Лабораторная диагностика энтеровирусного менингита

Эпидемиологическая характеристика и клинико-лабораторная диагностика энтеровирусной инфекции

Энтеровирусные инфекции (Enterovirosis) – большая группа антропонозных инфекционных заболеваний с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя, вызываемых энтеровирусами группы Коксаки и ECHO, которые характеризуются полиморфизмом клинической картины (с поражением ЦНС, мышц, слизистых оболочек и кожи).

Этиология. Энтеровирусы разделяются на три подгруппы: полиомиелита (3 серологических типа), вирусы Коксаки А и В (30 серологических типов) и вирусы ECHO (более 34 серологических типов). Все они относятся к группе самых мелких вирусов, обладают нейротропными свойствами, содержат рибонуклеиновую кислоту, устойчивы во внешней среде, обусловливают продолжительное фекальное вирусоносительство. При заборе материала в первые дни заболевания вирусы выделяются почти одинаково часто и в очень высоком проценте случаев как из фекалий, так и из носоглоточных смывов.

Эпидемиология. Пути передачи: фекально-оральный, контактный, водный. Источником заражения являются больные и вирусоносители инфекции. Больной весьма контагиозен, его роль в распространении инфекции значительна. Носительство, которое часто наблюдается в эпидемических очагах среди лиц, окружающих больного, обычно сопровождается выраженными иммунологическими сдвигами, нарастанием антител. Это — бессимптомная, циклически протекающая инфекция, при которой вирус выделяется как из зева, так и из фекалий. Обладая значительной устойчивостью, вирусы могут сохраняться продолжительное время во внешней среде. Описаны водные, алиментарные и воздушно-капельные вспышки энтеровирусных заболеваний.

Патогенез. После проникновения вируса через слизистые оболочки и накопления в организме происходит вирусемия с распространением его по органам и тканям. Следствием этого является чрезвычайный полиморфизм клинических проявлений заболевания на фоне разной степени выраженности синдрома интоксикации.

Клиническая картина. Клинический полиморфизм энтеровирусной инфекции проявляется не только обилием различных клинических вариантов, но и комбинацией различных клинических проявлений у одного больного.

Герпангина(герпетическая ангина). Этиологическими агентами, вызывающими это заболевание, считаются вирусы Коксаки А (серотипы 1-6, 8, 10, 22) и Коксаки В (серотипы 3-4). Течение болезни может быть лёгким и средней тяжести с повышением температуры тела до 39-40оС в течение 2-5 дней. В зеве, на передних дужках, наблюдаются изменения в виде папул, везикул (пузырьков), которые затем могут изъязвляться. Характерны боль в горле, головные боли и т.п. У части больных, особенно детей, возможны диспептические явления. Иногда возможны рецидивы. Исход обычно благоприятный.

Эпидемическая миалгия, плевродиния (болезнь Борнхольма). Характерно повышение температуры тела до 39-40оС, сильные приступообразные мышечные боли в области живота и нижних отделов грудной клетки. У части больных через 2-3 дня возможна вторая волна лихорадки и аналогичные мышечные боли. Иногда появляются симптомы серозного менингита, гиперемия зева, лимфоаденопатия. Возможно также появление полиомиелитоподобного синдрома, но без стойких отдалённых последствий в виде парезов и вялых параличей. Исход и прогноз обычно благоприятный.

Асептический серозный менингит. Может быть обусловлен вирусами Коксаки А и В, вирусами ЕСНО почти всех серотипов. Типично острое начало, повышение температуры тела до 39-40оС, общая интоксикация. Нередко температурная кривая носит двугорбый характер. Длительность лихорадочного периода различна, в среднем не превышает 5—7 дней, лишь иногда затягивается до 10—12 дней. С 1-2-го дня появляются менингиальные симптомы (сильная головная боль, ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига, Брудзинского и др.).Больные вялы, сонливы, временами беспокойны, отказываются от еды и питья. Из других наиболее постоянных и ранних симптомов можно отметить боли в животе различной интенсивности.Спинномозговая жидкость при энтеровирусной менингите прозрачна, давление ее повышено, характеренлимфоцитарныйплеоцитоз.Состояние больных может улучшаться после спинальной (спинномозговой) диагностической пункции. Стационарное лечение длится 2-3 недели.

Исход обычно благоприятный. Эти инфекции теперь протекают в виде локальных вспышек, небольших эпидемий и очаговых заболеваний.

Миелит. Возбудителями считают вирусы Коксаки А (серотипы 4, 7, 10, 14) и В (серотипы 1-6), ЕСНО (серотипы 2,4,6,7,9,11,16). По клиническим симптомам и течению сходны с полиомиелитом, однако могут протекать легче. Парезы и параличи также проходят относительно быстро. У некоторых больных возможно тяжёлое течение и летальные исходы.

Инфекционная экзантема (Бостонская экзантема, эпидемическая экзантема, кореподобная и краснухоподобная экзантема). Вызывается вирусами ЕСНО (серотипы 4,9,12,16,18), реже вирусами Коксаки (А-9, А-16 и В-3). Наблюдается лихорадка – 38-39оС в течение 1-7 дней, интоксикация (слабость, головная боль, мышечные боли, боль в горле и др.). Сыпь кореподобная или краснухоподобная на всём теле (туловище, конечностях, лице). Сыпь появляется на 1-2-й день болезни и исчезает на 4-6-й день. Прогноз обычно благоприятный.

Везикулярный стоматит. Возбудители – вирусы Коксаки А (серотипы 5, 10, 16). На фоне умеренной интоксикации на языке и слизистой оболочке щёк наблюдаются единичные афтозные элементы, а на пальцах кистей и стоп появляется экзантема в виде небольших пузырьков (везикул), слегка выступающих над кожей. Исход благоприятный.

