Ксеникал при гепатите с

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

Капсулы	1 капс.
орлистат	120 мг
(в виде пеллет* — 240 мг)
*состав пеллет: орлистат; МКЦ; натрия карбоксиметилкрахмал (примогель); повидон К-30; натрия лаурилсульфат
вспомогательные вещества: тальк
состав оболочки капсулы: желатин; индигокармин; титана диоксид

в блистере 21 шт., в пачке картонной 1, 2 или 4 блистера.

Описание лекарственной формы

Содержимое капсул: пеллеты белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Ксеникал — специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, обладающий продолжительным действием. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, на всасывающиеся свободные жирные кислоты и моноглицериды. Поскольку нерасщепленные триглицериды не всасываются, возникающее вследствие этого уменьшение поступления калорий в организм приводит к уменьшению массы тела. Таким образом, терапевтическое действие препарата осуществляется без всасывания в системный кровоток.

Судя по результатам содержания жира в кале, действие орлистата начинается через 24–48 ч после приема. После отмены препарата содержание жира в кале через 48–72 ч обычно возвращается к уровню, имевшему место до начала терапии.

Фармакокинетика

У добровольцев с нормальной массой тела и ожирением системное воздействие препарата минимально. Через 8 ч после перорального приема препарата неизмененный орлистат в плазме определить не удалось, это означает, что его концентрации находятся ниже уровня 5 нг/мл.

В целом после приема терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме удавалось лишь в редких случаях, при этом концентрации его были крайне малы ( In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.

Судя по данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется главным образом в стенке кишечника. В исследовании у лиц с ожирением установлено, что примерно 42% от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию, приходится на два основных метаболита — М1 (четырехчленное гидролизированное лактонное кольцо) и М3 (М1 с отщепленным остатком N-формиллейцина).

Молекулы М1 и М3 имеют открытое β-лактонное кольцо и крайне слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких плазменных концентраций (в среднем 26 и 108 нг/мл соответственно) после приема терапевтических доз, эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Исследования у лиц с нормальной и избыточной массой тела показали, что основным путем элиминации является выведение невсосавшегося препарата с калом. С калом выводилось около 97% принятой дозы препарата, причем 83% — в виде неизмененного орлистата.

Совокупная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляет менее 2% принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) равняется 3–5 дням. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и метаболиты М1 и М3 могут подвергаться экскреции с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Плазменные концентрации орлистата и его метаболитов (М1 и М3) у детей не отличаются от таковых у взрослых при сравнении одинаковых доз препарата. Суточная экскреция жира с калом составила 27% от приема с пищей при терапии орлистатом и 7% — при приеме плацебо.

Показания препарата Ксеникал ®

длительная терапия больных ожирением или пациентов с избыточной массой тела, в т.ч. имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой;

в комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) или умеренно гипокалорийной диетой у больных сахарным диабетом типа 2 с избыточной массой тела или ожирением.

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату или любым другим компонентам, содержащимся в капсуле;

синдром хронической мальабсорбции;

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат категории В.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных тератогенного и эмбриотоксического эффекта препарата не наблюдалось. В отсутствие тератогенного эффекта у животных ожидать подобного эффекта у человека не следует. Однако из-за отсутствия клинических данных Ксеникал не следует назначать беременным.

Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому его не следует принимать во время кормления грудью.

Побочные действия

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, ЖКТ и были обусловлены фармакологическим действием препарата, препятствующим всасыванию жиров пищи. Очень часто отмечались такие явления, как маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, учащение дефекации, жидкий стул, метеоризм, боли или дискомфорт в животе.

Их частота увеличивается при повышении содержания жира в пище. Больных следует информировать о возможности возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и обучить, как устранять их путем лучшего соблюдения диеты, особенно в отношении количества содержащегося в ней жира. Применение диеты с низким содержанием жира уменьшает вероятность побочных действий со стороны ЖКТ и тем самым помогает пациентам контролировать и регулировать потребление жиров.

Как правило, указанные побочные реакции являются слабо выраженными и транзиторными. Они возникали на ранних этапах лечения (в первые 3 мес), причем у большинства больных было не более одного эпизода таких реакций.

Отмечались также очень часто — головные боли, инфекции верхних дыхательных путей, грипп; часто — инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, дисменорея, тревога, слабость.

Описаны редкие случаи аллергических реакций, главными клиническими симптомами которых были зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия.

Описаны очень редкие случаи буллезной сыпи, повышения активности трансаминаз и ЩФ , а также отдельные, возможно серьезные, случаи развития гепатита (причинно-следственная связь с приемом Ксеникала или патофизиологические механизмы развития не установлены).

При одновременном назначении Ксеникала и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, увеличение МНO.

У больных сахарным диабетом типа 2 характер и частота нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми у лиц без сахарного диабета с избыточной массой тела и ожирением. Единственными новыми побочными действиями, возникавшими с частотой >2% и ≥1% по сравнению с плацебо, были гипогликемические состояния (которые могли возникать в результате улучшения компенсации углеводного обмена) и вздутие живота.

Взаимодействие

Не выявлено взаимодействие с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, дигоксином, фибратами, флуоксетином, лозартаном, фенитоином, пероральными контрацептивами, фентермином, правастатином, варфарином, нифедипином ГИТС (гастро-интестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением, сибутрамином или алкоголем (на основании исследований взаимодействия ЛС). Однако необходимо следить за показателями МНO при сопутствующей терапии варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.

При одновременном приеме с Ксеникалом отмечалось уменьшение всасывания витаминов A, D, Е, К и бета-каротина. Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 ч после приема Ксеникала или перед сном.

При одновременном приеме Ксеникала и циклоспорина отмечалось снижение плазменных концентраций циклоспорина, поэтому рекомендуется более частое определение концентраций циклоспорина в плазме при одновременном приеме циклоспорина и Ксеникала.

При назначении амиодарона во время терапии Ксеникалом отмечалось снижение системной экспозиции амиодарона и дезэтиламиодарона (на 25–30%), однако в связи со сложной фармакокинетикой амиодарона клиническая значимость этого явления не ясна. Добавление Ксеникала к длительной терапии амиодароном возможно приведет к снижению терапевтического эффекта амиодарона.

Следует избегать одновременного приема Ксеникала и акарбозы из-за отсутствия данных фармакокинетических исследований.

Способ применения и дозы

Внутрь, взрослым — по 1 капс. (120 мг) с каждым основным приемом пищи (во время, или не позднее чем через 1 ч после еды). Если прием пищи пропускают или пища не содержит жира, то прием препарата также можно пропустить.

Увеличение дозы орлистата свыше рекомендованной (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта.

Коррекции дозы у больных пожилого возраста не требуется.

Коррекции дозы при нарушении функции печени или почек не требуется.

Безопасность и эффективность Ксеникала у детей моложе 18 лет не установлена.

Передозировка

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных ожирением прием разовых доз 800 мг или многократный прием препарата по 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождался появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 мес у больных ожирением, что не сопровождалось достоверным увеличением частоты нежелательных явлений.

Симптомы: в случаях передозировки сообщалось либо об отсутствии нежелательных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдаются при приеме препарата в терапевтических дозах.

Лечение: в случае выраженной передозировки Ксеникала рекомендуется наблюдать пациента в течение 24 ч.

По данным исследований у человека и животных, любые системные эффекты, которые можно было бы связать с липазоингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимы.

Особые указания

Ксеникал эффективен в плане длительного контроля массы тела (снижение массы тела и ее поддержание на новом уровне, предотвращение повторной прибавки массы тела). Лечение Ксеникалом приводит к улучшению профиля факторов риска и заболеваний, сопутствующих ожирению, включая гиперхолестеринемию, сахарный диабет типа 2 (ИНЗСД), нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, артериальную гипертензию, и к уменьшению количества висцерального жира.

При использовании в комбинации с такими гипогликемическими препаратами, как метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин у больных сахарным диабетом типа 2 с избыточной массой тела (ИМТ≥28 кг/м 2 ) или ожирением (ИМТ≥30 кг/м 2 ) Ксеникал, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой, дает дополнительное улучшение компенсации углеводного обмена.

В клинических исследованиях у большинства больных концентрации витаминов A, D, E, К и бета-каротина в ходе двух полных лет терапии орлистатом оставались в пределах нормы. Для обеспечения адекватного поступления всех питательных веществ можно назначить поливитамины.

Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую не более 30% пищевой ценности в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основных приема.

Вероятность побочных реакций со стороны ЖКТ может увеличиваться, если Ксеникал принимать на фоне питания, богатого жирами (например 2000 ккал/сут, из них более 30% в виде жиров, что равняется примерно 67 г жира). Суточное потребление жиров должно быть распределено на три основных приема. Если Ксеникал принимать с пищей, очень богатой жиром, вероятность желудочно-кишечных реакций увеличивается.

У больных сахарным диабетом типа 2 уменьшение массы тела при лечении Ксеникалом сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена, что может позволить или потребовать снижения дозы гипогликемических препаратов.

Общая продолжительность: 16:20

Ведущий: Сейчас с большим удовольствием предоставляю всем хорошо известного коллегу, профессора Буеверова Алексея Олеговича, который познакомит нас с современными подходами к лечению различных форм неалкогольной жировой болезни печени.

Алексей Олегович Буеверов, доктор медицинских наук:

- Уважаемый председатель, уважаемые коллеги.

Неалкогольная жировая болезнь печени на сегодняшний день уже вытеснила такие распространенные патологии печени как алкогольная болезнь печени и вирусные гепатит в экономически развитых странах, заняв первое место по распространенности.

Действительно распространенность неалкогольной жировой болезни печени в общей популяции достигает 20%. Существенно ниже вероятность неалкогольного стеатогепатита, но все равно это не маленькая цифра. У пациентов с ожирением она достигает 75 – 100%. Частота неалкогольного стеатогепатита 25 – 75%.

Если взять популяцию пациентов с сахарным диабетом второго типа, то неалкогольная жировая болезнь печени в среднем встречается у 60-ти% случаев. Не так давно были опубликованы данные, свидетельствующие о том, что 6,3% мужчин и 2,6% женщин (пациентов с сахарным диабетом второго типа) умирают от цирроза печени в исходе неалкогольного стеатогепатита, а не от сердечно-сосудистых заболеваний, которые выступают в качестве ведущей причины смерти таких пациентов.

Хорошо известно, что клетки жировой ткани – адипоциты – это весьма активные в биологическом отношении клетки. Они вырабатывают огромное количество различных веществ, которые влияют на самые разные звенья жизнедеятельности клетки и различных тканей. В частности фактор некроза опухоли ?, хорошо известный провоспалительный, пропатогенный цитокин может приводить к нарушению фосфорилирования инсулинового рецептора.

В результате нарушение целого ряда внутриклеточных процессов ведет к снижению входа глюкозы в клетке за счет снижения активности транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4. Как результат, развитие инсулиновой резистентности, лежащей в основе, как неалкогольной жировой болезни печени, так и начальных этапов сахарного диабета второго типа.

При ожирении клетки жировой ткани адипоциты не только увеличиваются в размерах, но и подвергаются апоптозу в больших количествах, чем в норме. Кроме того, в жировой ткани привлекаются макрофаги и другие клетки воспаления. В результате развивается так называемый клеточный диалог, который осуществляется путем взаимодействия разнообразных цитокинов с соответствующими рецепторами.

Хорошо известная схема, демонстрирующая действие перекисного окисления липидов как результат образования активных форм кислорода. Она типична как для неалкогольного стеатогепатита, так и для алкогольного стеатогепатита Мы видим практически идентичные изменения в гистологическом препарате (гибель гепатоцитов путем апаптоза и некроза, образование телец Мэллори, различной степени выраженности фиброз (вплоть до саротической трансформации) и инфильтрация полиморфно ядерными лейкоцитами (ПЯЛ).

На Иммуно-тематической конференции Европейской ассоциации по изучению печени, которая состоялась в Болоне в сентябре 2009-го года, несколько докладов было посвящено тому вопросу, кому из пациентов все-таки необходима биопсия печени.

Гистологические исследования остаются золотым стандартом в диагностике неалкогольного стеатогепатита. Учитывая миллионы таких пациентов, эксперты предлагают в первую очередь данный инвазивный метод применять у мотивированных пациентов (больных, имеющих сахарный диабет второго типа с андроидным ожирением и даже пограничным количеством тромбоцитов, высоким уровнем инсулиновой резистентности и с любыми косвенными признаками цирроза печени).

К неинвазивным факторам риска прогрессирования неалкогольного стеатогепатита относится:

старший возраст (старше 50-ти лет);
наличие ожирения;
диабета второго типа;
артериальной гипертензии;
гипертриглицеридемии;
соотношения аспарагиновой трансаминазы к аланиновой больше единицы (по некоторым другим данным больше чем 1,3);
инфекция вирусом гепатита С, которая сама по себе выступает в качестве независимого фактора развития стеатоза печени.

В отношении оксидативного стресса. Это в первую очередь препараты антиоксидантной группы, также возможно антицитокиновые препараты и препараты гиполипидемического действия.

Что касается снижения массы тела, то, конечно, оно показано всем пациентам, имеющим не только ожирение, но и избыток массы тела, еще не достигающий стадии ожирения. Их подходы хорошо известны. Это низкокалорийная диета, физическая активность.

Метаанализ 29-ти исследований печени с периодом динамического наблюдения минимум 2 года продемонстрировал, что в наибольшей степени приводят к значимому снижению массы тела именно интенсивные физические нагрузки. Они существенно превышают по своей эффективности даже очень низкокалорийную диету.

Другой вопрос, что такие рекомендации практически могут быть даны далеко не всем пациентам. Например, пациентом с высоким сердечнососудистым риском, безусловно, физические нагрузки должны быть дозироваными.

Другое исследование (хотя оно содержало небольшое количество пациентов – всего лишь 14) продемонстрировало наряду с улучшением других параметров гистологической картины также уменьшение фиброза. Причем у трех пациентов уменьшение фиброза было на два балла по сравнению с исходным по данным парной биопсии.

Получены данные весьма многочисленных исследований, посвященных неалкогольной жировой болезни печени. Многочисленность этих исследований обусловлена тем, что эта проблема крайне актуальна в первую очередь в виду широчайшей распространенности данной нозологической формы.

Какой можно сделать вывод о наиболее эффективном методе лечения. К сожалению, однозначный вывод на сегодняшний день сделать нельзя. Безусловно, этим пациентам (особенно с наличием признаков метаболического синдрома) показана модификация образа жизни, представленная соблюдением диеты и адекватных физических нагрузок.

Таким образом, на сегодняшний день можно сделать вывод, что пациентам с неалкогольной жировой болезнью печени необходим комплекс лечебных мер с учетом индивидуальных особенностей болезни и коморбидности. Для оценки эффекта того или иного препарата либо их комбинаций, по-видимому, требуются многолетние исследования.

Аналоги препарата

Латинское название

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

Капсулы	1 капс.
орлистат	120 мг
(в виде пеллет* — 240 мг)
*состав пеллет: орлистат; МКЦ; натрия карбоксиметилкрахмал (примогель); повидон К-30; натрия лаурилсульфат
вспомогательные вещества: тальк
состав оболочки капсулы: желатин; индигокармин; титана диоксид

в блистере 21 шт., в пачке картонной 1, 2 или 4 блистера.

Описание лекарственной формы

Содержимое капсул: пеллеты белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Фармакокинетика

В целом после приема терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме удавалось лишь в редких случаях, при этом концентрации его были крайне малы ( 2% и ?1% по сравнению с плацебо, были гипогликемические состояния (которые могли возникать в результате улучшения компенсации углеводного обмена) и вздутие живота.

Взаимодействие

При одновременном приеме с Ксеникалом отмечалось уменьшение всасывания витаминов A, D, Е, К и бета-каротина . Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 ч после приема Ксеникала или перед сном.

Способ применения и дозы

Коррекции дозы у больных пожилого возраста не требуется.

Коррекции дозы при нарушении функции печени или почек не требуется.

Безопасность и эффективность Ксеникала у детей моложе 18 лет не установлена.

Передозировка

Лечение: в случае выраженной передозировки Ксеникала рекомендуется наблюдать пациента в течение 24 ч.

Особые указания

При использовании в комбинации с такими гипогликемическими препаратами, как метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин у больных сахарным диабетом типа 2 с избыточной массой тела (ИМТ?28 кг/м 2 ) или ожирением (ИМТ?30 кг/м 2 ) Ксеникал, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой, дает дополнительное улучшение компенсации углеводного обмена.

Условия хранения препарата

Хранить в недоступном для детей месте.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

ДИАГНОЗЫ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Орлистат — мощный специфический ингибитор пищеварительных липаз, обладающий продолжительным эффектом. Действует в просвете желудка и тонкого кишечника. Терапевтический эффект заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры, поступающие с пищей в форме ТГ, и влиять на всасывание свободных жирных кислот и моноглицеридов. Поскольку нерасщепленные ТГ не всасываются, уменьшается поступление калорий в организм, что приводит к уменьшению массы тела. Препарат не поступает в системный кровоток. При приеме орлистата концентрация жира в каловых массах повышается через 24–48 ч после начала лечения и через 48–72 ч после отмены препарата возвращается к исходному уровню.

Фармакокинетика. Всасывание препарата в пищеварительном тракте минимально, после его приема внутрь в дозе 360 мг препарат в неизмененном виде в плазме крови не определяется, это означает, что концентрация его составляет менее 5 нг/мл. После приема препарата в терапевтических дозах выявить неизмененный орлистат в плазме крови удается лишь спорадически, при этом его концентрация крайне низкая ( Распределение. Объем распределения препарата определить нельзя, поскольку он практически не всасывается в пищеварительном тракте. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальном количестве орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм. Согласно экспериментальным исследованиям метаболизм орлистата осуществляется главным образом на предсистемном уровне. Около 42% минимальной фракции препарата, которая поступает в системный кровоток у больных с ожирением, составляют два основных метаболита — M₁ и М₃. Молекулы М₁ и М₃ слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учетом низкой ингибирующей активности и низкой концентрации в плазме крови (в среднем 26 и 108 нг/мл соответственно) после приема препарата в терапевтических дозах эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Выведение. В основном препарат выводится с калом — около 97% принятой дозы, причем 83% — в неизмененном виде. Суммарная почечная экскреция метаболитов и неизмененного орлистата составляет менее 2% принятой дозы. Полностью препарат выводится из организма (с калом и мочой) за 3–5 дней. Как орлистат, так и метаболиты М₁ и М₃ могут экскретироваться с желчью.

Фармакокинетика в особых популяциях . Концентрации орлистата и его метаболитов М₁ и М₃ в плазме крови у детей были такие же, как и у взрослых после получения соответствующей дозы препарата. Количество выделения жира с калом составляет 27% количества жира в пищевом рационе при приеме орлистата и 7% — при приеме плацебо.

Эффективность у больных ожирением . Клинические исследования продемонстрировали, что орлистат уменьшает массу тела более выраженно по сравнению с только диетой. Уменьшение массы тела отмечалось на протяжении 2 нед после начала лечения и длилось на протяжении 6–12 мес, даже у лиц, у которых не было ответа на применение только диеты. На протяжении 2 лет выявляли статистически достоверное снижение метаболических факторов риска, ассоциированных с ожирением. Кроме того, отмечалось существенное снижение жировых отложений по сравнению с плацебо. Орлистат также продемонстрировал эффективность в предотвращении повторного увеличения массы тела. При этом приблизительно у половины пациентов отмечали увеличение массы тела не более чем на 25% утраченной массы, приблизительно у половины пациентов не зафиксировано повторного увеличения массы тела или даже продолжалось ее уменьшение.

Эффективность у больных сахарным диабетом II типа . Клинические исследования, которые проводились на протяжении 6–12 мес, продемонстрировали, что у больных сахарным диабетом II типа с избыточной массой тела или с ожирением отмечали более существенное уменьшение массы тела по сравнению с только диетой. Уменьшение массы тела происходило в основном за счет сокращения жировых отложений. Несмотря на применение сахароснижающих средств, у больных зафиксирован недостаточный гликемический контроль до начала исследования, однако при применении орлистата отмечено статистически достоверное (и клинически значимое) улучшение гликемического контроля. У больных сахарным диабетом II типа уменьшение массы тела при лечении препаратом Ксеникал сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена, что послужило причиной необходимости снижения дозы пероральных сахароснижающих препаратов, а также сопровождалось уменьшением уровня инсулина и снижением резистентности к инсулину.

Предупреждение развития сахарного диабета II типа у пациентов с ожирением . Клиническое исследование, которое проводилось на протяжении 4 лет, продемонстрировало, что орлистат существенно снижает риск развития сахарного диабета II типа на 37% по сравнению с плацебо. У пациентов с начальным нарушением толерантности к глюкозе риск развития сахарного диабета уменьшился на 45%. Более существенное уменьшение массы тела отмечали в группе применения орлистата по сравнению с только диетой, длившееся на протяжении 4 лет исследования. У пациентов, получавших орлистат, отмечали существенное снижение метаболических факторов риска по сравнению с плацебо.

Эффективность у подростков с ожирением . В клиническом исследовании продолжительностью 1 год было продемонстрировано, что у подростков с повышенным индексом массы тела (ИМТ), которые получали орлистат, выявлено снижение ИМТ, существенное уменьшение жировых отложений и объема талии и бедер, а также уровня диастолического АД по сравнению с подростками, получавшими плацебо.

ПОКАЗАНИЯ

продолжительная терапия в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у больных с ожирением и ИМТ ≥30 кг/м 2 или у пациентов с избыточной массой тела и ИМТ ≥28 кг/м 2 , в том числе при ассоциированных с ожирением факторах риска. Лечение орлистатом необходимо прекратить через 12 нед в случае отсутствия уменьшения массы тела как минимум на 5% по сравнению с исходной.

ПРИМЕНЕНИЕ

рекомендуемая доза орлистата для взрослых — по 1 капсуле (120 мг) с каждым основным приемом пищи (либо не позднее чем через 1 ч после еды). Если прием пищи пропускают, то прием препарата также можно пропустить. Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую жиры в количестве не более 30% ее общей калорийности. Суточный рацион необходимо распределять на три основных приема. Повышение дозы орлистата свыше рекомендуемой (120 мг 3 раза в сутки) не усиливает его терапевтического эффекта. Действие орлистата у лиц с заболеваниями печени или почек, а также у детей в возрасте младше 18 лет не изучено.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

синдром хронической мальабсорбции, холестаз, повышенная чувствительность к орлистату или другим компонентам препарата, период кормления грудью, возраст до 18 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

в основном возникают со стороны пищеварительного тракта и обусловлены фармакологическим действием препарата (препятствование всасыванию жиров). Часто отмечались такие явления, как маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством содержимого толстой кишки, императивные позывы к дефекации, стеаторея, учащение дефекации и недержание кала. Как правило, указанные побочные эффекты слабо выражены и преходящи. Они возникали на ранних этапах лечения (в первые 3 мес), причем у большинства больных однократно. Вероятность развития этих реакций выше при большом количестве жира в пищевом рационе.

Обычно побочные явления со стороны ЖКТ умеренные и преходящие. Они, как правило, появляются в начале лечения (на протяжении первых 3 мес), у большинства пациентов выявляли лишь один эпизод.

Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 2% и с распространенностью на ≥1% больше, чем плацебо, в клинических исследованиях продолжительностью 1 и 2 года:

Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль.

Со стороны органов дыхания и средостения: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции нижних дыхательных путей.

Со стороны ЖКТ: очень часто — абдоминальная боль/дискомфорт, жирные выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством выделений, императивные позывы к дефекации, стеаторея, метеоризм, жидкие испражнения, учащение дефекации; часто — боль или дискомфорт в прямой кишке, мягкие испражнения, недержание кала, вздутие живота*, поражение зубов, поражение десен.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Нарушение обмена веществ: очень часто — гипогликемия*.

Инфекции: очень часто — грипп.

Общие нарушения: часто – слабость.

Со стороны репродуктивной система: часто — дисменорея.

Психические нарушения: часто — тревожные состояния.

*Лишь специфические побочные реакции, которые возникли с частотой >2% и с распространенностью на ≥1% больше, чем плацебо, у пациентов с сахарным диабетом II типа.

У пациентов с сахарным диабетом II типа очень часто выявляли гипогликемию и часто — вздутие живота. Уменьшение массы тела вследствие применения препарата Ксеникал сопровождается улучшением метаболического контроля у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, при котором возможно снижение дозы гипогликемических средств (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В клинических исследованиях, которые длились 4 года, общая структура распределения побочных явлений была подобна таковой, о которой сообщалось в исследованиях продолжительностью 1 и 2 года. При этом общая частота побочных явлений со стороны ЖКТ, которые возникли на протяжении первого года, уменьшалась с каждым годом на протяжении 4-летнего периода.

Опыт постмаркетингового применения

Лабораторные исследования: очень редко — повышение активности трансаминаз и ЩФ. При одновременном назначении орлистата и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, повышения международного нормализованного отношения (МНО).

ЖКТ: ректальные кровотечения, дивертикулит, панкреатит, холелитиаз, связь которых с применением препарата не установлена (частота возникновения неизвестна). Описаны отдельные, возможно, серьезные случаи развития гепатита (причинно-следственная связь с приемом орлистата или патофизиологические механизмы между гепатитом и лечением орлистатом не установлены).

Кожа и ее придатки: очень редко — буллезная сыпь.

Иммунная система: редко — зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия.

Мочевыделительная система: оксалатная нефропатия.

При одновременном применении орлистата и противоэпилептических средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) были сообщения о конвульсиях.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

в длительных клинических исследованиях у большинства больных на фоне приема орлистата в течение 4 полных лет концентрация витаминов А, D, Е, К и В-каротина в крови оставалась в пределах нормы. Для обеспечения адекватного поступления всех питательных веществ можно назначить поливитамины.

В клинических исследованиях уменьшение массы тела при применении препарата Ксеникал было менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом II типа, чем у пациентов без диабета. Во время применения орлистата необходим мониторинг лечения противодиабетическими препаратами.

Больным рекомендуется соблюдать диету.

Возможность возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ может увеличиваться, если Ксеникал принимают на фоне диеты, богатой жирами (например 2000 ккал/сут, из них более 30% в виде жиров, что составляет около 67 г жира). Суточное количество жиров следует распределять на три основных приема. При употреблении пищи с высоким содержанием жира во время лечения орлистатом достоверность возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ может повышаться.

При применении препарата Ксеникал сообщалось о случаях ректального кровотечения. При возникновении тяжелых и/или постоянных симптомов рекомендуется дальнейшее обследование.

Рекомендуется применение дополнительного метода контрацепции для предупреждения возможной неэффективности пероральной контрацепции, которая может возникнуть в случае тяжелой диареи.

Необходимо контролировать показатели коагуляции у пациентов, которые одновременно получают пероральные антикоагулянты.

Применение орлистата у пациентов с хроническим заболеванием почек и/или уменьшением объема межклеточной жидкости может сопровождаться гипероксалурией и оксалатной нефропатией.

Редко может возникать гипотиреоз. Механизм этого явления не доказан, однако может отмечаться снижение всасывания солей йода и/или левотироксина.

У пациентов с эпилепсией орлистат может нарушить противосудорожную терапию путем уменьшения всасывания противоэпилептических средств, что может привести к возникновению судорог.

В фармакокинетическом исследовании пероральное применение амиодарона во время лечения орлистатом приводило к снижению системного влияния амиодарона и дизетиламиодарона на 25–30%. В связи с тем, что фармакокинетика амиодарона является комплексной, клиническое значение этого феномена неизвестно. Эффект от начала терапии орлистатом у пациентов, которые уже получают терапию амиодароном, не изучался. Потенциально возможно снижение клинической эффективности амиодарона.

Применение в период беременности и кормления грудью. Отсутсвуют клинические данные в отношении применения препарата Ксеникал у беременных. В исследованиях репродуктивной функции у животных тератогенного и эмбриотоксического эффекта препарата не наблюдалось. Однако с учетом отсутствия клинических данных Ксеникал не следует назначать беременным. Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому его не следует принимать во время кормления грудью.

Дети. Клинические исследования по применению препарата Ксеникал у детей в возрасте до 18 лет не проводились.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

циклоспорин . При одновременном приеме препарата Ксеникал и циклоспорина отмечалось снижение плазменной концентрации циклоспорина. Это может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Поэтому одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется. Однако если невозможно избежать одновременного применения орлистата и циклоспорина, рекомендуют чаще определять концентрации циклоспорина в плазме крови после назначения орлистата и после его отмены у пациентов, которые получают циклоспорин. Концентрацию циклооспорина в плазме крови необходимо контролировать до момента ее стабилизации.

Акарбоза . Из-за отсутствия исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата и акарбозы.

Пероральные антикоагулянты . При одновременном приеме с препаратом Ксеникал варфарина или других антикоагулянтов необходимо контролировать показатели МНО.

Жирорастворимые витамины . При одновременном приеме с препаратом Ксеникал отмечали уменьшение всасывания жирорастворимых витаминов А, D, E, K и β-каротина. Если пациенту рекомендуются поливитамины, то их необходимо принимать не менее чем через 2 ч после приема препарата Ксеникал или перед сном.

Амиодарон . При одновременном применении препарата Ксеникал и амиодарона отмечали незначительное снижение уровня амиодарона в плазме крови. У пациентов, которые принимают амиодарон, клиническое значение этого явления не изучено, однако в некоторых случаях это может иметь клиническое значение. У пациентов, которые одновременно получают орлистат и амиодарон, рекомендуется усиление клинического и ЭКГ-мониторинга.

При одновременном применении орлистата и противоэпилептических средств (вальпроат, ламотригин) отмечали возникновение конвульсий. Причинная связь не установлена, однако состояние пациентов необходимо постоянно контролировать на предмет возможных изменений в частоте и/или тяжести конвульсий.

Гипотиреоз, соли йода, левотироксин . Редко возможно возникновение гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако может отмечаться снижение всасывания солей йода и/или левотироксина.

Отсутствие взаимодействия . В фармакокинетических исследованиях взаимодействия с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, фибратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентермином, сибутрамином, дигоксином, фенитоином, варфарином, оральными контрацептивами, алкоголем, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением не отмечали. Однако необходимо следить за показателями МНО при сопутствующей терапии орлистатом и варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.

Взаимодействие с пероральными контрацептивами и орлистатом не было продемонстрировано в исследованиях. Однако орлистат может опосредованно снижать эффективность пероральных контрацептивов и привести в отдельных случаях к беременности. В случае тяжелой диареи рекомендуются дополнительные методы контрацепции.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

в клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных с ожирением одноразовый прием препарата в дозе 800 мг или его прием в дозе 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождался развитием выраженных побочных эффектов. Кроме того, существуют данные о применении орлистата в дозе 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 мес. При передозировке орлистата рекомендуется наблюдать за состоянием пациента в течение 24 ч. По данным исследований, у человека и животных любой системный эффект, возможно, обусловленный липазоингибирующими свойствами орлистата, быстро обратим. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Читайте также: