Латентная вирусно бактериальная инфекция

Активная жизнь вирусов продолжается от нескольких минут до многих часов. Быстрее всего расправляются с клетками фаги. От момента их встречи с чувствительной бактерией до момента гибели последней проходит всего лишь 15—20 минут. При этом из одной клетки может освобождаться до нескольких тысяч новых частиц фага, и каждая из этих частиц обладает огромной-потенцией разрушения. Она может заразить здоровую клетку и через некоторое время разрушить ее, произведя на свет новые полчища невидимых убийц. Процесс размножения фагов продолжается до тех пор, пока не будут уничтожены все чувствительные к фагу бактерии.

Мы разобрали последовательность процесса размножения вирусов при так называемой явной инфекции, когда война против клетки идет в открытую. Но существует и другой тип вирусной инфекции. Ее называют скрытой, или латентной.

Для того чтобы яснее представить сущность происходящего процесса, лучше всего вновь обратиться к хорошо изученной модели фаг- бактерия .Замаскировавшийся фаг (его называют умеренным) не размножается и не разрушает микроорганизмы, как бы переходит в неинфекционную форму. А сами бактерии (их называют лизогенными) продолжают хорошо расти на питательных средах, имеют обычную морфологию и отличаются от незараженных только тем, что приобретают устойчивость к повторному заражению (иммунитет). Создается впечатление, что в этом случае в борьбе с фагом победила бактерия. Но на самом деле это не так.

Замаскированный вирус начинает действовать, как только лизогенная бактерия попадает в неблагоприятные условия: он активизируется и переходит в полноценную форму. Большинство клеток при этом распадается и начинает выделять вирусы, как при обычной инфекции. Это явление называется индукцией, а факторы, ее вызывающие,— индуцирующими факторами.

Лизогения широко распространена среди микробов. Отдельные виды лизогенных бактерий (их называют полилизогенными) способны выделять до пяти различных типов фага.

Латентные, или бессимптомные, вирусные инфекции по-видимому встречаются в природе чаще острых. У человека и животных латентная инфекция наблюдается при таких, например, заболеваниях, как полиомиелит, бешенство. Вирусы, вызывающие эти болезни, могут очень долго находиться в организме, не обнаруживая своего присутствия. Неблагоприятные условия активизируют возбудителей и являются тем провоцирующим фактором, который переводит скрытую, бессимптомную вирусную инфекцию в явную. Возможно, именно таков механизм заболевания гриппом.

В одних случаях тип вирусной инфекции зависит от того, какое количество возбудителя попало в организм, в других связан с возрастом организма и его чувствительностью к данному возбудителю.

Наконец, возможен и такой механизм латентной инфекции. Под действием вредных для вируса факторов его белковая оболочка изменяется, и вирусная нуклеиновая кислота оказывается как бы замурованной внутри частицы, без возможности выйти наружу. Такой вирус может проникнуть в клетку и длительное время находиться в ней, оставаясь неактивным. В дальнейшем ферменты клетки приспосабливаются и разрушают его оболочку, нуклеиновая кислота высвобождается и начинается размножение вируса.

роль спички в пожаре

Сейчас насчитывается уже больше 30 опухолей человека и животных, которые вызываются вирусами. Это лейкозы и саркома кур, рак молочных желез мышей, лейкозы, папиллома и рак кроликов и т. д. В большинстве случаев

возбудители опухолевого роста, находясь внутри клетки, ничем не выдают своего присутствия. Свое болезнетворное действие они проявляют только при определенных условиях — в союзе с веществами, способствующими росту опухоли. Эти (канцерогенные) вещества вызывают возникновение в организме очагов активно делящихся молодых клеток. Такие клетки являются отличной средой для развития опухолеродных вирусов: размножающийся вирус стимулирует перерождение возникших молодых клеток в опухолевые.

Видный советский вирусолог Л. А. Зильбер предложил вирусогенетическую гипотезу возникновения опухолей. По его мнению, опухолеродные вирусы неспособны разрушить клетку, но могут вызвать в ней наследственные изменения, играя при этом как бы роль спички, и могут не принимать участия в возникшем пожаре. Действительно, в сформировавшихся опухолях вирус обычно не обнаруживается. Известно также, что измененные клетки нечувствительны к повторному заражению.

У возбудителей опухолевого роста действующим началом также является нуклеиновая кислота. Это было доказано в опытах с заражением изолированной ДНК, полученной из вируса полиомы (множественной опухоли). Нормальные клетки превращались в опухолевые и после введения в организм мышей вызывали появление опухолей. Считается, что нуклеиновая кислота опухолеродных вирусов вступает в соединение с генетическим аппаратом клетки, меняя ее наследственные свойства.

Мы говорили главным образом о размножении вирусов. Но вы, конечно, понимаете, что нас гораздо больше интересуют изменения, происходящие в клетках, пораженных вирусом. Ученые исследуют изменения в строении клетки, в обмене белков и нуклеиновых кислот, выясняют, как изменились ее наследственные свойства.

Нарушение обмена веществ, вызванное размножением вируса, неизбежно приводит к глубоким изменениям функции и структуры клеток. Характер этих изменений зависит от типа вируса, вида и состояния клеток и условий окружающей среды.

Существуют специальные краски — флуорохромы, которые светятся, когда на них попадает синий или фиолетовый свет. Если такой краской обработать клетку, то она тоже начинает светиться, причем различные ее части светятся по-разному. Препараты, окрашенные флуорохромами, изучают с помощью специальных люминесцентных микроскопов, у которых источником света служат мощные ртутно-кварцевые лампы, излучающие максимум энергии в сине-фиолетовой и ультрафиолетовой части спектра.

Особенно интересным светящимся красителем оказался акридиновый оранжевый. Он жадно соединяется с нуклеиновыми кислотами и окрашивает их в разные цвета. В препаратах, обработанных им, ДНК светится красивым желто-зеленым цветом, а РНК — рубиново-красным, причем краски идет такое незначительное количество, что она не оказывает вредного действия на исследуемые клетки. Это дает возможность наблюдать за изменением внутриклеточных нуклеиновых кислот при течении вирусной инфекции.

Интересные результаты были получены при люминесцентной микроскопии нервных клеток обезьян, зараженных вирусом полиомиелита. Когда болезнь протекала тяжело, с развитием паралича, количество РНК в цитоплазме резко падало, вплоть до полного ее исчезновения. Но если движения в парализованной конечности восстанавливались, количество РНК в цитоплазме сохранившихся нервных клеток снова делалось нормальным.

Ответить на этот вопрос помог другой метод люминесцентной микроскопии, названный методом люминесцирую- щих антител. Он стал широко применяться в последние годы.

Сущность этого метода сводится к следующему. Если в организм человека или животного ввести небольшое количество какого-нибудь вируса, то через некоторое время в крови можно будет обнаружить присутствие так называемых противотел, или антител. Мы уже говорили, что антитела вступают в реакцию только с белком того вируса, для борьбы с которым они были образованы организмом. При этом они связываются с чужеродным белком, нейтрализуют и обезвреживают его.

Но как увидеть такое соединение? Был придуман хитроумный способ: ученые стали метить антитела флуорохромом. Соединение таких меченых антител с вирусом можно легко обнаружить под люминесцентным микроскопом.

Метод флуоресцирующих антител был применен во многих исследованиях. Он позволил не только определять наличие вируса в тех клетках, которые внешне выглядели незараженными, но, что не менее важно, с помощью этого метода удалось установить место и скорость образования вирусного белка в клетке.

можно ли среди врагов найти друзей!

С вирусами, проникшими внутрь клетки, бороться очень трудно, так как клегка не только надежно защищает их от всевозможных воздействий, но и всячески, как вы уже могли убедиться, содействует их размножению. Вирус, проникший внутрь клетки, почти неуязвим. Для его уничтожения не годятся средства, убивающие внеклеточный вирус (дезинфицирующие вещества, нагревание, облучение и др.), так как они оказывают губительное влияние и на клетку. Поэтому все ранее существовавшие методы защиты организма от болезнетворных вирусов сводились к тому, чтобы не пропускать их в клетку. Теперь нам предстоит познакомиться с самой важной группой полезных вирусов — вакцинами. В настоящее время всем известно, что вакцины — это препараты из убитых или ослабленных микробов и вирусов, после введения которых люди становятся невосприимчивыми (иммунными) к тяжелым инфекционным заболеваниям.

Как действуют вакцины? Они могут вызвать заболевание, но оно протекает в такой легкой форме, что обычно остается незамеченным. При этом организм как бы знакомится с вирусом и учится обезвреживать его. Возникает состояние активного иммунитета, то есть невосприимчивости к данному возбудителю. В крови вакцинированных людей легко обнаружить антитела, которые связываются с белковой оболочкой вирусов соответствующего типа и нейтрализуют их.

Если сыворотку, содержащую антитела против какого- нибудь вируса, ввести в организм невакцинированного человека, то он будет некоторое время нечувствителен к данному вирусу. Такой иммунитет называется пассивным. Он не столь эффективен и длителен, как активный иммунитет, но зато возникает сразу же после введения сыворотки. Создание пассивного иммунитета — весьма эффективное лечебное средство в случаях, когда вирус уже попал в организм, но не успел еще проявить своего болезнетворного действия.

Сейчас существуют вакцины против многих бактериальных и вирусных заболеваний. Благодаря им человек смог избавиться от таких страшных инфекционных болезней, как чума, oqna, холера, бешенство, и научился успешно бороться с дифтерией, столбняком, туляремией и другими заболеваниями.

Всего несколько лет назад ученые получили вакцины против полиомиелита и кори. Они помогают предупреждать эти опасные детские заболевания.На повестке дня борьба с другими инфекциями и в первую очередь с гриппом.

Но как все же бороться с вирусами, которые преодолели все защитные барьеры организма и проникли внутрь клетки? Вводить сыворотку и вакцину в этом случае уже бесполезно.

Изучение структуры вирусной частицы и роли отдельных ее компонентов, а также взаимоотношений вирусов с клетками позволяет наметить новые пути для решения этой задачи. Ведь уже известно, что внутрь клетки проникает нуклеиновая кислота, значит, именно на эту часть вируса, организующую синтез новых частиц, и должен быть направлен основной удар.

Работники Новосибирского филиала АН СССР недавно предложили использовать для этой цели ферменты, которые расщепляют нуклеиновую кислоту — нуклеазы. Первые опыты оказались удачными. С помощью этих ферментов удалось резко затормозить размножение вирусов гриппа, полиомиелита и аденовирусов. Препарат был испытан на больных и дал обнадеживающие результаты. Так, аденовирусы вызывают у детей тяжелый конъюнктивит (поражение глаз), который при обычном лечении проходит через месяц-полтора. Фермент же снимает острые явления через два-три дня.

Целесообразно также применение антибиотиков, избирательно действующих на вирус. Правда, полученные в настоящее время ядовиты для клеток, но поиски новых противовирусных антибиотиков продолжаются, и работа эта очень важна.

вирусы против бактерий

Существуют ли полезные вирусы? Этот вопрос не должен показаться вам странным, потому что вы уже познакомились с методом вакцинации. А теперь давайте рассмотрим другие примеры применения вирусов. Вы помните, что они могут вызывать болезни не только у человека, но и у животных, насекомых, растений и даже бактерий. Среди последних есть много наших врагов. А если попробовать защищаться от них с помощью вирусов? Смогут ли враги наших врагов стать нашими союзниками?

Мы уже знаем, что бактериофаг быстро и безжалостно расправляется со своими жертвами. Палочки чумы, брюшного тифа, дизентерии и холеры буквально тают на глазах после встречи с ним. Ему требуется всего 10—15 минут, чтобы расправиться с нормальной бактерией.

Представьте себе такой опыт. В колбу с питательной средой добавлено немного бактерий. Они начинают активно делиться, и уже через сутки питательная среда становится мутной, так как содержит около миллиарда бактериальных клеток. Затем в ту же колбу вносят несколько капель соответствующего бактериофага. Если через несколько часов посмотреть эту колбу, то легко заметить, что ее содержимое стало прозрачным. Что же произошло с бактериями? Возьмите каплю жидкости из колбы под микроскоп. Вы увидите лишь бесформенные обломки клеток, нормальные же бактерии исчезли.

Обнаружив подобное явление, канадский биолог Д'Эрелль попробовал применить бактериофаги для предупреждения и лечения инфекционных болезней. После успешных опытов на животных он решил испытать их целебные свойства на людях. В Индии в это время началась эпидемия холеры. Там ученый стал изучать распространение этого страшного заболевания. Вскоре он заметил, что в селах, где колодезная вода содержала бактериофаг, люди не болеют холерой. Тогда по его распоряжению в колодцы стали вливать по небольшой колбочке бактериофага. Болезнь пошла на убыль, фаг помог людям с ней справиться.

После этого фагов стали применять для предупреждения и лечения многих других инфекционных заболеваний, но, к сожалению, результаты оказались не всегда столь хорошими, как того ожидали. В организме человека фаги нападали на бактерий не так активно, как в пробирке. Кроме того, бактерии очень быстро становились нечувствительными к действию фагов. Постепенно фагов как лекарство перестали использовать, но у этих вирусов были обнаружены другие очень ценные свойства.

Несколько лет назад советские микробиологи В. Д. Ти- маков и Д. М. Гольдфарб разработали новый способ выявления бактерий с помощью фагов. Раньше все исследователи смотрели, что происходит с бактериями после их встречи с фагом. А нельзя ли по изменению количества фагов судить о присутствии или отсутствии искомых бактерий в исследуемом материале? В. Д. Тимаков и Д. М. Гольдфарб исходили из предположения, что после встречи фага с чувствительными к нему бактериями происходит его размножение и в окружающую среду выходят полчища новых фаговых частиц. Значит, при увеличении количества фага можно говорить о наличии в материале соответствующих бактерий! После тщательной проверки это предположение было полностью подтверждено, и бактериологи получили возможность легко и быстро определять наличие самых разнообразных вредоносных бактерий как в организме больных, так и в воде, почве, продуктах и т. д.

Формы вирусной инфекции сложны и многообразны. В одних случаях быстро развивается болезнь клеток, к-рая закономерно заканчивается их гибелью, в других — В.

По биологическому принципу инфекции могут подразделяться на. антропонозы (полиомиелит, менингококковая инфекция, вирусный гепатит и др.)

ОРВИ у ЧДБ детей нередко характеризуются затяжным течением и присоединением осложнений в виде обострений хронических очагов бактериальной инфекции ЛОР-органов, респираторного и урогенитального тракта. В ряде случаев пациенты из группы ЧДБ нуждаются в помощи клинического иммунолога, поскольку имеют серьезные нарушения функционирования иммунной системы и интерферонового статуса. Таким пациентам, как правило, показана адекватная иммунодиагностика, исследование интерферонового статуса, микробиоценоза слизистых (ПЦР, бакпосевы) с последующим проведением интерфероно- и/или иммунотерапии, санации хронических очагов инфекции на фоне диагностического мониторинга.

Наиболее часто педиатрами для формирования групп детей ЧДБ используются возрастные критерии, предложенные Барановым А. А. и Альбицким В. Ю. (1986): на первом году жизни — 4 и более острых и обострений хронических заболеваний в год, на втором-третьем годах жизни — 6 и более ОРЗ в год, на четвертом году — 5 и более, на пятом-шестом годах — 4 и более, на седьмом году жизни и старше — 3 и более ОРЗ в течение года.

Именно с персистенцией вирусных и бактериальных антигенов, возникающей на фоне нарушений иммунитета и в то же время их усугубляющей, в последние годы связывают рецидивирующее течение респираторных заболеваний. Причем у 40–60% детей ОРЗ имеют вирусную природу. Среди вирусов ведущее место занимают риносинцитиальные (РС) вирусы, аденовирусы, риновирусы, вирусы гриппа и парагриппа. При неосложненном течении ОРЗ главенствующая роль отводится, как правило, моновирусной инфекции. Элиминация вирусных антигенов значительно затрудняется при частых рецидивах ОРЗ, особенно при наличии вторичной иммунной недостаточности. Так, вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирусы, риновирусы, аденовирусы удается идентифицировать в течение продолжительного времени после острого периода болезни — от 2 недель до нескольких месяцев. От 10% до 30% ОРЗ у детей имеют бактериальное происхождение. Из бактериальных возбудителей, вызывающих острые заболевания органов дыхания, доминирующая роль принадлежит пневмококкам, гемофильной палочке. Однако развитие бактериального процесса может быть обусловлено и такими условно-патогенными микроорганизмами, как золотистый стафилококк, клебсиелла, представителями семейства кишечных палочек.

Особую настороженность вызывает возросшая частота заболеваний дыхательных путей, вызванных хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами. Эти внутриклеточные паразиты способны к длительной персистенции в клетках эпителия респираторного тракта, особенно у иммунокомпрометированных детей, что и служит причиной инициации бронхообструктивного синдрома, а в дальнейшем формирования хронических воспалительных заболеваний легких, в том числе бронхиальной астмы.

Этиологическая значимость вирусно-бактериальных ассоциаций установлена в 25–30% острых заболеваний респираторного тракта. Клинически смешанная инфекция обусловливает неосложненное и осложненное течение ОРЗ. В случаях развития у детей острого воспалительного процесса нижних дыхательных путей смешанной этиологии вирусный компонент обычно предшествует бактериальному. Наслоение микробной инфекции нередко связывают с агрессией аутофлоры. При повторных ОРЗ, наряду с инфицированием новыми микроорганизмами, происходит активация латентной, персистирующей инфекции вирусного и бактериального генеза, что утяжеляет течение болезни, способствует хронизации процесса.

Ведущими отличительными признаками в клинической картине у ЧДБ детей являются: 1) резистентность (неотвечаемость) к традиционной терапии ОРЗ вирусной или бактериальной этиологии в соответствии с российскими формулярами; 2) проводимое традиционное лечение не предотвращает упорного рецидивирования (повтора) респираторных инфекций; 3) частота повторных инфекций превышает допустимый возрастной уровень и колеблется от 4–6–10 до 12–24 и более в год; 4) длительность ОРЗ превышает 7 дней и может колебаться от 8 до 14 и более дней; 5) ОРЗ вирусной этиологии провоцируют обострение хронических очагов бактериальной инфекции: хронического тонзиллита, хронических риносинуситов, хронического фаринготрахеита, хронического обструктивного бронхита и т. д.; 6) ОРЗ вирусной этиологии осложняется повторными пневмониями, резистентными к традиционной терапии.

Респираторные вирусы — облигатные внутриклеточные паразиты. Они различаются по своему строению и способам размножения. Одни из них вызывают острые инфекции и достаточно быстро элиминируются из организма хозяина, другие способны к персистенции.

К основным механизмам противовирусной защиты респираторного тракта относят: локальный иммунитет слизистых респираторного тракта (секреторный IgA, ИФН альфа, ИФН бета, провоспалительные цитокины, секретируемые эпителиальными клетками респираторного тракта), систему ИФН (ИФН альфа, ИФН бета, ИФН гамма), естественные киллерные клетки (CD3 + CD16 + CD56 + ), Т-клеточное звено иммунитета (CD3 + CD8 + ; CD3 + CD56 + ; CD8 + CD25 + ; CD3 + CD4 + ; CD8 + HLA-DR; CD4 + CD25 + ), гуморальные механизмы (нейтрализующие противовирусные антитела класса IgG). В настоящее время известно три основных типа ИФН: ИФН альфа, ИФН бета, ИФН гамма. В инфицированных вирусами клетках респираторного эпителия возрастает продукция ИФН альфа и ИФН бета. Эффекты ИФН альфа и ИФН бета: 1) активация противовирусных механизмов в неинфицированных клетках респираторного эпителия — протективный эффект, клетки приобретают невосприимчивость к вирусной инфекции; 2) активация генов с прямой противовирусной активностью. Антивирусные эффекты ИФН альфа и ИФН бета развиваются через несколько часов и длятся 1–2 дня.

Формирование иммунной системы и становление противовирусного иммунитета является результатом реализации генетической программы онтогенеза, для полноценного завершения которой необходима внешняя и внутренняя антигенная стимуляция. В этом аспекте неизбежные инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста должны вести к иммунному тренингу организма. Склонность детей, особенно первых лет жизни, к ОРЗ отчасти обусловлена возрастными особенностями развития их ИС, в том числе и местного иммунитета. В свою очередь, слишком частые ОРЗ не могут негативно не влиять на становление ИС растущего организма, так, постоянная вирусно-бактериальная стимуляция ИС у детей ЧДБ ведет к возникновению нарушений ее функционирования, что сопровождается формированием стойкой иммунной недостаточности — вторичного иммунодефицита (ВИД). ВИД может быть представлен нарушениями как общего, так и местного иммунитета и носить комбинированный или изолированный характер.

В таблице приведена частота встречаемости нарушений различных механизмов противовирусного иммунитета у ЧДБ детей.

С целью повышения функциональной активности ИС, системы ИФН и ускорения восстановления их нарушенных функций, направленных на элиминацию вирусных и бактериальных антигенов, необходимо проведение заместительной и/или модулирующей иммунотерапии, восстанавливающей и модулирующей силу иммунного ответа, что должно обеспечить адекватный иммунный ответ на присутствие инфекционного патогена с последующей его элиминацией.

Тактика иммунотропной терапии при ВИД с синдромом вирусных и вирусно-бактериальных инфекций отличается тем, что в основе восстановления системы интерферонов и иммунной системы лежит базисная терапия отечественным рекомбинантным ИФН альфа-2 — Вифероном. Далее проводится необходимая иммунотерапия заместительного или модулирующего характера. При этом тактика иммунотерапии и, в первую очередь, ее длительность зависят от вида ВИД — острого или хронического. У детей ЧДБ, как правило, имеет место хронический или персистирующий ВИД, т. е. нарушения функционирования системы ИФН и иммунной системы существуют достаточно длительное время — от 6 месяцев до нескольких лет. Безусловно, при такой ситуации, в отличие от острых ВИД, когда иммунотерапия может занимать от 10 до 14 дней, проведение иммунотерапии в рамках программы иммунореабилитации детей ЧДБ занимает от 2,5–4,5 месяцев, в редких случаях до 2–3 лет.

Разработанная нами программа иммунореабилитации (Нестерова И. В., 1992) включает следующие положения:

Иммунотерапия, заместительного и модулирующего характера, органично включается в программы иммунореабилитации. К лекарственным препаратам, используемым для заместительной иммунотерапии, относятся внутривенные иммуноглобулины IgG и IgM обогащенные (Интраглобин и Пентаглобин), специфические иммуноглобулины против цитомегаловирусной инфекции (Цитотект), интерфероны (комплексный препарат рекомбинантного ИФН альфа-2 с антиоксидантами — Виферон в различных дозировках), тимические факторы (Тимоген, Тактивин).

С нашей точки зрения иммуномодулирующая терапия, используемая в лечении ЧДБ детей, должна иметь направленный характер: точкой приложения используемого иммуномодулирующего препарата должно являться то или иное поврежденное звено иммунной системы. При этом используется преимущественная направленность влияния(ний) иммуномодулятора. Так, для восстановления Т-клеточного звена предпочтительным является применение Тактивина, Тимогена, Имунофана, для восстановления гуморального звена, ЕКК, НГ Ликопида и Полиоксидония. Для восстановления системы ИФН — Виферона, который при определенных условиях обладает и иммуномодулирующими свойствами, направленными на восстановление Т-клеточного звена, системы нейтрофильных гранулоцитов. Для иммунопрофилактики и иммунотерапии бактериальных инфекций у детей ЧДБ может проводиться пролонгированная (в течение 5–6 месяцев) терапия топическими иммуномодуляторами — низкоиммуногенными вакцинами (ИРС 19, Имудон, Рибомунил, Бронхо-мунал и т. д.).

Интерферонотерапия с использованием Виферона обладает не только интерферонкорригирующей, иммуномодулирующей, но и противовирусной активностью и в большинстве случаев при возникновении ОРВИ может использоваться локально и системно, без синтетических противовирусных препаратов. Синтетические противовирусные препараты (Арбидол, Ремантадин) лучше использовать в остром периоде ОРВИ при среднетяжелом или тяжелом течении. При необходимости синтетические противовирусные препараты хорошо сочетаются с Вифероном. Хорошо известным фактом является повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса, что по данным В. В. Малиновской (1998) служит основной причиной снижения противовирусной активности интерферона. С целью восстановления взаимоотношений между антиокислительной активностью плазмы крови и перекисным окислением липидов в состав препарата Виферон введены токоферола ацетат и аскорбиновая кислота — антиоксиданты, являющиеся мембраностабилизирующими компонентами. В сочетании с ними противовирусная активность рекомбинантного ИФН альфа-2 возрастает в 10–14 раз, при этом отсутствуют побочные эффекты (повышение температуры тела, лихорадка, гриппоподобные явления, психогенная депрессия), возникающие при парентеральном введении препаратов других природных и рекомбинантных ИФН. Ректальное введение Виферона и комбинация с антиоксидантами, по-видимому, обеспечивают эти позитивные эффекты, также как и быструю высокую концентрацию и длительную циркуляцию в крови ИФН альфа-2. Следующим позитивным моментом является установленный факт: при применении Виферона в течение двух лет не выявлены антитела, нейтрализующие противовирусную активность рекомбинантного ИФН альфа-2. Особенности лекарственной формы Виферона — мазь, гель, ректальные суппозитории в различных дозах создают возможность проведения локальной и системной интерферонотерапии.

Нами разработаны основные принципы дифференцированной терапии Вифероном при вторичных ВИД с синдромом повторных ОРВИ, т. е. для детей ЧДБ (Нестерова И. В., 2003; 2005; 2007):

Ниже приведена разработанная нами ранее программа терапии Вифероном для детей ЧДБ с повторными ОРВИ:

1. Местное: обработка ротоглотки и интраназальное использование Виферон-мази: от 2–3 до 4–7 раз в день в течение 2–2,5 месяцев, возможно в сочетании с антисептиками.
2. Системное: ректальное введение свечей в возрастной дозе (Виферон 150 000 МЕ — детям до 7 лет, Виферон 500 000 МЕ — детям старше 7 лет) курсом общей продолжительностью 2–2,5 мес:
   • базисный курс 1 свеча, 2 раза в день, ежедневно — 10 дней;
   • далее 1 свеча, 2 раза в день, 3 раза в неделю — 2 недели;
   • далее 1 свеча, 2 раза в день, 2 раза в неделю — 2 недели;
   • далее 1 свеча, 1 раз в день, 2 раза в неделю — 2 недели;
   • далее 1 свеча, 1 раз в день, 1 раз в неделю — 2 недели.

Общая продолжительность курса 2,5–3,5 месяца.

NB! При необходимости (значительное снижение уровней индуцированного ИФН альфа!) начальная доза Виферона может увеличиваться в 1,5–2 раза, а курс лечения продлеваться до достижения позитивного клинического эффекта.

Использование описанных выше подходов в лечении детей ЧДБ позволяет получать позитивные результаты, которые можно видеть при оценке клинической эффективности лечения: значительно снижается количество ОРВИ с 10–18 в году до 2–3 в году, сокращается число бактериальных осложнений в 4–6 раз, ускоряется выход в клиническую ремиссию в 6–8 раз, длительность ремиссии увеличивается в 8–10 раз, с 7–10 дней до 100–150 дней, повышается качество жизни детей. Положительные клинические эффекты сопровождаются позитивной динамикой со стороны системы ИФН и иммунной системы.

И. В. Нестерова, доктор медицинских наук, профессор

Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва

Таблица
Дефекты противовирусного иммунитета у ЧДБ детей (частота встречаемости в %)

1. Дефекты продукции цитокинов (96,95%):
   1.1. Дефект индуцированной продукции ИФН альфа (96,25%)
   1.2. Дефект индуцированной продукции ИФН гамма (48,66%)
   1.3. Дефицит сывороточного ИФН (24,33%)
2. Дефекты гуморального иммунитета (37,47%)
3. Дефицит естественных киллерных клеток (ЕКК) (35,75%)
4. Дефицит Т-клеточного звена (77,27%)
5. Дефекты нейтрофильных гранулоцитов (НГ) (54,86%):
   5.1. Нейтропения
   5.2. Дефекты фагоцитоза

doi: 10.18527/2500-2236-2018-5-1-1-11

Получена: 2018-04-10 Принята к печати: 2018-05-20 Опубликована: 2018-06-22

Разнообразные респираторные вирусы многократно поражают каждого человека в течение жизни и являются фактором риска развития бактериальных осложнений. Наиболее опасным среди возбудителей острых респираторных вирусных заболеваний является вирус гриппа А, способный вызывать катастрофические пандемии, высокая смертность при которых в значительной степени обусловлена вторичной бактериальной пневмонией. В многочисленных исследованиях последних лет показано, что независимо от типа респираторного вируса основным механизмом провоцирования бактериальных инфекций является несбалансированный ответ системы врожденного противовирусного иммунитета – избыточный интерфероновый ответ и неконтролируемое воспаление. Вероятность тяжелых бактериальных осложнений при острых респираторных вирусных инфекциях определяется как вирулентностью самого вируса, так и составом респираторной микробиоты в момент вирусного заражения, а также генетическими особенностями организма и наличием хронических заболеваний, влияющих на регуляцию системы врожденного иммунного ответа. В данном обзоре суммированы современные представления о механизмах развития бактериальных осложнений, следующих за вирусной инфекцией, и возможностях их предотвращения.

Every person in the course of lifetime is repeatedly infected by a variety of respiratory viruses that represent the risk factors for the development of bacterial complications. The most dangerous among the etiological factors of acute respiratory viral diseases is the influenza A virus. This virus is capable to cause catastrophic pandemics with high mortality mainly due to the secondary bacterial pneumonia. As it has been shown in numerous recent studies, the main mechanism of provoking bacterial infections irrespective of the type of respiratory virus is the unbalanced response of the antiviral innate immunity - excessive interferon response and uncontrolled inflammation. The probability of severe bacterial complications in the course of acute respiratory viral infections is determined by both the virulence of the virus itself and by the composition of the respiratory microbiota at the time of the viral infection, as well as by the genetic characteristics of the organism. Occurrence of severe bacterial complications is also affected by the chronic diseases that have an impact on the regulation of the innate immune response. This review summarizes the current conception of the mechanisms of development of the post viral bacterial complications as well as the possibilities of prevention of these complications.

Введение

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) умирает 3,9 млн человек в год [1]. Эти инфекции затрагивают все возрастные группы, но особенно влияют на здоровье детей, а также людей пожилого возраста и имеющих хронические заболевания. Опасность ОРВИ определяется их способностью провоцировать как вирусную пневмонию, так и вторичные бактериальные осложнения, такие как пневмония, отит, менингит, а также хронические легочные заболевания. Так, именно респираторные вирусы вовлечены примерно в 50% случаев внебольничной пневмонии (ВБП) у детей и провоцируют более 90% случаев бронхиолита у младенцев и 85−95% случаев обострения астмы у детей. У взрослых, вне пандемического гриппозного периода, ОРВИ определяют 30−50% случаев ВБП, 80% обострений астмы и 20−60% обострений хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ). В целом, ОРВИ являются одной из пяти главных причин смертности во всем мире, а во многих развивающихся странах − главной причиной смертности детей в возрасте до 5 лет.

В отличие от других респираторных вирусов, вирус гриппа А представляет наибольшую опасность для человека, поскольку циркулирует среди различных видов животных и способен к реассортации геномных фрагментов, что становится причиной смены основных поверхностных антигенов вируса – гемагглютинина (НА) и нейраминидазы (NA) – и носит название антигенного шифта. Именно механизм реассортации лежит в основе появления обновленных антигенных вариантов вируса гриппа А (H1N1, H2N2, H3N2, H1N1pdm09), вызвавших 4 известные пандемии [2, 3].

В межпандемический период вирусы гриппа также претерпевают антигенные изменения, вызываемые постепенным накоплением мутаций в HA и NA (антигенный дрейф), что является причиной сезонных эпидемий.

Даже в начале ХХI века, при наличии противогриппозных препаратов и антибиотиков широкого спектра действия, для людей, заболевших сезонным гриппом, существует вероятность развития вирус-индуцированного острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) в течение первой недели после инфицирования или вторичной бактериальной пневмонии на 6−7 сутки после начала вирусного заболевания. По данным ВОЗ, грипп ежегодно вызывает до 650 000 смертей во всем мире. В США, с населением порядка 300 млн человек, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC, Атланта, США), смертность от гриппа колеблется в пределах 16 000−56 000 случаев ежегодно. В Российской Федерации, с населением 146 млн человек, статистика смертности от гриппа в открытых официальных источниках отсутствует, однако, по заявлениям представителей надзорных органов, случаи смерти от гриппа исчисляются несколькими сотнями в год при сезонных вспышках заболеваемости. Различия в данных по смертности от гриппа в разных странах могут определяться методикой учета этиологического фактора как причины смерти. Например, статистика смертности от бактериальных пневмоний может не учитывать роль вирусного этиологического фактора как провокатора вторичной инфекции. Таким образом, лица, умершие от бактериальных пневмоний, могут не учитываться в статистике смертности от гриппа, даже если бактериальное осложнение было спровоцировано первичной гриппозной инфекцией.

Грипп в отсутствие антибиотиков, антивирусных препаратов и вакцин

Пандемический грипп в эпоху антибиотиков при отсутствии вакцинации и противовирусных препаратов

В 1957 г. пандемия азиатского гриппа затронула 40−50% людей во всем мире. Причиной стал штамм вируса гриппа A (H2N2) [12]. Глобальные оценки смертности колеблются между 1,5 и 4 млн человек [13], число погибших в США оценивается в 69 800 14. При анализе постмортальных образцов бактериальная инфекция выявлена в 80% тяжелых случаев и летальных исходов [8, 16, 17]. Следует отметить, что в развитых странах к этому времени уже применялись такие антибиотики, как пенициллин и стрептомицин. Тем не менее, во время этой пандемии в США и многих других странах наблюдалось увеличение числа госпитализаций, связанных с пневмонией, преимущественно вызванной S. pneumoniae, H. influenzae и S. aureus [18]. Аналогичные данные представлены в отчетах из Нидерландов, где из 148 проанализированных летальных исходов, предположительно вызванных азиатским гриппом, 75% были ассоциированы с бактериальной пневмонией, вызванной в 59% случаев S. aureus и в 15% − S. pneumoniae [16]. Возможно, приведенные данные бактериологического обследования могли быть сильно искажены, поскольку многие пациенты уже принимали антибиотики [19].

Пандемия гриппа в условиях наличия противогриппозных вакцин, антивирусных препаратов и антибиотиков

В 2009 году вспышка гриппа, вызванная штаммом A(H1N1)pdm09, в течение 4 недель распространилась на 41 страну [20, 24]. Варианты сезонных гриппозных вакцин, выпущенных в сезон 2009 года, не соответствовали по компоненту H1 антигенным свойствам вновь появившегося пандемического штамма. Считается, что во всем мире эпидемия привела к гибели 284 000 человек [25]. В США во время пандемии гриппа 2009 года частыми причинами смерти также были вторичные бактериальные инфекции, в основном S. pneumoniae и S. pyogenes [26, 27]. Американские исследователи выявили, что 77 летальных исходов в период с мая по август 2009 года были ассоциированы с бактериальными инфекциями почти в 30% случаев, 46% из которых были вызваны S. pneumoniae, 9% – S. aureus и 1% – H. influenzae. Palacios et al. исследовали образцы носоглоточных мазков почти у 200 больных пандемическим гриппом: H. influenzae обнаружена в 52%, S. pneumoniae – в 31% и S. aureus – в 18% образцов [28]. Тяжесть заболевания наиболее часто коррелировала с выделением S. pneumoniae.

В исследовании 838 критически больных детей в США показано, что в течение 72 ч после госпитализации в отделение интенсивной терапии у 33% детей развивалась бактериальная суперинфекция. При этом 48% выделенных патогенов относились к метициллинрезистентным штаммам S. aureus (methicillin-resistant S. aureus, MRSA), 5,5% – к S. pneumoniae и 5% – к H. influenzae [29].

Таким образом, несмотря на широкое внедрение сезонных гриппозных вакцин, противовирусных препаратов и антибиотиков, проблема бактериальных осложнений при гриппе не потеряла актуальности. Более того, развитие резистентности бактериальной флоры к современным антибиотикам может обострить эту проблему при новой пандемии гриппа [30].

Респираторные вирусные инфекции негриппозной этиологии как триггеры вторичных бактериальных пневмоний

Таблица 1. Респираторные вирусы и ассоциированные с ними бактериальные вторичные инфекции

Вирус

Ассоциируемая вторичная инфекция*