Энцефалиты. Вызываются многими серотипами вирусов Коксаки и ЕСНО. Течение может быть лёгким, средней тяжести и тяжёлым. В лёгких случаях возможна нечётко выраженная неврологическая симптоматика. При тяжёлом течении могут быть нарушения сознания, хорееподобные подёргивания мышц, судороги, нистагм, парезы и параличи лицевого нерва и т.п.

Перикардиты и миокардиты. Возбудители – вирусы Коксаки В (серотипы 2 –5). Возможны и другие возбудители – энтеровирусы, так как этиология заболеваний изучена недостаточно. Симптомы: умеренная лихорадка, слабость, боли в области сердца, глухость тонов, шум трения перикарда. На ЭКГ – специфические изменения, характерные для миокардитов. Прогноз обычно благоприятный.

Малая болезнь (трёхдневная лихорадка, летний грипп, неопределённая лихорадка, Коксаки и ЕСНО-лихорадка). Этиологическими агентами могут быть энтеровирусы всех типов. Симптомы: умеренная лихорадка в течение 1-3 дней, явления интоксикации, слабость.

Энтеровирусная диарея. Вызывается многими типами энтеровирусов. Основными симптомами являются энтероколит с поносом, болями в животе.

Энтеровирусные увеиты. Возбудители энтеровирусныхувеитов – вирусы ЕСНО 19 типа, реже 11 типа.Увеит – воспаление сосудистых оболочек глаза и, в первую очередь, радужной оболочки.

Эпидемический геморрагический конъюнктивит.Высококонтагиозная энтеровирусная инфекция; возбудители – энтеровирус 70, реже – вирус Коксаки А-24. Характерно поражение глаз в виде острого геморрагического конъюнктивита, с отёками, гиперемией слизистых оболочек глаз, слезотечением, светобоязнью, субконъюнктивальными кровоизлияниями. Возможно в ряде случаев развитие кератита. Особенностью данной инфекции является возможность присоединения к глазной патологии симптомов поражения центральной нервной системы, в том числе полиомиелитоподобного синдрома.

Тяжёлые полиомиелитоподобные заболевания, вызываемые энтеровирусом 71. Тяжёлая клиника с вялыми парезами и параличами, явлениями менингоэнцефалита, бульбарными поражениями, параличами дыхательного центра у детей дошкольного возраста.Характерно быстрое эпидемическое распространение с охватомкак детей так и взрослых. Среди детей с бульбарными поражениями – летальность до 43%, общая летальность – более 10%.

Энтеровирусный энцефалит, энтеровирусный энцефаломиелит

Энтеровирусный менингит; менингит, вызванный вирусом Коксаки /ECHO

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторная диагностика и этиотропная терапия энтеровирусного менингита у детей

На правах рукописи

ШТЕИНБЕРГ АЛЕКСАНДРА ВЯЧЕСЛАВОВНА

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ЭНТЕРОВИРУСНОГО МЕНИНГИТА У ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Михайлова Елена Владимировна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава.

Харитонова Любовь Алексеевна;

доктор медицинских наук, профессор Утц Ирина Александровна.

Защита состоится _ июня 2009 года в

часов на заседании

доктор медицинских наук, профессор

Ученый секретарь диссертационного совета

Общая характеристика работы

Во всем мире менингиты продолжают оставаться одними из самых распространенных форм поражения центральной нервной системы (ЦНС) как у взрослых, так и у детей. В течение последних нескольких лет в России, как и в других странах мира, резко возросло количество пациентов, в первую очередь детей, с вирусными менингитами (ВМ) [Куприна II.П. с соавт., 2005]. На сегодняшний день соотношение серозных и гнойных менингитов составляет примерно 2:1 [Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н., 2001], при этом 85-90% случаев ВМ у детей во многих странах обусловлен энтеровирусами [Sawer M., 1999; МУ 3.1.1.2130-06, 2006]. Энтеровирусные менингиты (ЭВМ) отличаются высокой контагиозностью, которая приводит к очаговости и массовости заболевания, имеют выраженную сезонность (лето/осснь) [Цукер М.Б., 1975; Bottner A. et al., 1998; Peigue-Lafeuille H. et al., 2002; Rice S.К. et al., 2007]. ЭВМ характеризуется доброкачественным течением с преобладанием среднетяжелых форм [Цукер М.Б., 1975; Скрипченко Н.В. с соавт., 2000]. Среди энтеровирусов (ЭВ) в качестве возбудителей менингита встречаются вирусы ECHO (чаще серотипы 11 и 30) или Коксаки [Cernescu С. et al., 1999; Kirshke D.L. et al., 2002; Avellon A., et al., 2003], однако до сегодняшнего дня в литературе не описаны различия в развитии, течении и симптомах ЭВМ в зависимости от типа возбудителя [Цукер М.Б., 1975; МУ 3.1.1.2130-06,2006; Скрипченко Н.В., 2007].

Ранняя этиологическая диагностика ВМ у детей в силу сходной клинической симптоматики в первые сутки заболевания с бактериальными менингитами является одной из актуальных проблем в области детской инфекционной патологии. Постановка диагноза с учетом возбудителя в наиболее ранние сроки помогает избежать проведения детям эмпирической

антибиотикотерапии [Rice S.K. et al., 1995; Sawyer M.H., 1999; Lee B.E., DumaidiK. et al., 2006; Davies H.D., 2007; Ray P. et al., 2007]. Только в последнее время в диагностике менингитов стали изучать применение различных маркеров острого воспалительного процесса - С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов, прокальцитонина (ПКГ), лактоферрина (ЛКФ) и др.) [Shimetani N., Shimetani К., Mori М., 2001; Chan Y.L. et al., 2004], хотя при других видах патологии роль некоторых из них в диагностике общей воспалительной реакции уже определена [Сухарев А.Е., Николаев A.A., Васильев М.Ю., 1990; Adamik В., Wlaszczyk А., 1996; Delevaux I. et al., 2003].

Оптимизировать эффективность лечения энтеровирусного менингита у детей с учетом результатов методов этиологической расшифровки, маркеров острой воспалительной реакции и клинико-лабораторных особенностей заболевания.

1. Изучить возможности использования различных методов этиологической расшифровки и маркеров острой воспалительной реакции для ранней диагностики энтеровирусного менингита у детей.

2. Установить клинико-лабораторные характеристики менингита знтеро-вирусной этиологии у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости.

3. Определить особенности клинического течения энтеровирусного менингита у детей в зависимости от серотипа возбудителя.

• Впервые проведен анализ течения ЭВМ у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости в промышленно развитом регионе России (г. Саратов, Саратовская область).

• Впервые определены референсные значения маркеров острой воспалительной реакции (ПКТ в сыворотке крови, ЛКФ в ликворе, СРБ в сыворотке крови) для ранней диагностики вирусного менингита у детей.

• Впервые изучены особенности клинического течения энтеровирусных менингитов у детей в зависимости от возбудителя (Коксаки и ECHO) в условиях сезонного подъема заболеваемости.

1. Подробно клинически и лабораторно охарактеризован энтеровнрусный менингит у детей в период сезонного подъема заболеваемости в г. Саратове и Саратовской области.

3. Обоснована необходимость диагностики и коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы в острый период ЭВМ у детей с последующим диспансерным наблюдением у кардиолога.

Основные положения, выносимые на защиту

Клиническое течение энтеровирусного менингита у детей зависит от возраста пациентов.

Вид возбудителя энтеровирусного менингита определяет клинико-лабораторные особенности течения заболевания у детей.

Энтеровнрусный менингит у детей может сопровождаться герпангиной, фарингитом, диарейным синдромом, экзантемами, поражением сердечнососудистой системы. Необходимо корригировать нарушения сердечнососудистой системы у детей, больных ЭВМ, в острый период заболевания с последующим диспансерным наблюдением у детского кардиолога.

Дополнительными критериями вирусной природы менингита могут служить маркеры острой воспалительной реакции (СРБ, ЛКФ, ПКТ).

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов СГМУ (Саратов, 2004, 2005); IV Всемирном Конгрессе педиатров-инфекционнстов (Варшава, 2005); IV, VI, VII Конгрессах детских инфекционистов России (Москва, 2005, 2007, 2008); 43-й межрегиональной научно-практической конференции врачей и медицинских сестер (Ульяновск, 2008); I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, детских болезней лечебного факультета, поликлинической, социальной

педиатрии и иеонатологии СГМУ. Доклады награждены дипломом II степени на VII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2008) и дипломом II степени на I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 187 источников. Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 2 рисунками.

Материалы и методы исследования

менингит энтеровирусной этиологии проводилось соответственно МУ 3.1.1.2130-06, 2006: вирусологическое исследование проб ликвора, смывов из носо/ротоглотки, фекалий (трехкратно) на обнаружение энтеровируса; серологическое исследование и/или определение PIlK-энтеровируса методом полимеразной ценной реакции (ПЦР) в ликворе.

Учитывая в Поволжском регионе подъем заболеваемости ВМ арбовирусной этиологии в годы исследования, у всех больных проводилась ПЦР на выявление РНК возбудителей в ликворе. Для исключения бактериальной природы менингита веем больным были проведены бактериоскопическое и бактериологическое исследования проб ликвора; иммуноиндикация в спинномозговой жидкости (СМЖ) наиболее частых возбудителей бактериальных менингитов (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) с помощью реакции латекс-агтлютинации. Результаты бактериологического исследования, иммуноиндикации, ПЦР на арбовирусы у всех больных были отрицательными.

Для клинико-лабораторного анализа обследованных больных разделили на несколько групп:

S по возрасту: от 1 до 3, с 3 до 7 и с 7 до 14 лет; S по виду энтеровируса: Коксаки, ECHO.

Изучали маркеры острой воспалительной реакции: СРБ крови -полуколичественным методом, ЛКФ ликвора - методом иммуноферментного анализа, ПКТ крови - иммунохроматографическим методом экспресс-тестом.

Исследование проводили в период сезонного подъема заболеваемости ЭВ инфекцией - летне-осенний период (с июня по ноябрь). Среди больных мальчики составили 72,2%, девочки - 27,8%. По возрасту пациенты распределились следующим образом: от 1 года до 3 лет - 10,7% человек; от 3 до 7 лет - 29,2%; с 7 до 14 лет - 60,1%. В структуре больных ЭВМ преобладала среднетяжелая форма заболевания - у 69,6% пациентов; у 14,2% регистрировалась тяжелая форма; у 15,7% пациентов - легкая. В 44,5% случаев заболевание протекало на неблагоприятном преморбидном фоне: часто болеющие дети составили 20,6% случаев; 16,6% пациентов в прошлом находились на диспансерном наблюдении у невролога.

Проведен анализ экономической эффективности изменения схемы лекарственной терапии ЭВМ у детей по сравнению со стандартной, общепринятой терапией. Экономический эффект изменения схемы медикаментозного лечения оценивали путем сравнения влияния удорожания стоимости курсового медикаментозного лечения на сроки пребывания пациентов в стационаре.

Результаты собственных наблюдений и их обсуждение

Была проведена сравнительная оценка этиологической расшифровки ЭВМ с помощью классического культурального исследования и молекулярно-генетического метода - полимеразной цепной реакции (ПЦР). При культуральном методе исследования положительные результаты были получены в 101 (45,3%) случае, из которых в 92 (91,1%) пробах вирус выделялся из образцов фекалий и в 9 (8,9%) образцах из ликвора. При методе ПЦР РНК ЭВ определяли в ликворе; результаты были положительными в 150 (67,3%) образцах (р 0,05). Неврологическая симптоматика у детей с ЕСНО-ЭВМ была более выражена и сохранялась длительнее: менингеальные знаки чаще были резко- (у 28,9%) и умеренно- (у 53,3%) выраженными (р 0,5нг/мл.

обученного медперсонала; может проводиться лечащим врачом у постели больного.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современное представление об энтеровирусной инфекции.

1.2. Клинические особенности течения менингита энтеровирусной этиологии на современном этапе.

1.3. Современные методы этиологической диагностики энтеровирусной инфекции у детей.

1.4 Маркеры острой воспалительной реакции при инфекционных заболеваниях у детей.

1.5. Современные подходы к лечению энтеровирусного менингита у детей.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки.

Глава 3. Эффективность различных методов диагностики энтеровирусного менингита у детей.

Глава 4. Клинико - лабораторная характеристика менингита энтеровирусной этиологии у детей.

4.1. Клинико-лабораторные особенности энтеровирусного менингита в зависимости от возраста пациентов.

4.2. Клинико-лабораторные особенности энтеровирусных менингитов, вызываемых вирусами Коксаки и ECHO.

Глава 5. Диагностическая роль маркеров острой воспалительной реакции при энтеровирусном менингите у детей.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Штейнберг, Александра Вячеславовна, автореферат

Во всем мире менингиты продолжают оставаться одной из самых распространенных форм поражения центральной нервной системы (нейроинфекций) у взрослых и у детей. В зависимости от возбудителей, все случаи заболеваний обычно подразделяются на бактериальные (гнойные) и вирусные (серозные) менингиты [9,79,136].

Длительное время наиболее распространенными являлись бактериальные менингиты, вызываемые в основном менингококками [38], но в течение последних лет в России так же, как и в других странах мира, резко возросло количество пациентов, в первую очередь детей, с вирусными (серозными) менингитами [37]. В настоящее время соотношение серозных и гнойных менингитов составляет примерно 2:1 [44].

В течение последних лет 85-90% случаев ВМ у детей и (реже) у людей молодого возраста во многих странах обусловлен энтеровирусами (семейство I

Picornaviridae, род Enterovirus) [55,72]. Так, например, в 2006 году в Хабаровской области было выявлено 734 случая энтеровирусного менингита [61], в 2002-2004 гг. в Республике Беларусь зарегистрировано 1512 случаев заболевания детей разными формами энтеровирусных инфекций, из которых менингит составлял 51,5% (631 человек) [34].

Энтеровирусный менингит (ЭВМ) характеризуется доброкачественным течением с преобладанием среднетяжелых форм [91,76], проявляющийся лихорадкой и менингеальными симптомами с умеренным, преимущественно лимфоцитарным цитозом в спинномозговой жидкости (СМЖ) и отсутствием в ней бактериальных патогенов.

Среди энтеровирусов в качестве возбудителей ВМ встречаются в основном вирусы ECHO (доминируют серотипы 13 или 30) или Коксаки [98,110,143,154,181].

Энтеровирусные серозные менингиты могут регистрируют как в виде спорадических заболеваний, так и в виде инфекционных вспышек, чаще связанных с фекально-оральным путем передачи возбудителя. В соответствии с этим вспышки ВМ в основном имеют достаточно выраженную сезонность (лето/осень), а частота заболеваемости ВМ тесно связана с эпидемической ситуацией в конкретном регионе [101,129,161,169,177].

В настоящее время ранняя этиологическая диагностика ВМ у детей является одной из актуальных проблем в области детских инфекционных заболеваний, поскольку во многих случаях помогает избежать проведения I различных необоснованных диагностических исследований и, соответственно, нерациональной, неэффективной при вирусных инфекциях антибиотикотерапии. Кроме того, ранняя этиологическая диагностика ВМ приводит также к сокращению сроков пребывания больного ребенка в стационаре и принятию адекватных эпидемиологических мер в отношении контактных лиц, в первую очередь, всех родственников заболевшего ребенка [116,169,178].

Учитывая также то, что в настоящее время у детей довольно часто менингит энтеровирусной и бактериальной этиологии имеет сходную клиническую картину, дифференцировка бактериальной и вирусной этиологии заболевания в наиболее ранние сроки (в течение первых суток с момента поступления больного в стационар) имеет исключительно важное значение в педиатрической практике [145,166].

Все вышеизложенное определило необходимость настоящего исследования, позволило сформулировать его цель и задачи.

2. Установить клинико-лабораторные характеристики менингита энтеровирусной этиологии у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости.

3. Определить Ьсобенности клинического течения энтеровирусного менингита у детей в зависимости от вида возбудителя.

• Впервые проведен анализ течения энтеровирусного менигита у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости в промышленно развитом регионе России (г. Саратов, Саратовская область).

• Впервые определены референсные значения маркеров острой воспалительной реакции (прокальцитонин в сыворотке крови, лактоферрин в ликворе, С-реактивный белок в сыворотке крови) для ранней диагностики вирусного менингита у детей.

1. Подробно клинически и лабораторно охарактеризован энтеровирусный менингит у детей в период сезонного подъема заболеваемости в г. Саратове и Саратовской области.

3. Обоснована необходимость диагностики и коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы в острый период энтеровирусного менингита у детей с последующим диспансерным наблюдением у кардиолога.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Клиническое течение энтеровирусного менингита у детей зависит от возраста пациентов.

Энтеровирусный менингит у детей может сопровождаться герпангиной, фарингитом, диарейным синдромом, экзантемами, поражением сердечнососудистой системы. Необходимо корригировать нарушения сердечнососудистой системы у детей, больных ЭВМ, в острый период заболевания с последующим диспансерным наблюдением у детского кардиолога.

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 1 статья в центральном журнале, 3 - в рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ журналах.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов СГМУ (Саратов, 2004, 2005); IV Всемирном Конгрессе педиатров-инфекционистов (Варшава, 2005); IV, VI, VII Конгрессах детских инфекционистов России (Москва, 2005, 2007, 2008); 43-й межрегиональной научно-практической конференции врачей и медицинских сестер (Ульяновск, 2008); I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, детских болезней -лечебного факультета, поликлинической, социальной педиатрии и неонатологии СГМУ. Доклады награждены дипломом II степени на VII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2008) и дипломом II степени на I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 187 источников. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 2 рисунками.

Полный текст:

Резюме. Энтеровирусы являются широко распространенными возбудителями инфекционных заболеваний человека. Несмотря на то, что в большинстве случаев инфицирование не влечет за собой заболевание, у некоторых инфицированных может наблюдаться широкий спектр симптомов: от признаков простуды до серозного менингита и миокардита. В редких случаях энтеровирусы вызывают тяжелые заболевания с летальным исходом. Большое значение для здравоохранения представляет способность энтеровирусов становиться возбудителями вспышек и эпидемий энтеровирусной инфекции. Учитывая высокую генетическую изменчивость энтеровирусов, в будущем возможно появление их новых высокопатогенных штаммов. В ряде стран, в том числе в Российской Федерации, помимо программы ВОЗ, направленной на ликвидацию полиомиелита, проводится постоянный эпидемиологический надзор за энтеровирусными инфекциями. Лабораторная диагностика энтеровирусных инфекций осложняется большим количеством серотипов возбудителя, поэтому наряду с классическими вирусологическими методами в диагностике используют молекулярно-биологические методы, позволяющие секвенировать геном возбудителя и определить филогенетические связи между различными штаммами энтеровирусов.

младший научный сотрудник лаборатории этиологии и контроля вирусных инфекций

197101, Россия, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14

1. Бичурина М.А., Пьяных В.А., Новикова Н.А., Леонова Н.П., Клевцова Г.А., Романенкова Н.И., Иванова Т.Г., Голицына Л.Н., Фомина Л.Б, Розаева Н.Р., Цейц О.Е., Луковникова Л.Б., Канаева О.И., Епифанова Н.В. Сезонный подъем заболеваемости энтеровирусным менингитом в Новгородской области // Инфекция и иммунитет. — 2012. — Т. 2, № 4. — С. 747–752. Bichurina M.A., P`yanykh V.A., Novikova N.A., Leonova N.P., Klevtsova G.A., Romanenkova N.I., Ivanova T.G., Golitsyna L.N., Fomina L.B, Rozaeva N.R., Tseyts O.E., Lukovnikova L.B., Kanaeva O.I., Epifanova N.V. Sezonnyy pod”em zabolevaemosti enterovirusnym meningitom v Novgorodskoy oblasti [The seasonal increase of enteroviral infection incidence in the Novgorod oblast]. Infektsiya i immunitet — Infection and Immunity, 2012, vol. 2, no 4, pp. 747–752.

2. Бичурина М.А., Романенкова Н.И., Розаева Н.Р., Воротникова В.А. Глобальная ситуация по полиомиелиту. Стратегия и тактика ВОЗ по ликвидации полиомиелита // Журнал инфектологии. — 2011. — Т. 3, № 2. — С. 5–14. Bichurina M.A., Romanenkova N.I., Rozaeva N.R., Vorotnikova V.A. Global`naya situatsiya po poliomielitu. Strategiya i taktika VOZ po likvidatsii poliomielita [Global polio situation. WHO strategy and tactics at polio eradication]. Zhurnal infektologii — Infectology Journal, 2011, vol. 3, no. 2, pp. 5–14.

3. Голицына Л.Н., Фомина С.Г., Новикова Н.А. Молекулярно-генетические варианты вируса ECHO 9, идентифицированные у больных серозным менингитом в России в 2007–2009 гг. // Вопросы вирусологии. — 2011. — № 6. — С. 37–42. Golitsyna L.N., Fomina S.G., Novikova N.A. Molekulyarno-geneticheskie varianty virusa ECHO 9, identifitsirovannye u bol`nykh seroznym meningitom v Rossii v 2007–2009 gg. [Molecular genetic echovirus 9 variants identified in patients with aseptic meningitis in Russia in 2007–2009]. Voprosy virusologii — Problems of Virology, 2011, no. 6, pp. 37–42.

4. Демина А.В., Нетесов С.В. Энтеровирусы. Часть 2. Энтеровирусные инфекции: многообразие клинических проявлений // Бюл. СО РАМН. — 2009. — № 6. — С. 116–125. Demina A.V., Netesov S.V. Enterovirusy. Chast` 2. Enterovirusnye infektsii: mnogoobrazie klinicheskikh proyavleniy [Enteroviruses. Part II: Enteroviral infections: the variety of clinical implications (review)]. Byulleten` SO RAMN — Bulletin of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, 2009, no. 6, pp. 116–125.

5. Жданов В.М., Гайдамович С.Я. Общая и частная вирусология. — М.: Медицина, 1982. — Т. II. — 518 с. Zhdanov V.M., Gaydamovich S.Ya. Obshchaya i chastnaya virusologiya [General and special virology]. Moscow: Medicina, 1982, vol. 2. 518 p.

6. Злобин В.И. Энтеровирусные инфекции // Инфекционные болезни. — М.: Медицина, 1999. — 654 c. Zlobin V.I. Enterovirusnye infektsii. Infektsionnye bolezni [Enterovirus infections. In Infectious diseases]. Moscow: Medicina, 1999. 654 p.

7. Иванова О.Е. Полиомиелит и стратегия вакцинации в Российской Федерации в постсертификационный период // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2011. — № 3. — С. 110–114. Ivanova O.E. Poliomielit i strategiya vaktsinatsii v Rossiyskoy Federatsii v postsertifikatsionnyy period [Poliomyelitis and vaccination strategy in Russian Federation in post-certification period]. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii — Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2011, no. 3, pp. 110—114.

8. Лобзин Ю.В., Скрипченко Н.В., Мурина Е.А. Энтеровирусные инфекции. Пособие для врачей. — СПб., 2012. — 432 с. Lobzin Yu.V., Skripchenko N.V., Murina E.A. Enterovirusnye infektsii. Posobie dlya vrachey [Enterovirus infections]. St. Petersburg, 2012. 432 p.

9. Лукашев А.Н., Иванова О.Е., Худякова Л.В. Социально-экономическая значимость энтеровирусной инфекции и ее роль в структуре инфекционной патологии в мире // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2010. — № 5. — С. 113–120. Lukashev A.N., Ivanova O.E., Hudyakova L.V. Sotsial`no-ekonomicheskaya znachimost` enterovirusnoy infektsii i ee rol` v strukture infektsionnoy patologii v mire [Social and economic significance of enterovirus infection and its role in etiologic structure of infectious diseases in the world]. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii — Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2010, no. 5, pp. 113—120.

10. Лукашев А.Н., Резник В.И., Иванова О.Е., Еремеева Т.П., Каравенская Т.Н., Перескокова М.А., Лебедева Л.А., Лашкевич В.А., Михайлов М.И. Молекулярная эпидемиология вируса ЕСНО 6 — возбудителя вспышки серозного менингита в Хабаровске в 2006 г. // Вопросы вирусологии. — 2008. — Т. 53, № 1. — С. 16–21. Lukashev A.N., Reznik V.I., Ivanova O.E., Eremeeva T.P., Karavenskaya T.N., Pereskokova M.A., Lebedeva L.A., Lashkevich V.A., Mikhaylov M.I. Molekulyarnaya epidemiologiya virusa ECHO 6 — vozbuditelya vspyshki seroznogo meningita v Habarovske v 2006 g. [Molecular epidemiology of ECHO 6 virus which caused the outbreak of aseptic meningitis in Khabarovsk, 2006]. Voprosy virusologii — Problems of Virology, 2008, vol. 53, no. 1, pp. 16–21.

12. Молекулярно-генетические исследования при мониторинге энтеровирусной инфекции: методические рекомендации. — Н. Новгород, 2012. — 28 с. Molekulyarno-geneticheskie issledovaniya pri monitoringe enterovirusnoy infektsii: metodicheskie rekomendatsii [Molecular genetic investigations in monitoring of enterovirus infections. Methodical instructions]. Nizhni Novgorod, 2012. 28 p.

13. Онищенко Г.Г., Дроздов С.Г., Лялина Л.В., Бичурина М.А., Грачев В.П., Иванова О.Е., Ясинский А.А., Романенкова Н.И., Жебрун А.Б., Чернявская О.П., Воронцова Т.В., Розаева Н.Р. Проблемы ликвидации полиомиелита. — СПб., 2008. — 304 с. Onishchenko G.G., Drozdov S.G., Lyalina L.V., Bichurina M.A., Grachev V.P., Ivanova O.E., Yasinskiy A.A., Romanenkova N.I., Zhebrun A.B., Chernyavskaya O.P., Vorontsova T.V., Rozaeva N.R. Problemy likvidatsii poliomielita [The problems of the polio eradication]. St. Petersburg, 2008. 304 p.

14. Организация работы лабораторий, использующих методы амплификации нуклеиновых кислот при работе с материалом, содержащим микроорганизмы I–IV групп патогенности: Методические указания МУ 1.3.2569-09. — М., 2009. — 45 с. Organizatsiya raboty laboratoriy, ispol`zuyushchikh metody amplifikatsii nukleinovykh kislot pri rabote s materialom, soderzhashchim mikroorganizmy I–IV grupp patogennosti: Metodicheskie ukazaniya MU 1.3.2569-09. [Organization of the working process in laboratories using nuclein acid amplification methods in working with material, containing microorganisms of I–IV pathogenic groups. Methodical instructions 1.3.2569-09]. Moscow, 2009, 45 p.

15. Перескокова М.А., Резник В.И., Лебедева Л.А., Савосина Л.В., Исаева Н.В. Роль санитарно-вирусологических исследований сточных вод для оценки эпидситуации по энтеровирусным инфекциям // Дальневосточный журн. инфекц. патологии. — 2008. — № 12. — С. 15–26. Pereskokova M.A., Reznik V.I., Lebedeva L.A., Savosina L.V., Isaeva N.V. Rol` sanitarno-virusologicheskikh issledovaniy stochnykh vod dlya otsenki epidsituatsii po enterovirusnym infektsiyam [The role of sewage sanitary virologic research for the estimation of enterovirus infections epidemical situation]. Dal`nevostochnyy zhurnal infektsionnoy patologii — Russian Far East Journal of Infectious Pathology, 2008, no. 12. pp. 15–26.

16. Романенкова Н.И., Бичурина М.А. Энтеровирусы // Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — Т. II. — 928 c. Romanenkova N.I., Bichurina M.A. Enterovirusy. Klinicheskaia laboratornaia diagnostika: natsional’noe rukovodstvo [Enteroviruses. Clinical laboratory diagnostics: national guide]. Moscow: GEOTAR-Media, 2012, vol. 2. 928 p.

17. Руководство по лабораторным исследованиям полиомиелита. — ВОЗ, Женева, 2005. — 112 с. Rukovodstvo po laboratornym issledovaniyam poliomielita [Manual for the laboratory investigation of polio]. WHO, Geneva, Switzerland, 2005. 112 p.

18. Рюкерт Р.Р. Пикорнавирусы и их репликация // Вирусология; под ред. Филдса Б. и др.; пер. с англ. — М.: Мир, 1999. — Т. 2. — С. 190–256. Ryukert R.R. Pikornavirusy i ikh replikatsiya. Virusologiya; pod red. Fildsa B. i dr.; per. s angl. [Picornaviruses and their replication. In Virology, ed. Fields et al.]. Moscow: Mir, 1999, vol. 2, pp. 190–256.

19. Снитковская Т.Э., Скрябина С.В. Характеристика энтеровирусных инфекций в Свердловской области // Гигиена и эпидемиология. — 2008. — № 8. — С. 146–149. Snitkovskaya T.E., Skryabina S.V. Harakteristika enterovirusnykh infektsiy v Sverdlovskoy oblasti [Description of enterovirus infections in Sverdlovskaya oblast]. Gigiena i epidemiologiya — Epidemiology and hygiene, 2008, no. 8, pp. 146–149.

20. Тарасенко Т., Косенок Е.В., Каленик А.В., Дзюба Г.Т. О вспышке энтеровирусной инфекции во Владивостоке // Здоровье. Медицинская экология. Наука. — 2009. — № 3. — С. 81–82. Tarasenko T., Kosenok E.V., Kalenik A.V., Dzyuba G.T. O vspyshke enterovirusnoy infektsii vo Vladivostoke [About the outbreak of enterovirus infection in Vladivostok]. Zdorov`e. Meditsinskaya ekologiya. Nauka — Health. Medical ecology. Science, 2009, no. 3, pp. 81–82.

21. Шишко Л.А., Романенкова Н.И., Бичурина М.А., Гордиенко Т.А., Розаева Н.Р., Голицына Л.Н., Фомина Н.Б., Канаева О.И., Лялина Л.В., Новикова Н.А. Этиология сезонных подъемов заболеваемости энтеровирусной инфекцией в Архангельской области // Инфекция и иммунитет. — 2013. — Т. 3, № 1. — C. 65–72. Shishko L.A., Romanenkova N.I., Bichurina M.A., Gordienko T.A., Rozaeva N.R., Golitsyna L.N., Fomina N.B., Kanaeva O.I., Lyalina L.V., Novikova N.A. Etiologiya sezonnykh pod``emov zabolevaemosti enterovirusnoy infektsiey v Arkhangel`skoy oblasti [Etiology of seasonal increasing of enteroviral infection incidence in Arkhangelsk oblast]. Infektsiya i immunitet — Infection and Immunity, 2013, vol. 3, no. 1, pp. 65–72.

22. Эпидемиологический надзор и профилактика энтеровирусных (неполио) инфекций: Методические указания МУ 3.1.1.2363-08. — М., 2008. — 61 с. Epidemiologicheskiy nadzor i profilaktika enterovirusnykh (nepolio) infektsiy: Metodicheskie ukazaniya MU 3.1.1.2363-08. [Epidemiological surveillance and prophylactics of enterovirus (nonpolio) infections. Methodical instructions 3.1.1.2363-08]. Moscow, 2008, 61 p.

23. Aylward B., Tangermann R. The global polio eradication initiative: Lessons learned and prospects for success. Vaccine, 2011, vol. 29, no. 4, pp. 80–85.

24. Brown B.A., Maher K., Flemister M.R., Naraghi-Arani P., Uddin M., Oberste M.S., Pallansch M.A. Resolving ambiguities in genetic typing of human enterovirus species C clinical isolates and identification of enterovirus 96, 99 and 102. J. Gen. Virol., 2009, vol. 90, no. 7, pp. 1713–1723.

25. Carter J., Saunders V. Virology: Principles and Applications. John Wiley & Sons: 2007, pp. 157–172.

26. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Ed. Atkinson W., Wolfe C., Hamborsky J., 12th ed., Public Health Foundation, 2012, pp. 249–262.

27. Euscher E., Davis J., Holzman I., Nuovo G.J. Coxsackie virus infection of the placenta associated with neurodevelopmental delays in the newborn. Obstet. Gynecol., 2001, vol. 98, no. 6, pp. 1019–1026.

28. Guidelines for environmental surveillance of poliovirus circulation. Geneva, Switzerland, WHO, 2003.

29. Ho M., Chen E.R., Hsu K.H., Twu S.J., Chen K.T., Tsai S.F., Wang J.R., Shih S.R. An epidemic of enterovirus 71 infection in Taiwan. Taiwan Enterovirus Epidemic Working Group. N. Engl. J. Med., 1999, vol. 341, no. 13, pp. 929–935.

30. Joffret M.-L., Jégouic S., Bessaud M., Balanant J., Tran C., Caro V., Holmblat B., Razafindratsimandresy R., Reynes J.-M., Rakoto-Andrianarivelo M., Delpeyroux F. Common and diverse features of cocirculating type 2 and 3 recombinant vaccine-derived polioviruses isolated from patients with poliomyelitis and healthy children. J. Infect. Dis., 2012, vol. 205, no. 9, pp. 1363–1373.

31. Kemball C.C., Alirezaei M., Whitton J.L. Type B coxsackieviruses and their interactions with the innate and adaptive immune systems. Future Microbiol., 2010, vol. 5, no. 9, pp. 1329–1347.

32. Khanh T.H., Sabanathan S., Thanh T.T., Thoa le P.K., Thuong T.C., Hang V.T., Farrar J., Hien T.T., Chau N., van Doorn H.R. Enterovirus 71-associated Hand, Foot, and Mouth Disease, Southern Vietnam, 2011. Emerg. Infect. Dis., 2012, vol. 18, no. 12, pp. 2002–2005.

33. Lee B.E., Davies H.D. Aseptic meningitis. Curr. Opin. Infect. Dis., 2007, vol. 20, no. 3, pp. 272–277.

34. Lee M.-S., Tseng F.-C., Wang J.-R., Chi C.-Y., Chong P., Su I.-J. Challenges to licensure of Enterovirus 71 vaccines. PLoS Negl. Trop. Dis., 2012, vol. 6, no. 8, e1737.

35. Lukashev A.N. Role of recombination in evolution of Enteroviruses. Rev. Med. Virol., 2005, vol. 15, pp. 157–167.

36. Lv S., Rong J., Ren S., Wu M., Li M., Zhu Y., Zhang J. Epidemiology and diagnosis of viral myocarditis. Hellenic J. Cardiol., 2013, vol. 54, no. 5, pp. 382–391.

37. Muir P., Kämmerer U., Korn K., Mulders M.N., Pöyry T., Weissbrich B., Kandolf R., Cleator G.M., van Loon A.M. Molecular typing of Enteroviruses: current status and future requirements. Clin. Microb. Rev., 1998, vol. 11, no. 1, pp. 202–227.

38. Nathanson N., Kew O.M. From emergence to eradication: the epidemiology of poliomyelitis deconstructed. Am. J. Epidemiol., 2010, vol. 172, no. 11, pp. 1213–1229.

39. Nix W.A., Oberste M.S., Pallansch M.A. Sensitive, seminested PCR amplification of VP1 sequences for direct identification of all enterovirus serotypes from original clinical specimens. J. Clin. Microbiol., 2006, vol. 44, no. 8, pp. 2698–2704.

40. Oberste M.S., Maher K., Kilpatrick D.R., Flemister M.R., Brown B.A. Typing of Human Enteroviruses by partial sequencing of VP1. J. Clin. Microbiol., 1999, vol. 37, no. 5, pp. 1288–1293.

41. Oberste M.S., Maher K., Kilpatrick D.R., Pallansch M.A. Molecular evolution of the human enteroviruses: correlation of serotype with VP1 sequence and application to picornavirus classification. J. Virol., 1999, vol. 73, no. 3, pp. 1941–1948.

42. Ooi M.H., Wong S.C., Lewthwaite P., Cardosa M.J., Solomon T. Clinical features, diagnosis and management of human enterovirus 71 infection. Lancet Neurol., 2010, vol. 9, no. 11, pp. 1097–1105.

43. Pallansch M., Roos R. Enteroviruses: Polioviruses, Coxsackieviruses, Echoviruses, and Newer Enteroviruses. In Fields Virology, 5th Edition. Ed. Knipe D.M., Howley P.M., Lippincott Williams & Wilkins, 2007, pp. 839–895.

44. Polio weekly global update. WHO, 16 October 2013.

45. Racaniello V.R. Picornaviridae: The Viruses and Their Replication. In Fields Virology, 5th Edition. Ed. Knipe D.M., Howley P.M., Lippincott Williams & Wilkins, 2007, pp. 795–839.

46. Ray C.G. Enteroviruses. In Sherris Medical Microbiology, 4th Edition. Ed. Ryan K.J., Ray C.G. The McGraw-Hill Companies, 2004, pp. 531–541.

47. Rhoades R.E., Tabor-Godwin J.M., Tsueng G., Feuer R. Enterovirus infections of the central nervous system review. Virology, 2011, vol. 411, no. 2, pp. 288–305.

48. Runckel C., Westesson O., Andino R., DeRisi J.L. Identification and manipulation of the molecular determinants influencing poliovirus recombination. PLoS pathogens, 2013, vol. 9, no. 2, e1003164.

49. Sadeuh-Mba S.A., Bessaud M., Massenet D., Joffret M.L., Endegue M.C., Njouom R., Reynes J.M., Rousset D., Delpeyroux F. High frequency and diversity of species C enteroviruses in Cameroon and neighboring countries. J. Clin. Microbiol., 2013, vol. 51, no. 3, pp. 759–770.

50. Schlapbach L.J., Ersch J., Balmer C., Prêtre R., Tomaske M., Caduff R., Morwood J., Provenzano S., Stocker C. Enteroviral myocarditis in neonates. J. Paediatr. Child. Health, 2013, vol. 49, no. 9, pp. E451–454.

51. Solomon T., Lewthwaite P., Perera D., Cardosa M.J., McMinn P., Ooi M.H. Virology, epidemiology, pathogenesis, and control of enterovirus 71. Lancet Infect. Dis., 2010, vol. 10, no. 11, pp. 778–90.

52. Stanway G.F.B., P. Christian, Hovi T., Hyyhia T., King A.M.Q., Knowles N.J., Lemon S.M., Minor P.D., Pallansch M.A., Palmenberg A.C., Skern T. Family Picornaviridae. Ed. Fauquet C.M., Mayo M.A., Maniloff J., Desselberg U., Ball L.A. Virus taxonomy, 8th Report of ICTV, 2005.

53. Tam P.E. Coxsackievirus myocarditis: interplay between virus and host in the pathogenesis of heart disease. Viral Immunol., 2006, vol. 19, no. 2, pp. 133–146.

54. Yin-Murphy M., Almond J.W. Picornaviruses. In Medical Microbiology, 4th edition. Ed. Baron S., The University of Texas Medical Branch, 1996, 1273 p.

55. Zeng M., El Khatib N.F., Tu S., Ren P., Xu S., Zhu Q., Mo X., Pu D., Wang X., Altmeyer R. Seroepidemiology of Enterovirus 71 infection prior to the 2011 season in children in Shanghai. J. Clin. Virol., 2012, vol. 53, no. 4, pp. 285–289.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Читайте также: