Ламивудин при гепатите в отзывы
Т. В. Сологуб, И. П. Баранова, А. А. Шульдяков, М. X. Турьянов
Санкт-Петербургская медицинская академия имени И. И. Мечникова,
Пензенский институт усовершенствования врачей,
Саратовский медицинский институт,
Медицинская академия последипломного образования, г. Москва
Введение
Вирусный гепатит В (ВГВ) — одна из важнейших медико-социальных проблем современности, так как в мире ежегодно погибает около 2 млн человек с разными формами ВГВ инфекции, из них около 100 тысяч от фульминантных форм ВГВ, еще полмиллиона — от острой инфекции, около 700 тысяч — от цирроза печени и 300 тыс. — от гепатоцеллюлярной карциномы. За 15-20 лет от ВГВ в мире гибнет больше людей, чем за всю Вторую мировую войну 2. В последние 3 года заболеваемость ВГВ в России составляет 18,1-21,9 случая на 100 тыс. населения. В настоящее время среди заболевших преобладают молодые люди и подростки, в отличие от 70-80-х годов, когда 80% заболевших составляли лица старше 40-50 лет.
Наибольшие успехи в лечении хронического вирусного гепатита В (ХВГВ) получены при проведении интерферонотерапии. Применяются различные препараты рекомбинантного интерферона-альфа (ИФН-а) [4]. К сожалению, стабильных положительных результатов удается достичь не более чем у 30-35% больных ХВГВ. [5, 6]. В то же время, при парентеральном применении интерферонов нередко возникают побочные эффекты [7, 8].
Новые возможности в лечении больных ХВГВ появились при использовании интерфероногенов. Это вещества природного или синтетического происхождения, способные индуцировать в организме человека продукцию эндогенного ИФН, обладающего преимуществами перед экзогенным ИФН. Наиболее изученным индуктором ИФН является акридонуксусная кислота (циклоферон). При введении циклоферона вырабатывается ИФН, не обладающий антигенностью, а регуляторные механизмы синтеза защищают организм от перенасыщения интерферонами. Однократное введение циклоферона обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенного ИФН 11.
К препаратам выбора при лечении ВГВ-инфекции относится и ламивудин (зеффикс, эпивир). Он оказывает мощное подавляющее действие на репликацию ВГВ, ингибируя альфа-, бета- и гамма-ДНК-полимеразы, нарушает сборку частиц вириона [12]. Однако, по данным ряда авторов, нередко отмечается рецидив репликации вируса после прекращения терапии ламивудином, что может сочетаться с резким подъемом уровня АЛТ [13, 14]. Длительное лечение ламивудином провоцирует развитие устойчивости вируса из-за появления YMDD мутантных форм, что, как правило, сопровождается возобновлением репликации вируса и повышением АЛТ, несмотря на продолжающееся лечение [15, 16]. Одним из вариантов оптимизации терапии ХВГВ является комбинация препарата ИФН-а, в том числе пегилированной формы, с ламивудином [17]. Данная комбинация повышает эффективность терапии ХВГВ и снижает образование мутантных штаммов [18,19]. Хотя существует мнение о неэффективности комбинации интерферона с ламивудином, интерферон используется для терапии пациентов с ламивудин-резистентными штаммами вируса ХВГВ [20, 21]. Среди новых подходов к терапии ХВГВ — назначение комбинации индуктора интерферона и ламивудина.
Цель исследования
Целью исследования, результаты которого приведены в данной статье, была оценка эффективности различных схем противовирусной терапии больных ХВГВ (монотерапия циклофероном или ламивудином и комбинированная — циклоферон+ламивудин).
Материалы и методы исследования
В исследование, проведенное в Государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, Институте усовершенствования врачей (Пенза), Саратовском медицинском институте, было включено 300 пациентов кавказской расы, разделенных на три группы. Первая (n=100) получала монотерапию циклофероном. Вторая группа (n=100) — монотерапию ламивудином. Третья группа (n=100) комбинированную терапию циклофероном и ламивудином.
В программу исследования включались пациенты, соответствующие следующим критериям: больные (мужчины/женщины) в возрасте 20-40 лет (табл. 1) с впервые установленным диагнозом хронического гепатита В в фазе репликации (ДНК ВГВ+), длительностью заболевания ХВГВ менее 5 лет и уровнем АЛТ, превышающим норму в 1,5-8 раз.
Таблица 1. Распределение больных ХВГВ по возрасту
| Возраст | Число больных | % соотношение |
| 20-30 лет | 187 | 62,3% |
| 30-40 лет | 113 | 37,6% |
Таблетки циклоферона применяли 1 раз в сутки, 3 раза в неделю (понедельник, среда, пятница) из расчета 10-15 мг/кг массы тела (4-6 таблеток на прием). Длительность курса 12 мес. Ламивудин применяли 1 раз в сутки, ежедневно, из расчета 3 мг/кг массы тела, но не более 100 мг в сутки. Длительность курса 12 мес. При необходимости больные получали гепатопротекторы (карсил, лив-52, хофитол, гепабене, лохеин), спазмолитики (нош-па, никошпан), ферменты (мезим-форте, фестал, панкреатин, креон, панцитрат), при запорах — лактулозу.
Оценку эффективности применения циклоферона и ламивудина осуществляли в 5 точках: через 1, 3, 6, 12 месяцев от начала терапии и через 6 месяцев после окончания лечения. Основным критерием было отсутствие в сыворотке крови ДНК ВГВ через 6 месяцев после завершения лечения.
Для интегральной оценки лечебной эффективности препарата была использована шкала качества жизни SF-36.
Результаты исследования были статистически обработаны с помощью пакета статистических программ Statgrancs. Различия считались достоверными при рПод наблюдением находилось 300 больных ХВГВ в возрасте от 20 до 40 лет (табл. 1)
Среди наблюдаемых пациентов преобладали молодые люди мужского пола (табл. 2), что соответствует эпидемиологической ситуации заболеваемости ХВГВ.
Таблица 2. Распределение больных ХВГВ по полу
| Пол | Число больных | % соотношение |
| Мужской | 216 | 72% |
| Женский | 84 | 28% |
Таблица 3. Характеристика групп больных хроническим гепатитом В
| Показатели | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа |
| Число больных | 100 | 100 | 100 |
| Мужской пол, в % | 64,0 | 73,0 | 80,0 |
| Возраст, лет | 29,0 ±2,8 | 30,3 ±3,3 | 31,8±7,5 |
Диагноз ставился на основании клинико-эпидемиологических данных, результатов биохимических тестов с использованием рутинных методов определения в сыворотке АЛТ, ACT, билирубина с фракциями, протеинограммы, а также углубленных серологических обследований с выявлением HBsAg, HBeAg, HBcorAB, HBsAB, HBeAB методом ИФА, детекцией ДНК ВГВ методом ПЦР.
К началу терапии у всех больных был диагностирован ХВГВ с умеренной активностью трансаминаз (в 4,5-8 раз выше нормы) в фазе репликации (обнаружение HBeAg и ДНК ВГВ). Срок инфицирования не превышал 5 лет. У 132 чел. (44%) — до 1 года, у 60 чел. (20%) — от 1 года до 3 лет и у 108 (36%) —от 3 до 5 лет.
Таблица 4. Частота регистрации клинических симптомов у наблюдаемых больных
| Симптомы | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа |
| Диспептический | 43,0 | 40,0 | 42,0 |
| Астеновегетативный | 66,0 | 64,0 | 62,0 |
| Гепатомегалия | 87,0 | 88,0 | 86,0 |
| Спленомегалия | 28,0 | 24,0 | 20,0 |
| Иктеричность кожи и склер | 22,0 | 20,0 | 20,0 |
Среди лабораторных показателей (табл. 5) у всех больных регистрировалась гиперферментемия (уровень АЛТ и ACT превышал норму в 4,5-8 раз). У 36-42,0% больных отмечалась билирубинемия, его уровень не превышал норму более чем в 2 раза. У 11-13,0% больных наблюдалось повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной фракции.
Таблица 5. Биохимические показатели крови у больных ХВГВ до начала терапии
| Биохимические показатели | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа |
| АЛТ (норма до 55 ЕД/л) | 182,8 ±3,0 | 191,0 ±4,9 | 188,4 ±5,0 |
| ACT (норма до 59 ЕД/л) | 124,0 ±2,9 | 122,7 ±6,3 | 120,9 ±2,8 |
| Щелочная фосфатаза (норма до 430 ЕД/л) | 741,2 ±4,9 | 842,6 ±5,1 | 813,4±4,2 |
| Амилаза (норма до 220 ЕД/л) | 204,0 ±2,5 | 212,0±11,7 | 211,6±4,9 |
| Билирубин (норма до 21 мкмоль/л | 36,4 ±7,9 | 34,0 ±12,2 | 39,6 ±3,8 |
| Общий белок (норма до 60 г/л) | 58,2 ±2,3 | 57,6 ±2,0 | 61,7 ±1,65 |
| Альбумины (норма 50%) | 52 ±1,5 | 51,3± 1,1 | 51,6 ±0,75 |
| Гамма-глобулины (норма 15-20%) | 26,06 ±0,9 | 25,04±0,7 | 26,7 ±0,45 |
Диспротеинемия с гипергаммаглобулинемией была невыраженной, до 25-26,7%, и отмечалась у 15-18% больных.
Результаты исследования
Субъективное улучшение (табл. 6) при проведении противовирусной терапии отметили практически все пациенты. Так, 29% больных, получавших ламивудин, и 45%, получавших циклоферон, сообщили о значительном улучшении самочувствия, но наиболее высоко субъективно оценили больные комбинированную терапию циклофероном и ламивудином — 59%.
Таблица 6. Субъективная оценка эффективности препаратов у больных ХВГВ
| Препарат | Эффективность лечения | ||
| Слабая | Умеренная | Значительная | |
| Циклоферон | 15% | 40%* | 45%* |
| Ламивудин | 10% | 61%* | 29%* |
| Циклоферон + ламивудин | 8% | 33%* | 59%* |
* Значения, существенно (р
Использование любой схемы терапии сопровождалось положительными результатами: пациенты 1-й и 3-й групп отмечали более быстрое, чем у больных 2-й группы, повышение работоспособности и исчезновение слабости. У пациентов, получавших комбинированную противовирусную терапию, после лечения увеличение печени регистрировалось достоверно реже, лишь в 22%, а после монотерапии в 59 и 45% случаев соответственно.
Снижение уровня ферментов (АЛТ) до нормы регистрировалось не только у больных с комбинированной терапией, но и у получавших монотерапию циклофероном, нормализация в этих группах происходила достоверно быстрее в сравнении с монотерапией ламивудином (см. рисунок). Худшие биохимические результаты у больных, получавших ламивудин, по-видимому, связаны с отсутствием у этого препарата прямого противовоспалительного действия на ткань печени.
Динамика АЛТ у исследуемых больных в течение первых шести месяцев терапии
Первичная биохимическая ремиссия регистрировалась у 25% больных, получавших комбинированную терапию, и у 20% получавших монотерапию циклофероном, без статистически достоверной разницы между этими двумя группами.
Используемые препараты оказывали выраженное действие и на частоту наступления сероконверсии. Элиминация HBeAg и появление анти-НВе регистрировалось в разных группах от 33 до 54% — самое высокое у больных, получавших комбинированную терапию. Вирусологический ответ (снижение ДНК ВГВ до неопределяемых цифр) после курса циклоферона был чуть ниже применения ламивудина (33% против 44%).
Таблица 7. Эффективность терапии противовирусными препаратами больных хроническим гепатитом В
| Ремиссия | 1-я группа, % | 2-я группа, % | 3-я группа, % |
| Первичная полная | 5 | 8 | 11 |
| Первичная биохимическая | 20* | 13 | 25* |
| Отсутствие | 8 | 11* | 3 |
| Рецидив | 22 | 45* | 7 |
| Стабильная | 33 | 44* | 54* |
Значения (р
Нами зарегистрирован 1 случай элиминации HBsAg у больной, получавшей комбинированную терапию.
В целом препараты хорошо переносились и давали минимальные побочные эффекты. Нежелательные реакции на фоне лечения противовирусными препаратами были зафиксированы у 2 пациентов, получавших циклоферон (2%), 4 человек, принимавших ламивудин (4%), и 3 больных, лечившихся комбинированным курсом терапии ламивудин+ циклоферон (3%). Наиболее часто встречались обострения сопутствующей соматической патологии, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта; исключение составляет один пациент, у которого на поздних сроках применения ламивудина развилась тромбоцитопения с резким снижением тромбоцитов, потребовавшая отмены препарата.
Обсуждение результатов
Исследование показало, что монотерапия циклофероном дает хороший первичный эффект (первичная ремиссия) в виде быстрой нормализации печеночных ферментов (1-3-й месяцы лечения), что говорит о высоком противовоспалительном действии препарата. Однако устойчивый биохимический и вирусологический ответ после циклоферонотерапии не превышает 33%. Использование ламивудина по результатам исследования не совсем оправдало наши ожидания. Первичная биохимическая ремиссия регистрировалась еще реже, чем при применении циклоферона (13% против 20%), а полная стабильная ремиссия лишь у 44% больных. Основная причина низкой эффективности ламивудина, по-видимому, вирусная резистентность мутантов по YMDD-мутации в ВГВ-полимеразе. Следствие этих процессов — возобновление репликации вируса и повышение АЛТ в сыворотке крови, несмотря на продолжающуюся терапию. В то же время ведение пациентов с возникшей мутацией неоднозначно. Некоторые специалисты предпочитают продолжение терапии даже после формирования резистентности с целью поддержания более низкого уровня ДНК ВГВ, АЛТ и гистологического улучшения, а также реактивации дикого штамма ВГВ. Другие считают, что продолжение лечения пациентов с наступившей резистентностью к ламивудину неэффективно.
В данном исследовании мутация в pre С-зоне HBV регистрировалась у 8 человек, YMDD-мутации в ВГВ-полимеразе у 44 чел. (табл. 8), причем 6 больным пришлось отменить терапию. В то же время необходимо обратить внимание, что у больных, получавших циклоферон, мутантные вирусы не возникали, а применение комбинированной терапии снижало их появление до 14%, эффективность же терапии за счет этого возрастала до 54%, то есть применение комбинированной терапии и, в частности, циклоферона и ламивудина — перспективное направление.
Таблица 8. Частота появления мутантных вирусов при различных схемах терапии
| Схема лечения | Нет мутаций, % | Мутации в pre C-зоне HBV, % | YMDD-мутант, % |
| Циклоферон | 100 | - | - |
| Ламивудин | 44 | 8 | 47* |
| Циклоферон+ Ламивудин | 86 | 1 | 14* |
* Значения, существенно (р
Выводы
- Установлена высокая клиническая эффективность исследуемых препаратов (циклоферон и ламивудин) при терапии больных ХВГВ. Полная стойкая ремиссия (со снижением ДНК ВГВ до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АЛТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) составила: с применением циклоферона — 33%, с применением ламивудина — 44%, с применением комбинированной терапии (циклоферон+ламивудин) — 54%.
- В процессе лечения ламивудином появляются мутантные вирусы и формируется резистентность к этому препарату. Применение циклоферона препятствует этому.
- Таблетки циклоферона (в дозе 10-15 мг/кг массы) при длительном применении (12 месяцев) не вызывали побочных и аллергических реакций при назначении как в виде монотерапии, так и в комбинации с ламивудином.
Рекомендации для лиц, которые должны пройти обследование на наличие HBV-инфекции (Hepatitis B Virus Infection – инфекции, вызванные вирусом гепатита В)
1. Обследование на HBV-инфекцию должны пройти такие группы лиц:
• родившиеся в районах с высокой или умеренной эндемичностью по гепатиту В;
• родившиеся в США и не вакцинированные в детстве, чьи родители родились в высокоэндемичных районах;
• лица с хронически повышенным уровнем аминотрансфераз;
• лица, нуждающиеся в иммуносупрессивной терапии;
• лица мужского пола, имеющие гомосексуальные контакты;
• лица, у которых много половых партнеров или в анамнезе есть заболевания, передающиеся половым путем;
• лица, содержащиеся в исправительных заведениях;
• те, кто когда-либо принимал инъекционные наркотики;
• пациенты, находящиеся на диализе;
• лица, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита С (HCV);
• беременные;
• члены семей HBV-инфицированных, а также те, кто с ними проживают или имеют сексуальные контакты.
Тестирование проводят на наличие поверхностного антигена вируса гепатита В (Hepatitis В surface антиgen – HBsAg) и антител к HBsAg (анти-HBs). Серонегативным лицам необходимо провести вакцинацию (I).
Рекомендации по консультированию лиц с хронической HBV-инфекцией и профилактике распространения гепатита В:
2. Носители вируса гепатита В должны быть проконсультированы относительно профилактики распространения HBV-инфекции (табл. 1) (III).
3. Лица, имеющие сексуальные и бытовые контакты с носителями, при негативном результате тестирования на серомаркеры HBV (HBsAg и анти-HBs) должны быть вакцинированы (III).
4. Новорожденные дети HBV-инфицированных матерей должны получить иммуноглобулин (HBIg) и вакцину против гепатита В при рождении, а затем пройти полную серию рекомендованных вакцинаций (I).
5. У лиц, для которых сохраняется риск HBV-инфекции, – детей HBsAg-позитивных матерей, работников здравоохранения, пациентов на диализе и сексуальных партнеров носителей – следует проверить наличие ответа на вакцинацию (III).
• Детям, рожденным матерями-носителями, поствакцинационное тестирование следует проводить в возрасте 9-15 мес, а другим лицам – через 1-2 мес после завершения курса вакцинации (III).
• Рекомендуется ежегодно проверять иммунный ответ на вакцину у пациентов, постоянно находящихся на диализе (III).
6. Носителям вируса гепатита B рекомендован отказ от алкоголя или ограничение его употребления (III).
7. Лицам из низкоэндемичных районов c положительным результатом только по суммарным антителам к вирусу гепатита В (анти-HBc), не подверженным факторам риска HBV-инфекции, рекомендован полный курс вакцинации против гепатита B (II-2).
Рекомендации по первичному обследованию лиц с хронической HBV-инфекцией:
8. Первичное обследование лиц со впервые выявленной хронической HBV-инфекцией должно включать сбор анамнеза, физикальное обследование и лабораторные тесты (табл. 2) (III).
9. Все лица с хроническим гепатитом B, не иммунизированные в отношении гепатита А, должны получить 2 дозы вакцины против гепатита А с интервалом в 6-18 мес (II-3).
Рекомендации по мониторингу пациентов с хронической HBV-инфекцией (рисунок):
10. Для назначения адекватного лечения следует оценить состояние HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов, удовлетворяющих критериям хронического гепатита В (табл. 3) (I).
11. HBeAg-позитивные пациенты:
• У больных с устойчиво нормальным уровнем аланинаминотрансферазы (АлАт) следует определять ее активность с интервалом 3-6 мес. Если этот показатель повышен, то анализ активности АлАт, а также содержания ДНК HBV необходимо проводить более часто. Исследование на HBeAg следует проводить каждые 6-12 мес (III).
• Лица, остающиеся HBeAg-позитивными, с содержанием ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл и повышенной активностью АлАт в 1-2 раза от ВГН (верхней границы нормального уровня) в течение 3-6 мес, а также больные, остающиеся HBeAg-позитивными, с содержанием ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл и старше 40 лет должны быть направлены на биопсию печени. Если результаты гистологического анализа показывают наличие умеренного/серьезного воспаления или значительного фиброза, следует назначить соответствующую терапию (III). Пациентам, остающимся HBeAg-позитивными, с содержанием ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл и повышенной активностью АлАт (> 2 ВГН) в течение 3-6 мес, необходимо провести адекватное лечение (III).
12. HBeAg-негативные пациенты:
• У больных с нормальным уровнем АлАт и содержанием ДНК HBV 2000 МЕ/мл) (II-2).
14. У носителей HBV с повышенным риском развития ГЦК, проживающих в районах, где ультразвуковое исследование недоступно, следует периодически проводить измерение уровня a-фетопротеина (II-2).
Рекомендации относительно показаний к терапии и выбора противовирусного препарата (табл. 4)
15. Пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В:
а) При показателях АлАт, более чем в 2 раза превышающих норму, или наличии умеренных/значительных признаков гепатита по результатам биопсии и содержании ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл следует оценить целесообразность назначения лечения (I).
• Терапию необходимо отсрочить на 3-6 мес у больных с компенсированным заболеванием печени, чтобы определить, проявится ли спонтанная сероконверсия HBeAg.
• Следует немедленно начать лечение пациентов с внезапным повышением уровня АлАт и желтухой (III).
• Лечение можно начать любым из 7 одобренных противовирусных препаратов, но более предпочтительны пегилированный интерферон a (пегИФН- α), тенофовир или энтекавир (I).
б) Пациенты с постоянно нормальным или минимально повышенным (менее чем в 2 раза) уровнем АлАт обычно не нуждаются в лечении (I).
• Следует рассмотреть необходимость проведения биопсии у больных с колеблющимся или минимально повышенным уровнем АлАт, особенно у лиц старше 40 лет (II-3).
• Лечение может быть начато, если результаты биопсии показали наличие некровоспалительного процесса (от умеренного до тяжелого) или выраженного фиброза (I).
в) У детей с уровнем АлАт более чем в 2 раза выше нормы лечение оправдано в случае, если указанные значения наблюдаются на протяжении более чем 6 мес (I).
• Лечение можно начать с интерферона альфа (ИФН-a) или ламивудина (I).
16. Следует назначить лечение пациентам с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В (содержание ДНК HBV в сыворотке крови > 20 000 МЕ/мл, активность АлАт повышена более чем в 2 раза) (I).
• Возможность проведения биопсии можно рассмотреть у HBeAg-негативных пациентов с более низким содержанием ДНК HBV (2000-20 000 МЕ/мл) и пограничным нормальным или минимально повышенным уровнем АлАт (II-2).
• Лечение можно начать, если биопсия показала наличие умеренного/тяжелого воспаления или выраженного фиброза (I).
• Терапия может быть начата одним из 7 одобренных противовирусных препаратов, но пегИНФ-α, тенофовир или энтекавир имеют преимущество, если принять во внимание необходимость долгосрочного лечения (I для пегИНФ-α, тенофовира или энтекавира и II-1 для ИНФ-α, адефовира, телбивудина и ламивудина).
17. Лицам, не ответившим на предшествующую терапию ИНФ-α (стандартным или пегилированным) и соответствующим вышеперечисленным критериям, может быть назначено повторное лечение аналогами нуклеозидов (АН) (I).
18. Пациентов, не достигших первичного ответа (снижения содержания ДНК HBV в сыворотке крови менее чем в 100 раз) после как минимум 6 мес терапии АН, следует перевести на альтернативное лечение или назначить дополнительную терапию (III).
19. Больные, у которых на фоне приема АН проявилось увеличение вирусной нагрузки (табл. 5).
• Следует выяснить, соблюдали ли пациенты предписания, и возобновить лечение у тех, кто делал длительные перерывы в приеме препаратов (III).
• Необходимо провести исследования для выявления мутаций, вызвавших резистентность к противовирусным препаратам, чтобы дифференцировать первичное отсутствие ответа и реактивацию вирусного процесса, а также определить, есть ли доказательства мультилекарственной резистентности (у лиц, принимавших более одного препарата АН) (III).
• Всем пациентам с увеличением вирусной нагрузки следует назначить экстренную терапию (II-2).
• Возможна отмена лечения у больных без явных показаний для терапии гепатита В, у которых заболевание печени остается компенсированным, однако они нуждаются в тщательном контроле. При внезапном обострении заболевания лечение должно быть возобновлено (III).
20. Лечение пациентов с ламивудин/телбивудин-резистентным гепатитом
а) При использовании адефовира прием ламивудина/телбивудина не следует прекращать – это уменьшит вероятность внезапного обострения гепатита при переходе на другой препарат и впоследствии снизит риск появления резистентности к адефовиру (II-3 при ламивудин-резистентном и III при телбивудин-резистентном гепатите В).
б) При лечении тенофовиром рекомендуется продолжить прием ламивудина/телбивудина для снижения впоследствии риска резистентности к противовирусным препаратам (III).
в) При использовании энтекавира прием ламивудина/телбивудина следует прекратить, так как наличие мутаций, обусловливающих резистентность к ламивудину/телбивудину, будет увеличивать риск невосприимчивости к энтекавиру (II-3 при ламивудин-резистентном и III при телбивудин-резистентном гепатите В). Терапия энтекавиром не является оптимальной, поскольку со временем возрастает риск резистентности к этому лекарственному средству (II-2).
21. Терапия пациентов с адефовир-резистентным гепатитом В:
а) Больным, ранее не получавшим других АН, могут быть добавлены ламивудин, телбивудин или энтекавир. Другой вариант – отмена адефовира и назначение тенофовира в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином (III).
б) Лицам с ранее выявленной ламивудин-резистентностью, прекратившим прием ламивудина и переведенным на лечение адефовиром, может быть отменен прием адефовира и назначен тенофовир в комбинации с ламивудином, эмтрицитабином (II-2) или энтекавиром (III), однако устойчивость ответа на эту комбинацию неизвестна.
22. Лечение пациентов с энтекавир-резистентным гепатитом В.
Могут быть назначены адефовир или тенофовир, продемонстрировавшие активность в отношении энтекавир-резистентных штаммов HBV в исследованиях in vitro, однако клинических данных, подтверждающих это, недостаточно (II-3).
23. Пациентам с компенсированным циррозом должно быть назначено лечение, если их уровень АлАт более чем в 2 раза превышает норму, а также при нормальном или минимально повышенном уровне АлАт, если содержание ДНК HBV высокое (> 2000 МЕ/мл) (II-2).
Лечение пациентов с компенсированным циррозом лучше всего проводить препаратами АН, так как терапия ИНФ-α связана с риском внезапного обострения гепатита, что может вызвать печеночную декомпенсацию. Принимая во внимание необходимость долгосрочной терапии, преимущество следует отдать тенофовиру или энтекавиру (II-3).
24. Пациентам с декомпенсированным циррозом следует немедленно назначить лечение АН, способным к быстрой супрессии вируса и обладающим низким риском резистентности (II-1).
а) Терапию можно начать с приема ламивудина или телбивудина в комбинации с адефовиром или тенофовиром с целью снижения риска резистентности (II-2).
б) Энтекавир или тенофовир в монотерапии могли бы быть адекватным лечением в данном случае, однако нет достаточного количества клинических данных, подтверждающих безопасность и эффективность этих препаратов у пациентов с декомпенсированным циррозом (III).
в) Схема лечения должна быть согласована с центром трансплантологии (III).
г) ИНФ-α и пегИНФ-α не следует использовать у пациентов с декомпенсированным циррозом (II-3).
25. Пациентам со статусом неактивного носительства HBsAg противовирусное лечение не показано, однако им необходимо врачебное наблюдение (см. Рекомендацию 12) (II-2).
Режимы дозирования
26. ИНФ-α и пегИНФ-α назначают в виде подкожных инъекций.
а) Рекомендуемая доза стандартного ИНФ-α для взрослых составляет 5 MЕ в сутки или 10 MЕ 3 раза в неделю. Рекомендуемая доза пегИНФ-α 2a – 180 мкг в неделю (I).
б) Рекомендуемая доза ИНФ-α для детей – 6 MЕ/м 2 3 раза в неделю, максимальная доза – 10 MЕ (I). Применение пегИНФ-α для лечения хронического гепатита В у детей не одобрено.
в) Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с хроническим HBeAg-позитивным гепатитом В при применении стандартного ИНФ-α – 16 недель, пегИНФ-α – 48 недель (I).
г) Рекомендуемая продолжительность лечения больных с хроническим HBeAg-негативным гепатитом В при использовании как стандартного ИНФ-α, так и пегИНФ-α – 48 недель (II-3).
27. Ламивудин назначают перорально.
а) Рекомендуемая доза ламивудина для взрослых с нормальной почечной функцией и без сопутствующей ВИЧ-инфекции – 100 мг в сутки (I). Коррекция дозы необходима для пациентов с показателем скорости клубочковой фильтрации (СКФ) табл. 6 , п. б).
29. Энтекавир назначают перорально.
Рекомендуемая доза энтекавира для взрослых с нормальной почечной функцией, ранее не принимавших ламивудин, – 0,5 мг в сутки; для невосприимчивых/резистентных к ламивудину – 1,0 мг в сутки (I). Коррекция дозы необходима для пациентов с СКФ табл. 6, п. в).
30. Телбивудин назначают перорально.
Рекомендуемая доза для взрослых с нормальной почечной функцией – 600 мг в сутки (I). Коррекция дозы необходима для пациентов с СКФ табл. 6, п. г).
31. Тенофовир назначают перорально.
Рекомендуемая доза тенофовира для взрослых с нормальной почечной функцией – 300 мг в сутки (I). Коррекция дозы необходима для пациентов с показателем клиренса креатинина табл. 6, п. д).
32. Продолжительность лечения АН.
а) Хронический HBeAg-позитивный гепатит В. Лечение следует продолжать до достижения пациентами HBeAg-сероконверсии и прекращения выявления ДНК HBV в сыворотке крови. Необходим дополнительный как минимум 6-месячный курс терапии после обнаружения в крови анти-HBe антител (I).
• После прекращения лечения необходимо тщательное наблюдение в связи с опасностью рецидива (I).
б) Хронический HBeAg-негативный гепатит В. Лечение следует продолжать до достижения пациентами элиминации HBsAg (I).
в) Компенсированный цирроз. Таким пациентам необходимо долгосрочное лечение. Однако оно может быть прекращено у HBeAg-позитивных пациентов при наличии подтвержденной HBeAg сероконверсии и при условии, что они прошли как минимум 6-месячный курс консолидирующей терапии, а также у HBeAg-негативных пациентов при подтвержденной элиминации HBsAg (II-3)
• При прекращении лечения обязательно тщательное наблюдение в связи с опасностью вирусного рецидива и внезапного обострения гепатита (II-3).
г) Декомпенсированный цирроз и рекуррентный гепатит В после трансплантации печени. Рекомендовано пожизненное лечение (II-3).
Рекомендации по лечению пациентов с коинфекцией HBV/ВИЧ
33. Пациентам, отвечающим критериям хронического вирусного гепатита В, следует назначить соответствующее лечение (III).
Пациенты с колеблющимся или несколько повышенным (в 1-2 раза) уровнем АлАт должны быть направлены на биопсию печени (II-3).
34. Пациентам, не получающим высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), и тем, чье состояние в ближайшем будущем не предполагает ее назначения, необходимо противовирусное лечение (не направленное на ВИЧ): пегИНФ-α или адефовир. Хотя при терапии телбивудином ВИЧ не является терапевтической мишенью, в данных обстоятельствах его применение не рекомендовано (II-3).
35. Пациенты, которым планируется лечение как HBV-, так и ВИЧ-инфекции, должны получать терапию, эффективную против обоих вирусов: предпочтение следует отдавать комбинациям ламивудин + тенофовир или эмтрицитабин + тенофовир (II-3).
36. Пациентам, получающим эффективную ВААРТ, не включающую препарат с активностью в отношении HBV, следует дополнительно назначить пегИНФ-α или адефовир (II-3).
37. Пациентам с резистентностью к ламивудину в лечение необходимо дополнительно включить тенофовир (III).
38. При изменении режимов ВААРТ не следует прекращать прием препаратов, эффективных в отношении HBV, за исключением тех случаев, когда пациент достиг HBeAg-сероконверсии и завершил соответствующий курс консолидирующей терапии (II-3).
Рекомендации по лечению носителей гепатита В, нуждающихся в иммуносупрессивной или цитотоксической терапии:
39. Исследование на наличие HBsAg и анти-HBc следует проводить у пациентов с высоким риском инфекции HBV (см. рекомендацию 1), до начала химиотерапии или иммуносупрессивной терапии (II-3).
40. Профилактическая антивирусная терапия рекомендована носителям HBV при проведении курса химиотерапии в связи с онкозаболеванием или ограниченного курса иммуносупрессивной терапии.
а) Пациенты с исходным уровнем содержания ДНК HBV 2000 МЕ/мл) следует продолжать лечение до достижения конечной терапевтической точки, так же, как у иммунокомпетентных пациентов (III).
в) Ламивудин или телбивудин могут быть назначены в случае, если предполагается краткосрочное лечение ( 1 AASLD – American Association for the Study of Liver Diseases
Читайте также:
