше 45 кг -- в виде таблеток и капсул [17].

Поскольку все данные об эффективности и безопасности азитромицина получены при исследовании оригинального препарата, именно он использовался в клиническом наблюдении по сравнению с различными видами антибактериальной терапии бактериальных осложнений при инфекционном мононуклеозе у детей.

Цель исследования -- изучить современные особенности микробного пейзажа слизистой оболочки зева и сравнить эффективность азитромицина и цефалексина при лечении детей с острым инфекционным мононуклеозом в амбулаторных условиях.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

К критериям исключения относились: развитие осложнений, непереносимость препарата, отказ пациента или родителей от дальнейшего участия в наблюдении, развитие нежелательных явлений.

Все пациенты получали стандартную терапию, которая включала препараты человеческого рекомбинантного интерферона-альфа-2b, антибактериальные средства, промывание слизистых зева и полости носа физиологическим раствором поваренной соли или морской воды, топические деконгестанты. По показаниям назначались жаропонижающие (парацетамол, ибупрофен), гепатопротекторы растительного происхождения.

Методом случайной выборки были сформированы 2 группы наблюдения. Пациенты 1-й группы (42 человека) в качестве антибактериального препарата получали препарат Сумамед® в зависимости от возраста виде суспензии (10 мг/кг массы тела в сутки 3 дня или 10 мг/кг массы тела в первый день и 5 мг/кг массы тела в последующие 4 дня) или капсул (500 мг) однократно в течение 3 дней или 500 мг в первый день и 250 мг в последующие 4 дня. Пациентам 2-й группы (23 человека) назначался цефалексин в суточной дозе 25--50 мг/кг массы тела в сутки, разделенной на 3 приема. Длительность антибактериальной терапии составила 7 дней.

Обе группы сформированы однородно по возрасту (средний возраст -- 6,4 ± 4,68 лет и 6,7 ± 4,52 лет в 1-й и 2-й группах соответственно), полу (20 мальчиков и 23 девочки в 1-й группе и 11 мальчиков и 12 девочек во 2-й группе) и начальным клиническим проявлениям, что допускает проведение сравнительной оценки результатов наблюдения и определения достоверности результатов. Размер выборки был достаточным для формирования выводов.

Осмотр проводился ежедневно до окончания курса антибактериальной терапии и включал: сбор и анализ анамнеза болезни, субъективную оценку пациентом выраженности симптомов (симптомы интоксикации, боль в горле), объективную оценку врачом наличия и выраженности симптомов (фарингоскопия, характер выделений из носовых ходов). Выраженность симптомов оценивали по 4-балльной шкале, где: 0 -- отсутствие симптома, 1 -- слабая выраженность симптома, 2 -- умеренная выраженность симптома, 3 -- сильная выраженность симптома. Все результаты фиксировали в индивидуальной регистрационной карте (ИРК).

Эффективность терапии определяли по срокам уменьшения выраженности и полного исчезновения изучаемых клинических проявлений, наличия и тяжести осложнений инфекционного мононуклеоза. Критериями оценки эффективности являлись: выздоровление -- полное исчезновение симптомов заболевания, улучшение -- значительное уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания, отсутствие эффекта -- отсутствие положительной динамики, прогрессирование симптомов заболевания.

На протяжении всего наблюдения проводился мониторинг нежелательных явлений, при возникновении которых применение препаратов могло быть прекращено.

Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью программы Microsoft Excel 2010. Для параметрических переменных определяли среднее значение показателя по группе пациентов (М), стандартного отклонения (s). Различие средних величин считалось достоверным при уровне значимости p 0,05). Гнойный выпот в лакунах с одинаковой частотой наблюдался в обеих группах (80,9 и 86,6% соответственно), в остальных случаях -- фибринозные наложения на поверхности миндалин. Таким образом, на момент обращения группы были сопоставимы не только по основным демографическим, но и по клиническим признакам.

В дальнейшем у всех больных отмечалась отчетливая положительная динамика: уменьшение симптомов интоксикации и болевого синдрома в горле, значительное улучшение носового дыхания и фарингоскопической картины. Так, уже через 5--6 дней от начала антибактериальной терапии у всех пациентов отсутствовали жалобы на боль в горле, к 7--8-му дню наблюдения во всех случаях завершилось очищение от гнойного выпота (фибринозных наложений) и восстановление слизистой оболочки нёбных миндалин, к 10—14-му дню наблюдения полностью нормализовался цвет слизистых зева.

Анализ динамики клинических проявлений показал, что продолжительность основных симптомов инфекционного мононуклеоза и фарингоскопических признаков воспалительного процесса в зеве достоверно не зависели от применяемого антибактериального препарата (табл. 2).

Среди наблюдаемых нами детей с инфекционным мононуклеозом, получавших системные антибиотики с широким спектром антимикробного действия, ни в одном случае не отмечалось бактериальной суперинфекции со стороны слизистых оболочек носовых ходов и придаточных пазух.

Анализ результатов бактериологического исследования отделяемого со слизистой оболочки нёбных миндалин и задней стенки глотки до начала антибактериальной терапии показал, что в настоящее время произошли изменения этиологической структуры острых гнойных тонзиллитов, осложняющих течение Эпштейна -- Барр вирусной инфекции. На современном этапе наиболее частым возбудителем являлся Staphylococcus aureus (32%), который высевался в патогенных значениях (105--108 КОЕ/мл), реже выявлялся Streptococcus pneumoniae (18%), тогда как Streptococcus рyogenes (4%) и Haemophylus influenzae (3%) не относились к причинно-значимым патогенам (рис. 1). Высокая частота выявления дрожжеподобных грибов (18%), возможно, обусловлена иммуносупрессивным действием вируса Эпштейна -- Барр.

При повторном обследовании, проведенном через 10 дней от начала антибиотикотерапии, у всех пациентов наблюдалась полная санация слизистых зева от патогенных возбудителей, у 20% обследованных детей обнаружена условно-патогенная флора: Streptococcus viridans, Staphylococcus еpidermidis, непатогенные нейссерии и Staphylococcus аureus, степень обсемененности которым снизилась до условно-патогенных значений (102--103 КОЕ/мл).

Мониторинг нежелательных явлений показал, что на фоне терапии цефалексином у 2 детей (8,7%) отмечался кашицеобразный стул, у 1 ребенка (4,3%) на 7-й день от начала лечения появилась необильная пятнисто-папуллезная сыпь, которая быстро купировалась после приема антигистаминных средств. В то же время в группе детей, получавших препарат Сумамед®, нежелательных явлений не выявлено.

Хорошая переносимость в совокупности с выраженным клиническим эффектом и удобством применения (один раз в сутки, короткий курс) объясняют высокую комплаентность препарата Сумамед®.

Таким образом, проведенное клиническое наблюдение показало, что в настоящее время произошли изменения в этиологической структуре гнойных тонзиллитов, осложняющих течение Эпштейна -- Барр вирусной инфекции: доминирующими патогенами являются золотистый стафилококк и пневмококк, тогда как пиогенные стрептококки и гемофильная палочка не являются значимыми причинами бактериальных процессов в зеве у детей с инфекционным мононуклеозом.

Продолжительность основных симптомов инфекционного мононуклеоза и фарингоскопических признаков воспалительного процесса в зеве достоверно не отличаются при терапии азитромицином (Сумамед®) и цефалексином. Поэтому при прочих равных условиях для лечения в амбулаторных условиях рационально использовать Сумамед®, который, в отличие от цефалоспоринов, не только имеет меньшую кратность и длительность применения, но и активен в отношении внутриклеточных возбудителей (микоплазм и хламидий).

Полученные результаты позволяют рекомендовать препарат Сумамед® для лечения бактериальных осложнений при инфекционном мононуклеозе у детей. Применение препарата с широким спектром действия и высоким профилем безопасности позволяет повысить приверженность пациентов к терапии в амбулаторных условиях.

Источник: Медицинский совет, № 14, 2014

Читайте также: